соединения для лечения метаболических расстройств

Формула изобретения

1. Применение биологически активного агента при получении лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из синдрома невосприимчивости к инсулину и диабета, включая диабет типа I и диабет типа II; или для лечения или уменьшения вероятности развития атеросклероза, артериосклероза, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, нефропатии, невропатии, ретинопатии, образования язв на ногах или катаракты, связанных с диабетом/или для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперлипидемии, кахексии и ожирения; где агент представляет собой соединение формулы I



где n равен 1 или 2;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

q равен 0;

t равен 0 или 1;

R³ представляет собой водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода или алкокси с 1-3 атомами углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси; и

R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, при условии, что когда m равен 0 или 1, R¹ не является водородом;

или, когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

2. Применение по п.1, где n равен 1; q равен 0; t равен 0; R³ представляет собой водород.

3. Применение по п.2, где А представляет собой 2,6-диметилфенил.

4. Применение по п.3, где биологически активный агент представляет собой 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-гидроксибутановую кислоту.

5. Применение по любому из пп.1-4, где лекарственное средство представляет собой композицию для перорального введения.

6. Способ лечения млекопитающего с состоянием, выбранным из группы, состоящей из синдрома невосприимчивости к инсулину, диабета, гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, кахексии, ожирения, атеросклероза и артериосклероза, включающий введение субъекту количества биологически активного агента, достаточного для лечения указанного состояния,

где агент представляет собой соединение формулы I



где n равен 1 или 2;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

q равен 0;

t равен 0 или 1;

R³ представляет собой водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода или алкокси с 1-3 атомами углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси; и

R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, при условии, что когда m равен 0 или 1, R¹ не является водородом;

или, когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

7. Способ по п.6, где n равен 1; q равен 0; t равен 0; R³ представляет собой водород.

8. Способ по п.7, где А представляет собой 2,6-диметилфенил.

9. Способ по п.8, где биологически активный агент представляет собой 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-гидроксибутановую кислоту.

10. Способ по любому из пп.6-9, где субъектом является человек.

11. Способ по п.10, где агент вводят перорально в количестве от одного миллиграмма до четырехсот миллиграммов в сутки.

12. Способ по п.6, где состояние представляет собой синдром невосприимчивости к инсулину или диабет типа II.

13. Способ по п.6, где лечение ослабляет симптом диабета или уменьшает вероятность развития симптома диабета, где симптом выбирают из группы, состоящей из атеросклероза, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, нефропатии, невропатии, ретинопатии, образования язв на ногах и катаракты, связанных с диабетом.

14. Фармацевтическая композиция для применения при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из синдрома невосприимчивости к инсулину, диабета, гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, кахексии, ожирения, атеросклероза, артериосклероза, и предназначенная для перорального введения, включающая фармацевтически приемлемый носитель и от одного миллиграмма до четырехсот миллиграммов биологически активного агента,

где агент представляет собой соединение формулы I



где n равен 1 или 2;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

q равен 0;

t равен 0 или 1;

R³ представляет собой водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода или алкокси с 1-3 атомами углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси; и

R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, при условии, что когда m равен 0 или 1, R¹ не является водородом; или, когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, где n равен 1; q равен 0; t равен 0; R³ представляет собой водород.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где А представляет собой 2,6-диметилфенил.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, где биологически активный агент представляет собой 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)- 4-гидроксибутановую кислоту.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.14-17 в пероральной лекарственной форме.

19. Биологически активный агент, представляющий собой соединение формулы I



где n равен 1 или 2;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

q равен 0;

t равен 0 или 1;

R³ представляет собой водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода или алкокси с 1-3 атомами углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси; и

R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, при условии, что когда m равен 0 или 1, R¹ не является водородом;

или, когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль указанного соединения,

причем агент находится в по существу чистой форме.

20. Биологически активный агент по п.19, где n равен 1; q равен 0; t равен 0; R³ представляет собой водород.

21. Биологически активный агент по п.19, где А представляет собой 2,6-диметилфенил.

22. Биологически активный агент по п.21, представляющий собой 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-гидроксибутановую кислоту.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

Сахарный диабет является одной из основных причин заболеваемости и смертности. Хроническое повышенное содержание глюкозы в крови ведет к осложнениям, расстраивающим здоровье: нефропатии, при которой часто требуется диализ или пересадка почки; периферической невропатии; ретинопатии, ведущей к слепоте; образованию язв голени и стопы, приводящих к ампутации; жировой дистрофии печени, иногда развивающейся в цирроз, и уязвимости для коронарной болезни и инфаркта миокарда.

Существуют два основных типа диабета. Диабет типа I или инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM) происходит из-за аутоиммунного разрушения производящих инсулин бета-клеток в панкреатических островках. Начало такой болезни, как правило, имеет место в детстве или в пубертатный период. Лечение состоит, в основном, в нескольких инъекциях инсулина в сутки в сочетании с частой проверкой содержания глюкозы в крови для регулирования доз инсулина, поскольку избыток инсулина может вызвать гипогликемию и последующее нарушение функций головного мозга и других органов.

Диабет типа II или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) обычно развивается в состоянии зрелости. NIDDM ассоциируется с невосприимчивостью потребляющих глюкозу тканей, таких как жировая ткань, мышцы и печень, к действию инсулина. Сначала бета-клетки панкреатических островков компенсируются выделением избыточного инсулина. Возможная недостаточность островков приводит к декомпенсации и хронической гипергликемии. Напротив, умеренная недостаточность может предшествовать или совпадать с периферической невосприимчивостью к инсулину. Существует несколько классов лекарственных средств, применимых для лечения NIDDM: 1) средства, высвобождающие инсулин, которые непосредственно стимулируют высвобождение инсулина с опасностью появления гипогликемии; 2) средства, высвобождающие инсулин, принимаемые с пищей, которые усиливают секрецию инсулина, вызываемую глюкозой, и должны приниматься перед каждым приемом пищи; 3) бигуаниды, в том числе, метформин, ослабляющие глюконеогенез в печени (который парадоксально повышается при диабете); 4) инсулиновые сенсибилизаторы, например, производные тиазолидиндиона розиглитазон и пиоглитазон, улучшающие периферическую восприимчивость к инсулину, но имеющие побочное действие, такое как повышение массы тела, отек и случающаяся время от времени токсичность для печени; 5) инъекции инсулина, часто необходимые на более поздних стадиях NIDDM, когда островки испытывают недостаточность при хронической гиперстимуляции.

Невосприимчивость к инсулину также может иметь место без заметной гипергликемии и, как правило, ассоциируется с атеросклерозом, ожирением, гиперлипидемией и эссенциальной гипертензией. Такой набор нарушений составляет "металболический синдром" или "синдром невосприимчивости к инсулину". Невосприимчивость к инсулину также ассоциируется с жировой дистрофией печени, которая может развиться до хронического воспаления (NASH; "неалкогольный стеатогепатит"), фиброза и цирроза. В совокупности синдромы невосприимчивости к инсулину, включая диабет и другие заболевания, лежат в основе многих основных причин заболеваемости и смерти среди населения в возрасте старше 40 лет.

Несмотря на существование указанных лекарственных средств, диабет остается главной и возрастающей проблемой здравоохранения. Осложнения на поздних стадиях диабета поглощают значительную долю средств на национальное здравоохранение. Существует потребность в новых перорально активных лечебных средствах, которые эффективно направлены на основные недостатки при невосприимчивости к инсулину и недостаточность островков с меньшим или более умеренным побочным действием, чем у существующих лекарственных средств.

В настоящее время также не существует безопасных и эффективных способов лечения в случае жировой дистрофии печени. Поэтому такие способы лечения были бы ценными при лечении указанного состояния.

В WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) раскрываются некоторые соединения, замещенные водородом или оксогруппой в концевой позиции кислоты, например 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)бутановая кислота и 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота. В WO 02/100341 не раскрываются какие-либо соединения, подпадающие под объем формулы I, приведенной ниже, в которой концевая позиция кислоты является гидроксизамещенной.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, описанному ниже. Данное изобретение относится к применению биологически активного агента, описанного ниже, при получении лекарственного средства для лечения синдрома невосприимчивости к инсулину, диабета, кахексии, гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, ожирения, атеросклероза или артериосклероза. Данное изобретение относится к способам лечения млекопитающего с синдромом невосприимчивости к инсулину, диабетом, кахексией, гиперлипидемией, жировой дистрофией печени, ожирением, атеросклерозом или артериосклерозом, включающим введение субъекту эффективного количества биологически активного агента, описанного ниже. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей биологически активный агент, описанный ниже, и фармацевтически приемлемый носитель.

Биологически активный агент согласно данному изобретению представляет собой соединение формулы I

где n = 1 или 2; m = 0, 1, 2, 3 или 4; q = 0 или 1; t = 0 или 1; R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода; R³ представляет собой водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода или алкокси с 1-3 атомами углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси; или циклоалкил с 3-6 атомами углерода в цикле, где циклоалкил является незамещенным, или один или два циклических атома углерода, независимо, являются монозамещенными метилом или этилом; или 5- или 6-членный гетероароматический цикл с 1 или 2 гетероатомами в цикле, выбранными из атомов N, S и О, причем гетероароматический цикл ковалентно связан с остальной частью соединения формулы I через циклический атом углерода; и R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, при условии, что когда m = 0 или 1, R ¹ не является водородом. С другой стороны, когда R ¹ представляет собой водород, биологически активный агент может представлять собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.

Биологически активные агенты, описанные выше, обладают активностью в одном или нескольких анализах на биологическую активность, описанных ниже, на животных моделях диабета и синдрома невосприимчивости к инсулину у человека. Следовательно, такие агенты могли бы применяться при лечении диабета и синдрома невосприимчивости к инсулину. Все соединения, приведенные в качестве примеров, подвергнутые испытаниям, показали активность по меньшей мере в одном анализе из числа анализов на биологическую активность, в которых их испытывали.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемый в данном описании термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу. Алкильная группа, идентифицированная как содержащая определенное число атомов углерода, обозначает любую алкильную группу с определенным числом атомов углерода. Например, алкил с тремя атомами углерода может представлять собой пропил или изопропил; и алкил с четырьмя атомами углерода может представлять собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или трет-бутил.

Используемый в данном описании термин "галоген" относится к одной или нескольким группам из фтора, хлора, брома или йода.

Используемый в данном описании термин "перфтор", как, например, в группах перфторметил или перфторметокси, означает, что группа, о которой идет речь, содержит атомы фтора вместо всех атомов водорода.

Используемая в данном описании аббревиатура "Ас" обозначает группу СН₃С(О)-.

Некоторые химические соединения называются в данном описании по их химическому названию или обозначаются двухбуквенным кодом, указанным ниже. Соединение CR входит в объем формулы I, приведенной выше.

BI - 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота

CR - 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4(R)-гидроксибутановая кислота

Используемый в данном описании в разных ситуациях термин "включающий" относится к открытому перечню. Пункт формулы изобретения, где используется указанный термин, может содержать другие элементы в дополнение к указанным в данном пункте.

Соединения изобретения

Звездочка в изображении приведенной выше формулы I указывает на хиральный центр. Данное изобретение относится к рацематам, (R)-энантиомерам и (S)-энантиомерам соединений формулы I, которые все являются активными. Смеси таких энантиомеров можно разделить с использованием ВЭЖХ, например, так, как описано в Chirality, 11:420-425 (1999).

В воплощении агента, применения, способа или фармацевтической композиции, описанных выше, n = 1; q = 0; t = 0; R³ представляет собой водород; и А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси. В более конкретном воплощении А представляет собой 2,6-диметилфенил. Примеры таких соединений включают соединение CR.

В предпочтительном воплощении биологически активного агента данного изобретения агент представляет собой по существу (по меньшей мере на 98%) чистую форму.

Схемы реакций

Биологически активный агент настоящего изобретения можно получить согласно схемам реакций, приведенным далее.

Соединение формулы I, где m = 2-4, q = 0, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, и R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить путем взаимодействий, отображенных на схеме 1.

На схеме реакций, представленной схемой 1, А, t, n, R³ и R¹ имеют значения, указанные выше. Y представляет собой уходящую группу, и р = 1-3. Соединение формулы II превращают в соединение формулы V взаимодействием на стадии (а) с использованием конденсации II c III по Мицунобу с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата. Любые условия, обычно используемые в реакциях Мицунобу, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (а).

Соединения формулы V также можно получить этерификацией или алкилированием соединения формулы II соединением формулы IV, осуществляя взаимодействие на стадии (b) с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и подобного основания. В соединении формулы IV Y представляет собой мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и т.п., или другую подходящую группу. Любые обычные условия алкилирования гидроксильной группы уходящей группой можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (b). Взаимодействие согласно стадии (b) предпочтительнее, чем согласно стадии (а), если соединение формулы IV является легко доступным.

Соединение формулы V превращают в соединение формулы VII взаимодействием на стадии (с) - алкилированием соединения формулы V соединением формулы VI. Такое взаимодействие осуществляют в присутствии приблизительно молярного эквивалента обычного основания, которое превращает ацетофенон в сложный 3-кетоэфир (т.е. гамма-кетоэфир). При осуществлении такого взаимодействия, как правило, предпочтительно использовать соли щелочных металлов гексаметилдисилана, такие как бис(триметилсилил)амид лития, и т.п., или другие соединения. Как правило, указанное взаимодействие осуществляют в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от -65°С до 25°С. Любые условия, обычные для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (с).

Соединение формулы VII превращают в соединение VIII взаимодействием на стадии (d), восстанавливая кетонную группу до спиртовой группы. Взаимодействие осуществляют, используя обычный восстановитель, превращающий кетон в спирт. При осуществлении указанного взаимодействия, как правило, предпочтительно, что не является ограничением, использовать в качестве восстановителя борогидрид натрия. Как правило, данное взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как метанол, этанол и т.п. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 25°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация. Рацемические смеси соединения формулы VIII можно разделить, используя ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы VIII представляет собой соединение формулы I, где R ¹ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы VIII гидролизом сложного эфира можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н. Любой обычный способ гидролиза эфира будет давать соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Схема реакций 1

Соединение формулы I, где m = 2-4, q = 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода и R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 2.

На схеме реакций, представленной схемой 2, А, t, n, R³ и R² имеют значения, указанные выше. Y представляет собой хлор или бром, и р = 1-3.

Соединение формулы IX можно мезилировать с образованием соединения формулы Х взаимодействием на стадии (е). Любые обычные условия осуществления реакции мезилирования гидроксильной группы можно использовать для осуществления стадии (е). Затем соединение формулы X нагревают с соединением формулы XI и получают соединение формулы XII. Любые условия, обычные для получения аминоспиртов, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (f).

В соединении формулы XII спиртовую группу можно заменить хлором или бромом обработкой соединения формулы XII тионилхлоридом, бромом, трибромидом фосфора и т.п. и получить соединение формулы XIII. Любой известный споосб замены спиртовой группы на хлор или бром можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (g).

Соединение формулы XIII можно ввести во взаимодействие с соединением формулы II реакцией согласно стадии (h) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин и т.п. Взаимодействие осуществляют в обычных растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п., и получают соответствующее соединение формулы XIV. Любой обычный способ этерификации гидроксильной группы в присутствии основания (причем предпочтительным основанием является карбонат калия) можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (h).

Соединение формулы XIV можно превратить в соединение формулы XV взаимодействием на стадии (i), алкилируя соединение формулы XIV соединением формулы VI. Данную реакцию осуществляют в присутствии приблизительно молярного эквивалента подходящего основания, такого как литийгексаметилдисилан. Такое взаимодействие осуществляют так же, как это описано в связи с взаимодействием на стадии (с) на схеме 1.

Соединение формулы XV можно превратить в соединение XVI взаимодействием на стадии (j), восстанавливая кетонную группу до спиртовой группы. Взаимодействие осуществляют с использованием обычного восстановителя, превращающего кетон в спирт. При осуществлении указанного взаимодействия, как правило, предпочтительно, что не является ограничением, использовать в качестве восстановителя борогидрид натрия. Как правило, указанное взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как метанол, этанол или подобном растворителе. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 25°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Рацемические смеси соединений формулы XVI можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы XVI представляет собой соединение формулы I, где R ¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы XVI можно превратить гидролизом сложного эфира в свободную кислоту. Любой обычный способ гидролиза эфира будет давать соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Схема реакций 2

Соединение формулы I, где m = 1, q = 0 или 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода и R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 3.

На схеме реакций, представленной схемой 3, А, t, n, R³ и R² имеют значения, указанные выше. R¹ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы V (полученное так же, как описано на схеме реакций 1) или XIV (полученное так же, как описано на схеме реакций 2) можно ввести во взаимодействие с диалкилкарбонатом реакцией на стадии (k) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или подобного основания. Реакцию можно осуществить в обычных растворителях, таких как N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., с последующим добавлением диалкилкарбоната, такого как диметил- или диэтилкарбонат, и получить соответствующее соединение формулы XVII. Любые условия, обычные для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (k).

Соединение формулы XVII можно превратить в соединение формулы XVIII взаимодействием на стадии (l), восстанавливая бета-кетогруппу до спиртовой группы. Взаимодействие можно осуществить, используя обычный восстановитель, превращающий кетон в спирт. Взаимодействие можно осуществить гидрированием с использованием катализатора никеля Ренея, обработанного винной кислотой (Harada T., Izumi Y., Chem. Lett., 1978, 1195-1196), или гидрированием с гомогенным рутениевым катализатором (Akutagawa S., Kitamura M., Kumobayashi H., Noyori R., Ohkuma T., Sayo N., Takaya M., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5856-5858). Восстановление также можно осуществить с использованием борогидрида натрия и подобного восстановителя. Как правило, такое взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как метанол, этанол и т.п. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 25°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация. Рацемические смеси соединений формулы XVIII можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы XVIII представляет собой соединение формулы I, где m = 1, и

R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода.

Схема реакций 3

Соединение формулы I, где m = 0, q = 0 или 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R¹ представляет собой водород или алкил с 1-2 атомами углерода и R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 4.

На схеме реакций, представленной схемой 4, t, n, А, R², R³ и R¹ имеют значения, указанные выше.

Соединение формулы V (полученное так же, как описано на схеме реакций 1) или соединение формулы XVI (полученное так же, как описано на схеме реакций 2) можно превратить в соединение формулы XIX взаимодействием на стадии (m), окисляя метильную группу диоксидом селена в присутствии пиридина. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах 25°С-100°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XIX можно превратить в соединение формулы XX взаимодействием на стадии (n), гидрируя альфа-кетокислоту с использованием катализатора, например, родий[амидофосфин-фосфинита] (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No.7, 1083-1099, 1997), [Ru₂Cl₄ (BINAP)₂](NEt₃) (EP-A-0295890) и т.п. Любые условия, обычные для такого гидрирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (n). Рацемические смеси соединений формулы XX можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы ХХ представляет собой соединение формулы I, где m = 0 и R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы ХХ можно превратить в соединение формулы I, где R ¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода, этерификацией с использованием метанола или этанола. Взаимодействие можно осуществить или с использованием катализаторов, например H₂SO ₄, TsOH и т.п., или с использованием дегиратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида и подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан или подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 100°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Схема реакций 4

Соединение формулы I, где m = 0, q = 0 или 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R¹ представляет собой водород или алкил с 1-2 атомами углерода и R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

также можно получить из соединения формулы XXI

где R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, взаимодействиями, отображенными на схеме 5.

На схеме реакций, представленной схемой 5, t, n, А, R², R³ и R¹ имеют значения, указанные выше. Y представляет собой хлор или бром. Соединение формулы XXI можно превратить в соединение формулы XXII взаимодействием на стадии (о) с соединением формулы III или соединением формулы IV (полученным так же, как это описано для взаимодействия на схеме 1) или соединением формулы XIII (полученным так же, как это описано для взаимодействия на схеме 2). Указанные взаимодействия можно осуществить так же, как это описано в связи с реакциями на стадиях (а), (b) или (h). Соединение формулы XXII можно превратить в соединение формулы XXIII взаимодействием на стадии (р) с NaCN или KCN в присутствии NaHSO₃ и воды с последующим гидролизом с образованием соединения формулы XXIII (Organic Syntheses; Wiley, New York, 1941; Collect. Vol. 1, p.336).

Соединение формулы XXII можно превратить непосредственно в соединение формулы XXIII взаимодействием на стадии (q) в присутствии подходящего катализатора, например хлорида триэтилбензиламмония и подобного реагента. Как правило, взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как смесь хлороформ - водн. раствор гидроксида натрия. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 25°С до 100°С (Synthesis, 1974, 724-725).

Рацемические смеси соединений формулы XXIII можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы XXIII представляет собой соединение формулы I, где m = 0 и

R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы XXIII можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода, этерификацией с использованием метанола или этанола. Взаимодействие можно осуществить с использованием катализаторов, например H₂SO₄, TsOH и т.п., или с использованием дегиратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида и подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан или подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 100°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Схема реакций 5

Соединение формулы III

и соединение формулы IV, где t = 0 или 1 и n = 1 или 2, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, и Y представляет собой уходящую группу, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 6.

На схеме реакций, представленной схемой 6, А имеет значения, указанные выше, и Y представляет собой уходящую группу.

Соединение формулы XXIV можно восстановить до соединения формулы XXV взаимодействием на стадии (r). Взаимодействие осуществляют с использованием обычного восстановителя, например гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Любые условия, обычные при таких реакциях восстановления, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (r).

Соединение формулы XXV представляет собой соединение формулы III, где t = 0 и

n = 1.

Соединение формулы XXV можно превратить в соединение формулы XXVI заменой гидроксильной группы на галогеногруппу, причем предпочтительно галоген представляет собой бром или хлор. Подходящими галогенирующими реагентами являются тионилхлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромид углерода и т.п., и другие реагенты. Любые условия, обычные при таких реакциях галогенирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (s).

Соединение формулы XXVI представляет собой соединение формулы IV, где t = 0 и n = 1.

Соединение формулы XXVI можно превратить в соединение формулы XXVII взаимодействием XXVI с цианидом щелочного металла, например цианидом натрия или калия. Взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Любые условия, обычно используемые при получении нитрила, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (t).

Соединение формулы XXVII можно превратить в соединение формулы XXVIII осуществлением на стадии (u) кислотного или щелочного гидролиза. При осуществлении указанного взаимодействия, как правило, предпочтительно использовать щелочной гидролиз, например, водным раствором гидроксида натрия. Любые условия, обычно используемые при гидролизе нитрила, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (u).

Соединение формулы XXVIII можно восстановить и получить соединение формулы XXIX реакцией на стадии (v). Такое взаимодействие можно осуществить так же, как это описано в данном описании ранее для взаимодействия на стадии (r).

Соединение формулы XXIX представляет собой соединение формулы III, где t = 1 и n = 1.

Соединение формулы XXIX можно превратить в соединение формулы ХХХ взаимодействием на стадии (w) таким же, какое описано в связи со стадией (s).

Соединение формулы XXX представляет собой соединение формулы IV, где t = 1 и

n = 1.

Соединение формулы XXX можно ввести во взаимодействие с диэтилмалонатом с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, и получить соединение формулы XXXI. Такое взаимодействие осуществляют в подходящих растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Любые условия, обычные для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (х).

Соединение формулы XXXI можно гидролизовать в кислой или щелочной среде и получить соединение формулы XXXII согласно взаимодействию на стадии (y).

Соединение формулы XXXII можно превратить в соединение формулы XXXIII таким же взаимодействием на стадии (z), какое описано в данном описании ранее в связи со стадией (r).

Соединение формулы XXXIII представляет собой соединение формулы III, где t = 1 и n = 2.

Соединение формулы XXXIII можно превратить в соединение формулы XXXIV взаимодействием на стадии (a') таким же, какое описано в данном описании ранее в связи со стадией (s).

Соединение формулы XXXIV представляет собой соединение формулы IV, где t = 1 и n = 2.

Схема реакций 6

Соединение формулы II, где R³ представляет собой галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

можно получить взаимодействием, отображенным на схеме 7.

При взаимодействии, отображенном на схеме 7, R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода.

Соединение формулы II можно синтезировать согласно способу George M. Rubottom et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 1550-1552.

Схема реакции 7

Соединение формулы XXXV, где R ¹ представляет собой Н и R³ представляет собой галоген, т.е. соединения формулы

являются коммерчески доступными или их можно получить согласно способам, описанным в литературе, указанной далее.

1. 3-Br или F-2-OHC₆ H₃CO₂H

Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.

2. 4-Br-2-OHC ₆H₃CO₂H

WO 9916747 или JP 04154773.

3. 2-Br-6-OHC₆H ₃CO₂H

JP 47039101.

4. 2-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9628423.

5. 4-Br-3-OHC₆H₃ CO₂H

WO 2001002388.

6. 3-Br-5-ОНС₆Н₃СО₂Н

Journal of labelled Compounds и Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.

7. 2-Br-5-OHC₆H ₃CO₂H и 3-Cl-4-OHC₆H₃CO ₂H

WO 9405153 и US 5519133.

8. 2-Br-4-OHC₆H₃CO₂H и 3-Br-4-ОНС ₆Н₃СО₂Н

WO 20022018323

9. 2-Cl-6-ОНС₆Н₃СО₂ Н

JP 06293700

10. 2-Cl-3-OHC ₆H₃CO₂H

Proceedings of tie Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92,145-51.

11. 3-Cl-5-OHC₆H₃CO₂ H

WO 2002000633 и WO 2002044145.

12. 2-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9745400.

13. 5-I-2-OHC₆H₃ CO₂H и 3-I, 2-OHC₆H₃CO₂ H

Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320,

14. 4-I-2-OHC₆H₃CO₂H

Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.

15. 6-I-2-OHC₆H₃CO₂ H

US 4932999.

16. 2-I-3-OHC ₆H₃CO₂H и 4-I-3-OHC₆H ₃CO₂H

WO 9912928.

17. 5-I-3-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.

18. 2-I-4-OHC ₆H₃CO₂H

Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.

19. 3-I-4-OHC₆H₃CO₂

J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.

Соединение формулы XXXV, где R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой алкокси с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

можно синтезировать путем взаимодействий, отображенных на схеме 8.

На схеме реакций, представленной схемой 8, R¹ и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы XXXVI можно превратить в соединение формулы XXXVII восстановлением альдегида до первичного спирта. При осуществлении такой реакции предпочтительно, что не является ограничением, использовать в качестве восстановителя борогидрид натрия. Любые условия, подходящие для таких реакций восстановления, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (c').

Соединение формулы XXXVII можно превратить в соединение формулы XXXVIII взаимодействием на стадии (d'), вводя защитные группы в 1,3-диолы с использованием 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана. Подходящие условия для введения такой защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Соединение формулы XXXVIII можно превратить в соединение формулы XXXIX взаимодействием на стадии (е'), защищая фенольную группу с использованием бензилбромида. Подходящие условия для введения такой защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Соединение формулы XXXIX можно превратить в соединение формулы XL, удаляя защитную группу с использованием фторида тетрабутиламмония на стадии (f'). Подходящие условия для удаления защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Соединение формулы XL можно превратить в соединение формулы XLI, осуществляя окисление на стадии (g'). Любой обычный окислитель, который превращает первичный спирт в кислоту, например оксид хрома и т.п., можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (g').

Соединение формулы XLI можно превратить в соединение формулы XLII этерификацией соединения формулы XLI метанолом или этанолом. Взаимодействие можно осуществить или с использованием катализаторов, например H₂SO ₄, TsOH и т.п., или с использованием дегиратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида и подобных. Любые условия, обычные для таких реакций этерификации, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (h').

Соединение формулы XLII можно превратить в соединение формулы XLIII этерификацией или алкилированием соединения формулы XLII метилгалогенидом или этилгалогенидом, или пропилгалогенидом с использованием подходящего основания, например карбоната калия, гидрида натрия и т.п. Взаимодействие осуществляют в обычных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметилформамид. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 40°С. Любые условия, подходящие для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (i').

Соединение формулы XLIII можно превратить в соединение формулы XLIV взаимодействием на стадии (j'), удаляя защитные сложноэфирные или бензильные группы. Подходящие условия для удаления таких защитных групп могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Схема реакций 8

Соединение формулы XXXV, где R ¹ представляет собой Н и R³ представляет собой алкокси с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

или являются коммерчески доступными, или их можно получить согласно способам, описанным в литературе, указанной далее.

1. 2-OMe-4-OHC₆H ₃CO₂H

US 2001034343 или WO 9725992.

2. 5-OMe-3-OHC₆H₃CO₂ H

J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.

3. 2-OMe-5-OHC₆H₃CO₂H

US 6194406 (страница 96) и Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.

4. 3-OEt-5-OHC₆ H₃CO₂H

Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.

5. 4-OEt-3-OHC₆H ₃CO₂H

WO 9626176

6. 2-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8. JP 07070025.

7. 3-OEt-4-ОНС₆Н₃СО₂Н

WO 9626176.

8. 3-OPr-2-OHC₆H₃ CO₂H

JP 07206658, DE 2749518.

9. 4-OPr-2-ОНС₆Н₃СО₂Н

Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6. JP 08119959.

10. 2-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H и 2-OEt-5-OHC ₆H₃CO₂H

Адаптируют синтез из US 6194406 (страница 96), используя пропилиодид и этилиодид.

11. 4-OPr-3-OHC₆H₃CO₂ H

Адаптируют синтез из WO 9626176.

12. 2-OPr-4-OHC₆H₃CO₂H

Адаптируют синтез из Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8, используя пропилгалогенид.

13. 4-OEt-3-OHC ₆H₃CO₂H

Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.

14. 3-OPr-5-OHC ₆H₃CO₂H

Адаптируют синтез из Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56, используя пропилгалогенид.

Соединение формулы XXXV, где R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

или являются коммерчески доступными, или их можно получить согласно способам, описанным в литературе, указанной далее.

1. 5-Ме-3-ОНС₆Н ₃СО₂Н и 2-Me-5-OHC₆H₃CO ₂H

WO 9619437.

J.O.C. 2001, 66, 7883-88.

2. 2-Me-4-OHC₆H₃ CO₂H

WO 8503701.

3. 3-Et-2-OHC₆H₃CO₂H и 5-Et-2-OHC ₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.

4. 4-Et-2-OHC₆ H₃CO₂H

Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.

5. 2-Et-6-OHC₆H ₃CO₂H и 2-н-Pr-6-OHC₆H₃ CO₂H

J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.

6. 2-Et-3-OHC₆ H₃CO₂H

JP 10087489 и WO 9628423.

7. 4-Et-3-OHC₆H₃ CO₂H

J.O.C. 2001, 66, 7883-88.

WO 9504046.

8. 2-Et-5-OHC₆ H₃CO₂H

J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.

9. 2-Et-4-OHC₆H ₃CO₂H и 3-Et-4-OHC₆H₃CO ₂H

JP 04282345.

10. 3-н-Pr-2-OHC ₆H₃CO₂H

J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.

11. 4-н-Pr-2-OHC₆ H₃CO₂H

ЕР 279630.

12. 5-н-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.

13. 2-н-Pr-3-OHC ₆H₃CO₂H

WO 9509843 и WO 9628423.

14. 4-н-Pr-3-OHC₆H ₃CO₂H

WO 9504046.

15. 2-н-Pr-5-OHC₆H₃CO₂H

Можно адаптировать синтез из J.A.C.S. (1974), 96(7), 2121-9, используя этил-альфа-формилвалерат.

16. 3-н-Pr-4-OHC ₆H₃CO₂H

Polymer (1991), 32(11), 2096-105.

17. 2-н-Pr-4-OHC₆ H₃CO₂H

3-пропилфенол можно метилировать до 3-пропиланизола, который затем можно формилировать до 4-метокси-3-бензальдегида. Альдегид можно окислить реагентом Джона и получить соответствующую кислоту, и удаление защитной метильной группы BBr₃ даст названное в заголовке соединение.

18. 1,3-Et-5-OHC₆H₃CO ₂H и 3-н-Pr-5-OHC₆H₃CO₂ H

Адаптируют синтез из J.O.C., 2001, 66, 7883-88, используя 2-этилакролеин и 2-пропилакролеин.

Соединение формулы XXI, где R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 9.

На схеме реакций, отображенной схемой 9, R⁴ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода и Р представляет собой защитную группу.

Соединение формулы XLV можно превратить в соединение формулы XLVI взаимодействием на стадии (k'), защищая гидроксигруппу и затем удаляя защитную сложноэфирную группу, используя введение подходящих защитных групп и удаляя их, как описано в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Соединение формулы XLVI можно превратить в соединение формулы XLVII взаимодействием на стадии (l'), восстанавливая кислотную группу до спиртовой группы. Взаимодействие можно осуществить с использованием обычного восстановителя, например гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Взаимодействие можно осуществить в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Любые условия, обычные при таких реакциях восстановления, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (l').

Соединение формулы XLVII можно превратить в соединение формулы XLVIII взаимодействием на стадии (m'), окисляя спирт до альдегида. Взаимодействие можно осуществить с использованием подходящего окислителя, например хлорхромата пиридиния или диметилсульфоксида, активированного 2,4,6-трихлор[1,3,5]триазином (цианурхлорид, ТСТ), в условиях окисления по Сверну (J.O.C., 2001, 66, 7907-7909), и т.п. Любые условия, обычные для таких реакциях окисления, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (m').

В соединении формулы XLVIII можно удалить защиту гидроксигруппы взаимодействием на стадии (n'), используя подходящие реагенты для удаления защитных групп, такие, какие описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, и получить соединение формулы XXI.

Схема реакций 9

Соединение формулы XLV, где R ⁴ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода и R³ представляет собой галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 10.

На схеме реакции, представленной схемой 10, R¹ представляет собой Н. R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше.

Соединение формулы XXXV можно превратить в соединение формулы XLV взаимодействием на стадии (o'), этерифицируя соединение формулы XXXV метанолом или этанолом. Взаимодействие можно осуществить или с использованием катализаторов, например H₂SO ₄, TsOH и т.п., или с использованием дегидратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида и подобных. Любые условия, обычные для таких реакций этерификации, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (о').

Схема реакции 10

Применение в способах лечения

Данное изобретение относится к способу лечения млекопитающего с состоянием, выбранным из группы, состоящей из синдрома невосприимчивости к инсулину и диабета (как первичного эссенциального диабета, такого как диабет типа I или диабет типа II, так и вторичного неэссенциального диабета), включающему введение субъекту количества биологически активного агента, описанного в данном описании, эффективного для лечения такого состояния. Согласно способу данного изобретения, можно ослабить симптомы диабета или возможность развития симптомов диабета, таких как артериосклероз, ожирение, гипертензия, гиперлипидемия, жировая дистрофия печени, нефропатия, невропатия, ретинопатия, образование язв на ногах и катаракта, причем каждый симптом ассоциируется с диабетом. Данное изобретение также относится к способу лечения гиперлипидемии, включающему введение субъекту количества биологически активного агента, описанного в данном описании, эффективного для лечения такого состояния. Как видно из примеров, соединения снижают содержание триглицеридов и свободных жирных кислот в сыворотке животных с гиперлипидемией. Данное изобретение также относится к способу лечения кахексии, включающему введение субъекту количества биологически активного агента, описанного в данном описании, эффективного для лечения кахексии. Данное изобретение также относится к способу лечения ожирения, включающему введение субъекту количества биологически активного агента, описанного в данном описании, эффективного для лечения такого состояния. Данное изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из числа атеросклероза или артериосклероза, включающему введение субъекту количества биологически активного агента, описанного в данном описании, эффективного для лечения такого состояния. Активные агенты данного изобретения эффективны для лечения гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, кахексии, ожирения, атеросклероза или артериосклероза, имеется ли или не имеется у субъекта диабет или синдром невосприимчивости к инсулину. Агент можно вводить любым удобным способом системного введения. Предпочтительно агент вводят перорально. Соответственно, предпочтительно получать лечебное средство в форме композиции для перорального введения. Другие способы введения, которые можно использовать согласно данному изобретению, включают ректальный, парентеральный способы, инъекцию (например, внутривенную, подкожную, внутримышечную или интраперитонеальную) или назальный способ.

Другие воплощения каждого из применений и способов лечения данного изобретения включают введение любого из воплощений биологически активного агента, описанного выше. В стремлении избежать ненужной избыточности, каждый такой агент и группа агентов не упоминаются повторно, но они входят в данное описание применений и способов лечения, как если бы они повторно упоминались.

Многие болезни и расстройства, для которых предназначены соединения изобретения, подпадают под две обширные категории: синдромы невосприимчивости к инсулину и последствия хронической гипергликемии. Нарушение регуляции метаболизма источников энергии, в особенности невосприимчивость к инсулину, которая может иметь место сама по себе в отсутствие диабета (постоянная гипергликемия), ассоциируется с различными синдромами, в том числе гиперлипидимией, атеросклерозом, ожирением, эссенциальной гипертензией, жировой дистрофией печени (NASH - неалкагольный стеатогепатит) и, в особенности в связи с раковым заболеванием или системным воспалительным заболеванием, кахексией. Кахексия также может иметь место в связи с диабетом типа I или диабета типа II на поздней стадии. За счет улучшения метаболизма источников энергии в тканях, активные агенты изобретения применимы для предупреждения или облегчения заболеваний и симптомов, связанных с невосприимчивостью к инсулину, что демонстрируется в примерах на животных. Хотя у отдельного пациента может иметься набор признаков и симптомов, связанных с невосприимчивостью к инсулину, во многих случаях может доминировать только один симптом из-за отдельных различий в восприимчивости ряда физиологических систем, пораженных невосприимчивостью к инсулину. Тем не менее, так как невосприимчивость к инсулину является основным вкладом во многие болезненные состояния, лекарственные средства, направленные на этот клеточный и молекулярный дефект, применимы для предупреждения или облегчения фактически любого симптома в любой системе органов, который может иметь место или обостриться из-за невосприимчивости к инсулину.

Когда невосприимчивость к инсулину в сочетании с неадекватным продуцированием инсулина панкреатическими островками является достаточно серьезной, имеет место хроническая гипергликемия, определяющая начало сахарного диабета типа II (NIDDM). Кроме указанных выше метаболических расстройств, связанных с невосприимчивостью к инсулину, у пациентов с NIDDM также появляются симптомы болезней, вторичных к гипергликемии. К ним относятся нефропатия, периферическая невропатия, ретинопатия, поражение капилляров, образование язв конечностей и последствия неферментативного гликозилирования белков, например повреждение коллагеновой и других соединительных тканей. Ослабление гипергликемии снижает скорость появления и тяжесть таких последствий диабета. Поскольку, как показано в примерах, активные агенты и композиции изобретения способствуют ослаблению гипергликемии при диабете, они применимы для предупреждения и облегчения осложнений хронической гипергликемии.

Пациентов млекопитающих, как людей, так и не относящихся к людям, можно лечить согласно способу лечения данного изобретения. Оптимальную дозу определенного активного агента изобретения для определенного субъекта может определить в условиях клиники практикующий врач. В случае перорального введения человеку для лечения расстройств, связанных с невосприимчивостью к инсулину, диабета, гипергликемии, жировой дистрофии печени, кахексии или ожирения агент вводят, как правило, в суточной дозе от 1 мг до 400 мг, которую вводят один или два раза в сутки. В случае перорального введения мыши агент вводят, как правило, в суточной дозе от 1 до 300 мг агента на килограмм массы тела. Активные агенты изобретения при диабете или синдроме невосприимчивости к инсулину применяют как монотерапию или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами, применимыми при указанных типах заболеваний, например, агентами, высвобождающими инсулин, высвобождающими инсулин веществами, принимаемыми с пищей, бигуанидами или самим инсулином. Такие дополнительные лекарственные средства вводят согласно обычной клинической практике. В некоторых случаях агенты изобретения будут улучшать эффективность других классов лекарственных средств, создавая возможность снижения (и поэтому уменьшения токсичности) вводимых пациентам доз таких средств с удовлетворительными лечебными результатами. Установленные безопасные и эффективные интервалы доз для людей для характерных соединений составляют для метформина 500-2550 мг/сутки, глибурида 1,25-20 мг/сутки, GLUCOVANCE (комбинированная композиция с метформином и глибуридом) 1,25-20 мг/сутки глибурида и 250-2000 мг/сутки метформина, аторвастатина 10-80 мг/сутки, ловастатина 10-80 мг/сутки, правастатина 10-40 мг/сутки и симвастатина 5-80 мг/сутки, клофибрата 2000 мг/сутки, гемфиброзила 1200-2400 мг/сутки, розиглитазона 4-8 мг/сутки, пиоглитазона 15-45 мг/сутки, акарбоза 75-300 мг/сутки, репаглинида 0,5-16 мг/сутки.

Сахарный диабет типа I. Больной диабетом типа I оказывает себе помощь при таком заболевании, в первую очередь, самостоятельным введением одной или нескольких доз инсулина в сутки, при регулярном контроле за уровнем глюкозы в крови для возможности соответствующего регулирования дозы и времени введения инсулина. Хроническая гипергликемия ведет к осложнениям, таким как нефропатия, невропатия, ретинопатия, образование язв на ногах и ранняя смерть; гипогликемия вследствие введения избыточного инсулина может вызвать когнитивную дисфункцию или бессознательное состояние. Пациента с диабетом типа I лечат 1-400 мг/сутки активного агента данного изобретения в форме таблетки или капсулы в виде однократной или разделенной дозы. Ожидаемым эффектом будет снижение дозы или частоты введения инсулина, необходимого для поддержания уровня глюкозы в крови в удовлетворительном интервале, и уменьшенные частота и тяжесть приступов гипогликемии. Клинический результат контролируют, измеряя содержание глюкозы в крови и гликозилированный гемоглобин (показатель адекватности гликемического контроля по сумме за период в несколько месяцев), а также по уменьшенной частоте и тяжести типичных осложнений при диабете. Биологически активный агент данного изобретения можно вводить в сочетании с пересадкой островков в помощь сохранению антидиабетической эффективности островкового трансплантата.

Сахарный диабет типа II. Больной диабетом типа II (NIDDM) оказывает себе помощь при таком заболевании согласно программам питания и физических упражнений, а также принимая лекарственные средства, такие как метрофин, глибурид, репаглинид, розиглитазон или акрабоз, которые все обеспечивают некоторое улучшение при гликемическом контроле у некоторых пациентов, но ни один из которых не свободен от побочного действия или возможной неудачи лечения из-за декомпенсации островков. Со временем у больных NIDDM происходит декомпенсация островков, причем большей части пациентов требуются инъекции инсулина. Ожидается, что ежедневное лечение активным агентом изобретения (с другими классами антидиабетических лекарственных средств или без них) будет улучшать показатели гликемического контроля, снижать скорость декомпенсации островков и уменьшать частоту и тяжесть типичных симптомов диабета. Кроме того, активные агенты изобретения будут снижать содержание в сыворотке триглицеридов и жирных кислот, причем посредством этого снижается опасность сердечно-сосудистых заболеваний - основной причины смерти больных диабетом. Как и в случае любых других лечебных средств против диабета, оптимизацию дозы для отдельных пациентов осуществляют согласно потребности, клиническому действию и чувствительности к побочному действию.

Гиперлипидемия. Повышенные уровни в крови триглицеридов и свободных жирных кислот встречаются у значительной части населения и являются важным фактором риска заболевания атеросклерозом и инфарктом миокарда. Активные агенты изобретения применимы для снижения содержания триглицеридов и свободных жирных кислот в кровотоке у больных гиперлипидемией. У больных гиперлипидемией также частно повышены уровни холестерина в крови, что также повышает опасность появления сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме агентов по изобретению, больным гиперлипидемией можно вводить лекарственные средства, снижающие уровни холестерина, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы ("статины"), необязательно включенными в одну и ту же фармацевтическую композицию.

Жировая дистрофия печени. Значительную часть населения поражает жировая дистрофия печени, также известная как неалкагольный стеатогепатит (NASH); NASH часто ассоциируется с ожирением и диабетом. Стеатоз печени, наличие капелек триглицеридов с гепатоцитами делают печень восприимчивой к воспалительному заболеванию (обнаруживаемому в образцах биопсии как инфильтрацию лейкоцитов зоны воспаления), которое может привести к фиброзу и циррозу. Жировую дистрофию печени, как правило, обнаруживают, наблюдая повышенные уровни в сыворотке ферментов, специфических для печени, таких как трансаминазы ALT и AST, которые служат показаниями повреждения гепатоцитов, а также по наличию симптомов, к которым относятся усталость и боль в области печени, хотя для установления диагноза часто требуется биопсия. Ожидаемым благоприятным действием является уменьшение воспаления печени и содержания жира, что приводит к ослаблению, остановке или реверсии развития NASH в фиброз или цирроз.

Фармацевтические композиции

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей биологически активный агент, описанный в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Другие воплощения фармацевтической композиции данного изобретения включают любое из воплощений биологически активных агентов, описанных выше. В стремлении избежать ненужной избыточности, каждый такой агент и группа агентов не упоминаются повторно, но они входят в данное описание фармацевтических композиций, как если бы они повторно упоминались.

Предпочтительно композицию приспосабливают для перорального применения, например, в форме таблетки, таблетки с покрытием, драже, твердой или мягкой желатиновой капсулы, раствора, эмульсии или суспензии. Как правило, пероральная композиция будет содержать от 1 мг до 400 мг такого агента. Для субъекта удобно проглатывать в сутки одну или две таблетки, таблетки с покрытием, драже или желатиновые капсулы. Однако композицию также можно адаптировать для введения любыми другими обычными способами введения, в том числе ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме растворов для инъекций, или назально.

Биологически активные соединения для получения фармацевтических композиций можно переработать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п., например, в качестве носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного ингредиента носители в случае мягких желатиновых капсул не нужны, однако, как правило, требуются, но иные, чем сам мягкий желатин. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты покрытий или антиоксиданты.

Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества, в частности противодиабетические или гиполипидемические агенты, которые действуют по иным механизмам, чем механизмы, лежащие в основе действия соединений изобретения. Агенты, которые можно выгодно комбинировать с соединениями изобретения в единой композиции, включают бигуаниды, такие как метформин, агенты, высвобождающие инсулин, такие как высвобождающий инсулин сульфонилмочевино-подобный глибурид и другие высвобождающие инсулин сульфонилмочевино-подобные средства, лекарственные средства, снижающие уровень холестерина, такие как "статины" ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как атровастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин, агонисты PPAR-альфа, такие как клофибрат и гемфиброзил, агонисты PPAR-гамма, такие как тиазолидиндионы (например, розиглитазон и пиоглитазон), ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоз (который ингибирует расщепление крахмала), и высвобождающие инсулин средства, принимаемые с пищей, такие как репаглинид, и другие средства. Количества дополнительных агентов, объединяемых с соединениями изобретения в единых композициях, согласуются с дозами, используемыми в стандартной клинической практике. Установленные безопасные и эффективные интервалы доз для некоторых характерных соединений указаны выше.

Изобретение можно лучше понять, обратившись к примерам, приведенным далее, которые иллюстрируют, но не ограничивают, изобретение, описанное в данном описании.

Примеры химического синтеза

Пример 1. 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4(R)-гидроксибутановая кислота

Стадия А. Получение 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4(R)-гидроксибутановой кислоты

К раствору 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановой кислоты (WO 02/100341, 3 г, 9,6 ммоль) в метаноле (64 мл) при перемешивании добавляют хлорид церия (3,55 г, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и добавляют NaBH₄ (400 г, 10,6 ммоль). Продолжают перемешивание при 0°С в течение 4 часов, и гасят реакцию несколькими каплями 50% водной уксусной кислоты. Добавляют воду (60 мл) и хлороформ (60 мл), и реакционную смесь экстрагируют хлороформом (3×25 мл). Органический слой промывают водой (2×) и солевым раствором (2×). Объединенный органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси хлороформ:метанол (95:5, с добавлением уксусной кислоты), и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (270 МГц, CDCl₃): 2,1 (кв., 2Н), 2,4 (с, 6Н), 2,5 (т, 2Н), 4,8 (т, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 6,9-7,1 (м, 4Н), 7,15-7,3 (м, 3Н).

Примеры для демонстрации биологической активности

Для всех примеров демонстрации биологической активности, описанных далее, соединение CR получают согласно примеру химического синтеза 1.

Пример 2. Антидиабетическое действие соединения CR на мышей db/db, 4 недели

Мыши db/db имеют дефект в передаче сигнала лептина, приводящий к гиперфагии, ожирению и диабету. Кроме того, в отличие от мышей ob/ob на фоне C57BL/6J, мыши db/db на фоне C57BLKS испытывают недостаточность в продуцировании у них инсулина клетками панкреатических островков, что приводит к развитию заболевания от гиперинсулинемии (связанной с периферической невосприимчивостью к инсулину) к гипоинсулинемическому диабету.

Тучных самцов (гомозигота db/db) мышей C57BL/Ksola в возрасте приблизительно 8 недель получают от Jackson Labs (Bar Harbor, ME) и произвольно распределяют в группы по 5-7 животных таким образом, чтобы масса тела (40-45 г) и содержание глюкозы в сыворотке ( 300 мг/дл в накормленном состоянии) были схожими между группами; худые самцы (гетерозигота db/+) мышей служат в качестве группового контроля. Минимум 7 дней отводят на адаптацию животных после прибытия. Всех животных держат при контролируемых температуре (23°С), относительной влажности (50±5%) и освещенности (7:00 - 19:00) и предоставляют свободный доступ к стандартному корму (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) и воде.

Группы обработки получают ежедневно перорально дозы носителя, соединения BI (100 мг/кг) или соединения CR (100 мг/кг) в течение 4 недель. По окончании периода обработки отбирают по 100 мкл венозной крови из ретроорбитального синуса в гепаринизированную капиллярную трубку для химического анализа сыворотки.

После ежедневного перорального введения дозы в течение 4 недель как соединение BI, так и соединение CR вызывают существенное уменьшение содержания глюкозы в крови (таблица I). Оба соединения также снижают содержание в сыворотке триглицеридов и свободных жирных кислот (таблица II) относительно мышей db/db, обработанных носителем.

Таблица I Влияние соединений BI и CR на содержание глюкозы в сыворотке у мышей db/db. Обработка в течение 4 недель
Группы	Глюкоза ± SEM, мг/дл
Контроль, тощие	193±11
Носитель (db/db)	747±19
Соединение BI - 100 мг/кг	189±25*
Соединение CR - 100 мг/кг	235±49*
SEM - среднеквадратическая ошибка *р<0,05, существенно меньше, чем у мышей, обработанных носителем
Таблица II Влияние соединений BI и CR на содержание триглицеридов и свободных жирных кислот в сыворотке у мышей db/db. Обработка в течение 4 недель
Группа	Триглицериды ± SEM, мг/дл	Свободные жирные кислоты ± SEM, мкМ
Тощие	96,4±6,4	1637±105
Носитель	621±54	2415±134
Соединение BI	125±11*	1387±101*
Соединение CR	182±29*	1634±78*
*=р<0,05, существенно меньше, чем величины при обработке носителем

Пример 3. Антидиабетическое действие соединения CR на мышей db/db, 2 недели

Следуют той же процедуре, что в примере 2. После ежедневного перорального введения дозы в течение 2 недель как соединение BI, так и соединение CR вызывают существенное уменьшение содержания глюкозы в крови (таблица III).

Оба соединения заметно снижают содержание триглицеридов; однако за 2 недели BI, но не CR, вызывает уменьшение содержания свободных жирных кислот (таблица IV), как описано ниже. (Соединение CR дает результат по снижению содержания свободных жирных кислот за 4 недели, как описано выше в примере 2).

Таблица III Влияние соединений BI и CR на диабет типа I на мышиной модели db/db
Группы	Глюкоза, мг/дл	Глюкоза (% от контроля)
Носитель (контроль)	752,9±46,0	100±6
BI - 100 мг/кг	317,4±48,0*	42±6*
CR - 100 мг/кг	263,2±59,0*	35±8
*р<0,05, существенно различие при сравнении с контролем с носителем
Таблица IV Влияние соединений BI и CR на содержание в сыворотке плазмы глюкозы, триглицеридов и свободных жирных кислот у мышей db/db
Группа	Глюкоза ± SEM	Триглицериды ± SEM	Свободные жирные кислоты ± SEM
Тощие	212,6±15,3	96,4±6,4	1417,2±54,3
Носитель	752,9±46,0	388,0±50,7	1245,9±71,5
BI	317,4±48,0	136,3±18,1	1070,3±96,4
CR	263,2±59,0	86,3±9,4	1326,3±124,2