стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций

Формула изобретения

Стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций, характеризующийся тем, что он содержит дикарбоновую кислоту в качестве стабилизатора, при этом содержание кальция глюконата составляет 10 вес.%, а в качестве дикарбоновой кислоты использована янтарная кислота в количестве 0,5-1,0 вес.%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано на производстве для получения стабильного инъекционного раствора кальция глюконата.

Соли кальция присутствуют во всех тканях и жидкостях организма, ионы кальция необходимы для нормального функционирования живых клеток. Недостаток кальция ведет к ряду тяжелых патологий, а применение солей кальция в качестве лечебных средств давно известно в фармакологии. Так, соли кальция используют в терапии многих болезненных состояний, при этом в острых и неотложных случаях вводят соли кальция внутримышечно или внутривенно, при этом для инъекционного пути введения почти исключительно применяется 10% раствор глюконата кальция.

Глюконат кальция - кальциевая соль глюконовой кислоты, восполняющая дефицит Са²⁺, необходимого для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови. Глюконат кальция показан при заболеваниях, сопровождающихся гипокальциемией, повышением проницаемости клеточных мембран (в том числе сосудов), нарушением проведения нервных импульсов в мышечной ткани. Так, препарат применяют при гипопаратиреозе (латентной тетании), нарушениях обмена витамина D (спазмофилия, остеомаляция), гиперфосфатемии у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН).Также препарат нашел применение при усиленном выведении Са²⁺(длительный постельный режим, хроническая диарея, вторичная гипокальциемия на фоне длительного приема диуретиков и противоэпилептических ЛС). Применяется глюконат кальция также при кровотечениях различной этиологии; аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь), крапивнице, лихорадочном синдроме, зуде и зудящих дерматозах, реакциях на введение ЛС и прием пищевых продуктов (ангионевротический отек); бронхиальной астме, эклампсии. Кальция глюконат показан при отравление солями Мд2+, щавелевой и фтористой кислотами и их растворимыми солями (при взаимодействии с кальция глюконатом образуются нерастворимые и нетоксичные кальция оксалат и кальция фторид), при токсических поражениях печени, гиперкалиемической форме пароксизмальной миоплегии.

Существуют различные формы выпуска кальция глюконата: порошок, таблетки по 0,5 г; 10% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл; для детей выпускаются таблетки по 0,25 г с добавлением какао и 5% раствор с фруктовым сиропом. Из всех выпускаемых лекарственных форм наиболее эффективной является раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Реестр Лекарственных Средств РФ, 2010).

Вместе с тем, 10%-ный раствор кальция глюконата нестабилен, поскольку истинная растворимость кальция глюконата в воде не превышает 3.5%, и, таким образом, 10% раствор является пересыщенным. С химической точки зрения пересыщенный раствор кальция глюконата является метастабильным, т.е. при внесении затравки или перемешивании возможно самопроизвольное выделение пересыщающего компонента, т.е. кальция глюконата (Рыкунова И.П. Изучение влияния кислот и солей на растворимость кальция глюконата и разработка его стабильного 10% раствора. Автореферат дисс. канд., Пятигорск, 2007). Пересыщенность раствора кальция глюконата ведет к тому, что при хранении и незначительных воздействиях (низкая температура, механическое воздействие) происходит помутнение раствора и выпадение кальция глюконата в осадок. Эти изменения, происходящие очень часто, например, при транспортировке препарата в условиях холода и плохих дорог, делают невозможным использование в медицинской практике больших партий препарата. Кроме того, для такого раствора обязателен особый режим хранения при температуре 18-20°С. Вышесказанное приводит к многочисленные отбраковки партий раствора кальция глюконата, что, в свою очередь, ведет к серьезным финансовым потерям производителей и дистрибьютеров фармацевтической продукции.

В связи со сказанным остро встает вопрос об обеспечении стабильности раствора кальция глюконата, т.е. повышении устойчивости его пересыщенного 10% раствора. Предпринимались неоднократные попытки стабилизировать раствор кальция глюконата с помощью различных добавок. Так, показано, что в присутствии яблочной, молочной, лимонной кислот растворимость кальция глюконата существенно возрастает. Для получения устойчивого при хранении раствора применяют также добавление кальция лактата, в количестве более 10% от массы кальция глюконата (патент РФ № 2332994). Известен комбинированный препарат «кальция лактат глюконат», представляющий собой комбинацию двух молекул кальция глюконата и трех молекул кальция лактата (Martindale:TheExtraPharmacopoeia, 31 edition), где кальция лактат добавляется с целью стабилизации раствора кальция глюконата. Кроме того, известен препарат раствора кальция глюконата 10%, содержащий для стабильности до 5% кальция сахарата (Британская фармакопея, 2007 г.).

Задачей предлагаемого изобретения является устранение вышеперечисленных недостатков раствора кальция глюконата для инъекций, при этом технический результат, достигаемый при решении поставленной задачи, состоит в повышении стабильности раствора кальция глюконата 10% для инъекций, и, как следствие, в увеличении сроков его хранения, устойчивости к низким температурам, процедурам замораживания-размораживания, устойчивости к механическим воздействиям (встряхиванию).

Поставленная результат достигается тем, что к стабильному водному раствору кальция глюконата для инъекций добавляют в качестве стабилизатора дикарбоновую кислоту общей формулы НООС-Х-СООН, где: Х=(CH₂)_n, n=1÷5.

Варианты реализации изобретения предполагают содержание кальция глюконата в растворе от 5 до 15 вес.%, предпочтительно, 10 вес.%, а также использование в качестве дикарбоновой кислоты янтарной в количестве от 0,1 до 10,0 вес.%, предпочтительно в пределах от 0.5 до 1.0 вес.%.

Нижеследующие примеры подтверждают возможность достижения поставленного результата в заявленном изобретении.

Пример 1. Проверяли стабильность раствора кальция глюконата 10% в ампулах в условиях ускоренного хранения при термостатировании при 60°С в течение 30 дней. При приготовлении растворов вспомогательные вещества (указанные ниже) добавляли в 10% раствор глюконата кальция и при необходимости доводили рН получаемого раствора до 6.5-7.0 добавлением натрия гидроксида.

В исследованиях получения стабильного раствора кальция глюконата в качестве вспомогательных веществ тестировались:

аскорбиновая кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

лимонная кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

молочная кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

глицин в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

сахарат кальция в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

малоновая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

янтарная кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

глютаровая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

адипиновая кислота в количестве 1% (раствор препарата прозрачный).

Тест на прозрачность проводили в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей» (ГФ XI, вып.1, с.198). Ампулы просматривали на черном фоне в проходящем свете (мощность матовой электролампы 40 Вт) в сравнении с растворителем, запаянном в аналогичные ампулы, водой очищенной. Приготовленные растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Пример 2. Проверили стабильность раствора кальция глюконата 10% в ампулах в условиях механического воздействия и пониженной температуры (постоянное встряхивание в холодной комнате при +5°С в течение 5 дней). При приготовлении растворов вспомогательные вещества (указанные ниже) добавляли в 10% раствор глюконата кальция и при необходимости доводили рН получаемого раствора до 6.5-7.0 добавлением натрия гидроксида:

малоновая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

янтарная кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

глютаровая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

адипиновая кислота в количестве 1% (раствор препарата прозрачный). Эксперименты продемонстрировали, что стабилизирующими свойствами при длительном хранении и при создании «стрессовых» условий (встряхивание при пониженной температуре) обладают насыщенные дикарбоновые кислоты: малоновая, янтарная, глютаровая, адипиновая. Наиболее перспективной в этом отношении является янтарная кислота, широко используемая в инъекционных препаратах и смесях, например, таких как Реамберин (1,5% раствор для инфузий) и Мексидол (раствор для инъекций) (РЛС, 2010).

Пример 3. Применение в качестве стабилизатора янтарной кислоты в низких концентрациях в вышеуказанных условиях тестирования. Раствор глюконата кальция оставался прозрачным и соответствовал всем фармакопейным параметрам при добавлении янтарной кислоты в количестве 0.5 или 1,0 вес.%.

Тест на прозрачность проводили в соответствии с фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей» (ГФ XII, ч.1, с.98). Приготовленные растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Определение окраски полученных растворов кальция глюконата для инъекций 10% проводили в соответствии с фармакопейной статьей «Определение окраски жидкостей» (ГФ XII, ч.1, с.93). Приготовленные растворы были бесцветными.

Определение рН растворов проводили потенциометрически (ГФ XII, ч. 1, с.85), рН находилось в пределах от 6,0 до 7,5.

Количественное определение: 4 мл препарата разбавляли 16 мл воды. Прибавляли 10 мл аммиачного буферного раствора и титровали 0,05 М раствором натрия эдетата до сине-фиолетового окрашивания (индикатор - 0,5 мл раствора кислотного хромового темно-синего).

Для определения подлинности к 10 мл препарата прибавляли 40 мл воды, затем прибавляли 0,3 мл железа (III) хлорида раствора 3%. Появлялось светло-зеленое окрашивание.

В нижеследующих таблицах 1 и 2 приведены результаты стабильности при хранении в термостате (ТС - 1/80 СПУ) при температуре 60°С кальция глюконата с добавлением янтарной кислоты в количестве 0,5 и 1,0 вес.%.

Таблица 1.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением янтарной кислоты (0.5 вес.%)
п.п.	Срок, эквивалентный сроку хранения при 20°С	Подлинность Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций	Прозрачность	Цветность	рН	Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1.	*	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,78	0,10125
2.	**	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,68	0,10114
3.	6 мес	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,64	0,10182
4.	1 год	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,63	0,10139
5.	2 года	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,65	0,10119
6.	3 года	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,64	0,10107
* дата изготовления препарата
** дата помещения в условия для проверки стабильности методом ускоренного старения

Таблица 2.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением янтарной кислоты (1.0 вес.%)
п.п.	Срок, эквивалентный сроку хранения при 20°С	Подлинность Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций	Прозрачность	Цветность	РН	Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1.	*	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,74	0,10112
2.	**	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,78	0,10130
3.	6 мес	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,53	0,10133
4.	1 год	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,56	0,10127
5.	2 года	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,53	0,10122
6.	3 года	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,52	0,10133
* дата изготовления препарата
** дата помещения в условия для проверки стабильности методом ускоренного старения

Таким образом, добавление янтарной кислоты, в частности, в количествах 0,5 и 1.0 вес.%, полностью стабилизирует раствор кальция глюконата и не оказывает влияния на основные показатели, применяемые для характеристики раствора кальция глюконата 10% для инъекций.

Дополнительно оценили влияние замораживания и размораживания на стабильность раствора кальция глюконата с добавлением янтарной кислоты. Эксперименты проводили путем заморозки ампул с указанным раствором в морозильнике при температуре -20°С в течение 2 часов, после чего ампулы размораживали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученные результаты тестирования приведены в Таблице 3.

Таблица 3.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением 0.5% янтарной кислоты в условиях замораживания-размораживания
п.п.	Срок хранения	Подлинность Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций	Прозрачность	Цветность	рН	Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1.	*	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,78	0,10115
2.	1 сутки	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,74	0,10123
3.	1 неделя	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,74	0,10172
4.	2 недели	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,69	0,10142
5.	1 месяц	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,66	0,10100
6.	3 месяца	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,64	0,1007
* до помещения в морозильную камеру

Результаты эксперимента показывают, что замораживание с последующим размораживанием не влияет на характеристики раствора глюконата кальция 10% с добавленной янтарной кислотой.

Дополнительно рассмотрели влияние механических возмущений на стабильность раствора кальция глюконата в присутствии янтарной кислоты. Эксперименты проводили путем помещения ампулы с указанным раствором на аппарат для встряхивания, которое производили непрерывно в течение 30 дней, отбирая пробы для оценки состояния препарата. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением 0.5% янтарной кислоты в условиях непрерывного встряхивания
п.п.	Срок встряхивания	Подлинность Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций	Прозрачность	Цветность	рн	Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1.	*	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,78	0,10037
2.	1 день	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,71	0,10094
3.	3 дня	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,71	0,10188
4.	10 дней	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,71	0,10045
5.	30 дней	соотв./соотв.	соотв.	соотв.	6,70	0,10109
* до начала встряхивания

Как следует из полученных результатов, постоянное встряхивание не влияло на характеристики раствора кальция глюконата с добавленной янтарной кислотой.

Таким образом, предложен эффективный способ получения стабильного 10% раствора кальция глюконата для инъекций, содержащий в своем составе для стабилизации дикарбоновые кислоты, предпочтительно янтарную кислоту.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что использование янтарной кислоты в качестве стабилизатора совместимо с текущей технологией производства кальция глюконата для инъекций, так как янтарная кислота добавляется в незначительных количествах, которые не меняют основные химические и физико-химические свойства препарата, отраженные в нормативной документации.

Изобретение несет экономическую выгоду для отечественной фармацевтической промышленности, предоставляя простую и высокоэффективную формулу раствора кальция глюконата, стабильного при хранении и не портящегося при охлаждении (вплоть до замораживания-размораживания) и механических воздействиях.