способ получения сульфамат-карбоксилатных производных

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (III)



в которой R¹ обозначает водород или низший алкил и R² обозначает низший алкил, характеризующийся взаимодействием соединения формулы (I)



в которой R¹ обозначает водород или низший алкил, с соединением формулы (II)



в которой R² обозначает низший алкил и Hal обозначает галоген,

в толуоле в присутствии по меньшей мере одного дополнительного компонента, выбранного из группы, состоящей из воды и спирта.

2. Способ по п.1, в котором дополнительным компонентом является вода или изопропанол.

3. Способ получения соединения формулы (IV)



в которой R¹ обозначает водород или низший алкил и R² обозначает низший алкил, характеризующийся получением соединения формулы (III) способом по п.1 и окислением полученного соединения.

4. Способ получения соединения формулы (IVb)



в которой R² обозначает низший алкил,

характеризующийся гидролизом соединения формулы (IIIa)



в которой R^1a и R² независимо обозначают низший алкил, с получением соединения формулы (IIIb)



в которой R² обозначает низший алкил, и окислением полученного соединения.

5. Способ получения соединения формулы (IVb)



в которой R² обозначает низший алкил, характеризующийся получением соединения формулы (IIIa)



в которой R^1a и R² независимо обозначают низший алкил, способом по п.1,

гидролизом соединения формулы (IIIa) с получением соединения формулы (IIIb)



в которой R² обозначает низший алкил, и окислением полученного соединения.

6. Способ по п.5, характеризующийся взаимодействием без выделения соединения формулы (IIIa) или (IIIb) с получением соединения формулы (IVb).

7. Способ получения соединения формулы (VI)



в которой R² обозначает низший алкил, R³ и Z имеют такие же значение, как определено ниже,

характеризующийся получением соединения формулы (IV) или (IVb) способом по любому из пп.3-6 и взаимодействием полученного соединения с соединением формулы (V)



в которой R³ обозначает водород или низший алкил; Z обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил.

8. Соединение формулы (IIIb-1)

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения сульфамат-карбоксилатных производных.

Предпосылки создания изобретения

Сульфамат-карбоксилиатные производные являются полезными соединениями как синтетические материалы или промежуточные соединения для получения лекарственных препаратов. Например, они могут быть использованы в качестве синтетического полупродукта соединения, обладающего антагонистической активностью к NPYY5 рецептору, описанного в патентном документе WO 01/37826.

В патентном документе WO 01/37826 раскрывается способ получения 4-(2-метилпропан-2-сульфониламино)-1-циклогексанкарбоновой кислоты, включающий проведение реакции сочетания метилового эфира 4-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты и трет-бутилсульфинилхлорида в дихлорметане, окисление полученного соединения и последующий гидролиз. Существуют трудности в использовании этого способа в промышленном масштабе, поскольку необходимо, чтобы использовался дихлорметан, который имеет ограничения в применении, и продукт выделялся с помощью хроматографии.

В патентном документе WO 2003/076374 раскрывается способ получения транс-4-(2-метилпропан-2-сульфониламино)-1-циклогексанкарбоновой кислоты, включающий проведение реакции сочетания метилового эфира цис-4-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты и трет-бутилсульфинилхлорида в этилацетате, реакцию окисления, преобразование в транс-изомер и последующий гидролиз. Данный способ был далек от способа, дающего высокий выход продуктов, так как выход из цис-4-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты до транс-4-(2-метилпропан-2-сульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты составляет 70% или меньше, даже если исключались потери при преобразовании в транс-изомер.

Кроме того, в указанном документе раскрывается пример, в котором на стадии сочетания используется тетрагидрофуран. Однако способ нуждался в усовершенствовании для возможности использования его в промышленном масштабе, поскольку было необходимо выделять промежуточные продукты реакции на каждой стадии, операции были сложными и эффективность получения была невысокой.

Раскрытие предмета изобретения

Проблемы, которые решаются посредством настоящего изобретения

Предметом настоящего изобретения является улучшение эффективности способа получения сульфамат-карбоксилатных производных, которые используются как синтетические материалы или промежуточные соединения для лекарственных препаратов.

Способы решения проблемы

Настоящее изобретение представляет собой нижеследующее.

(1) Способ получения соединения формулы (III):

в которой R¹ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил низший алкил, и R² обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил,

его соли или сольвата (в дальнейшем именуемого соединением (III)), характеризующийся взаимодействием соединения формулы (I):

в которой R¹ имеет такое же значение, как определено выше, его соли или сольвата (в дальнейшем именуемого соединением (I)), с соединением формулы (II):

в которой R² имеет такое же значение, как определено выше, и Hal обозначает галоген (в дальнейшем именуемым соединением (II)), в толуоле в присутствии по меньшей мере одного дополнительного компонента, выбранного из группы, состоящей из воды, спирта, диметилформамида, диметилацетамида и диметоксиэтана.

(2) Способ получения вышеуказанного (1), в котором дополнительным компонентом является вода или изопропанол.

(3) Способ получения соединения формулы (IV):

в которой R¹ и R² имеют такие же значения, как определено выше, его соли или сольвата (в дальнейшем именуемого соединением (IV)), характеризующийся получением соединения формулы (III), его соли или сольвата, способом вышеуказанного (1) и окислением полученного соединения, его соли или сольвата.

(4) Способ получения соединения формулы (IVb):

в которой R² имеет такое же значение, как определено выше, его соли или сольвата (в дальнейшем именуемого соединением (IVb)), характеризующийся гидролизом соединения формулы (IIIa):

в которой R¹ обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил низший алкил, и R ² имеет такое же значение, как определено выше,

его соли или сольвата (в дальнейшем именуемого соединением (IIIa)), с получением соединения формулы (IIIb):

в которой R² имеет такое же значение, как определено выше, его соли или сольвата (в дальнейшем именуемого соединением (IIIb)), и окислением полученного соединения, его соли или сольвата.

(5) Способ получения вышеуказанного (4), характеризующийся получением соединения формулы (IIIa):

в которой R^1a и R² имеют такие же значения, как определено выше, его соли или сольвата, способом вышеуказанного (1) и используя полученное соединение, его соль или сольват.

(6) Способ получения вышеуказанного (5), характеризующийся взаимодействием без выделения соединения формулы (IIIa) или (IIIb), или соли, с образованием соединения формулы (IVb), его соли или сольвата.

(7) Способ получения соединения формулы (VI):

в которой R², R³ и Z имеют такие же значения, как определено выше, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (в дальнейшем именуемого соединением (VI)), характеризующийся получением соединения формулы (IV) или (IVb), его соли или сольвата, способом по любому из (3)-(6), и взаимодействием полученного соединения, его соли или сольвата, с соединением формулы (V):

R³NH-Z (V),

в которой R³ обозначает водород или низший алкил; Z представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил, его солью или сольватом (далее в патентном документе именуемым соединением (V)).

(8) Соединение формулы (IIIb-1):

его соль или сольват.

Осуществление изобретения

Способ получения согласно настоящему изобретению может быть использован для легкого и безопасного получения соединения (III) или (IV) с высоким выходом и является полезным для зеленой химии.

Лучший вариант выполнения изобретения

В данном описании понятие «низший алкил» включает C₁-C ₁₀, предпочтительно C₁-C₆ и более предпочтительно C₁-C₃ алкил с прямой или разветвленной цепью. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил. «Низший алкил» R¹, R² или R³ является предпочтительно метилом или этилом. «Низший алкил» R² является предпочтительно этилом, изопропилом или трет-бутилом.

Часть, представляющая низший алкил в «арил низшем алкиле», «галоген низшем алкиле» или «гидрокси низшем алкиле», является такой же, как вышеуказанный «низший алкил».

Примеры заместителей для «необязательно замещенного низшего алкила» Z включают (1) галоген; (2) цианогруппу; и (3) следующие группы от (i) до (xvi): (i) гидрокси, (ii) низший алкокси, (iii) меркапто, (iv) низший алкилтио, (v) ацил, (vi) ацилокси, (vii) карбокси, (viii) низший алкоксикарбонил, (ix) имино, (x) карбамоил, (xi) тиокарбамоил, (xii) низший алкилкарбамоил, (xiii) низший алкилтиокарбамоил, (xiv) амино, (xv) низший алкиламино или (xvi) гетероциклилкарбонил, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одной из групп, выбранной из группы заместителей , определенной ниже.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного низшего алкила» R ¹ или R^1a включают по меньшей мере одну из групп, выбранную из группы, состоящей из галогена, необязательно защищенного гидрокси, меркапто, низшего алкокси, низшего алкенила, ди-низшего алкиламино, низшего алкилтио, ацила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, циано, циклоалкила, феноксила и гетероциклила.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного низшего алкила», за исключением Z, R¹ и R ^1a, включают по меньшей мере одну из групп, выбранную из группы заместителей , определенной ниже.

«Низший алкенил» включает С₂-С₁₀, предпочтительно С ₂-С₈ и более предпочтительно С₃-С ₆ алкенил с прямой или разветвленной цепью, имеющий по меньшей мере одну двойную связь в произвольном положении. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного низшего алкенила» включают галоген, низший алкокси, низший алкенил, амино, низший алкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкилтио, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, циано, циклоалкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил и/или гетероциклил.

Примеры заместителей для «необязательно замещенной аминогруппы» включают приведенную ниже группу заместителей , необязательно замещенный бензоил и/или необязательно замещенный гетероциклилкарбонил (в котором заместитель представляет собой гидрокси, низший алкил, низший алкокси и/или низший алкилтио).

Часть, представляющая низший алкил в «низшем алкокси», «низшем алкилтио», «низшем алкилкарбамоиле», «низшем алкилтиокарбамоиле», «низшем алкиламино», «ди-низшем алкиламино», «низшем алкилсульфиниле», «низшем алкилсульфониле», «низшем алкилсульфамоиле», «низшем алкилкарбониле», «низшем алкокси низшем алкиле», «гидрокси низшем алкиле», «низшем алкоксикарбониламино», «низшем алкилфениле», «низшем алкоксифениле», «галоген низшем алкиле», «фенил низшем алкокси» или «фенил низшем алкилтио», является такой же, как вышеуказанный «низший алкил».

Примеры заместителей для «необязательно замещенного низшего алкокси» включают по меньшей мере одну из групп, выбранную из группы заместителей . Предпочтительными являются фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил или гетероциклил.

«Ацил» включает (1) С₁-С₁₀, предпочтительно С₁-С₆ и более предпочтительно С₁ -С₄ алкилкарбонил или алкенилкарбонил с прямой или разветвленной цепью, (2) С₄-С₉ и предпочтительно С₄-С₇ циклоалкилкарбонил и (3) C₇ -C₁₁ арилкарбонил. Примеры включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклооктилкарбонил и бензоил.

Ацильная часть «ацилокси» является такой же, как указано выше.

Защитная группа «необязательно защищенного гидрокси» или «необязательно защищенного гидрокси низшего алкила» включает все обычно используемые гидроксизащитные группы. Примеры включают ацил (например, ацетил, трихлорацетил и бензоил), низший алкоксикарбонил (например, трет-бутоксибарбонил), низший алкилсульфонил (например, метансульфонил), низший алкокси низший алкил (например, метоксиметил) и триалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил).

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и йод. Особенно предпочтительными являются фтор или хлор.

Галогеновая часть «галогенфенила» или «галоген низшего алкила» является такой же, как вышеуказанный «галоген».

«Алкилендиокси» включает метилендиокси, этилендиокси, триметилендиокси, тетраметилендиокси, пентаметилендиокси и гексаметилендиокси. Предпочтительными являются метилендиокси или этилендиокси.

«Карбоциклил» включает «циклоалкил», «циклоалкенил», «бициклоалкил» и «арил».

«Циклоалкил» включает C₃-C₈ и предпочтительно C₅ или C₆ циклический алкил. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного циклоалкила» включают по меньшей мере одну из групп, выбранную из группы заместителей , определенной ниже.

«Циклоалкенил» включает вышеуказанный циклоалкил по меньшей мере с одной двойной связью в произвольном положении в кольце. Примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогексадиенил.

«Бициклоалкил» включает C₅-C ₈ алициклические группы, в которых два кольца разделяют два или более атомов и в которых удален один водород из C ₅-C₈ алициклической группы. Примеры включают бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и бицикло[3.2.1]октил.

«Арил» включает моноциклический или полициклический ароматический карбоциклил, и примеры включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил. Термин также включает арил, который конденсирован с другим неароматическим карбоциклилом, и примеры включают инданил, инденил, бифенилил, аценафтил, тетрагидронафтил и флуоренил. Особенно предпочтительным является фенил.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного карбоциклила» включают по меньшей мере одну из групп, выбранную из приведенной ниже группы заместителей и . «Карбоциклил» может быть замещен в произвольных положениях.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного арила» или «необязательно замещенного арил низшего алкила» R¹ или R^1a включают по меньшей мере одну из групп, выбранную из группы, состоящей из галогена, необязательно защищенного гидрокси, меркапто, низшего алкила, галоген низшего алкила, гидрокси низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, ди-низшего алкиламино, низшего алкилтио, ацила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, циано, циклоалкила, фенила, феноксила, низшего алкилфенила, низшего алкоксифенила, галогенфенила, нафтила и гетероциклила.

Примеры заместителей для другого «необязательно замещенного арила» включают по меньшей мере одну из групп, выбранную из приведенной ниже группы заместителей .

Циклоалкильная часть «циклоалкилкарбамоила», «циклоалкилсульфамоила» или «циклоалкилокси» является такой же, как вышеуказанный «циклоалкил».

Арильная часть «арилсульфонила» или «арил низшего алкила» является такой же, как вышеуказанный «арил».

«Гетероциклил» включает гетероцикл, который содержит по меньшей мере один гетероатом, необязательно выбранный из группы O, S и N. Примеры включают (5-6)-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил и тиенил; конденсированный бициклицеский гетероциклил, такой как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, нафтиридинил, дигидропиридил, тетрагидрохинолил и тетрагидробензотиенил; конденсированный трициклический гетероциклил, такой как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил и дибензофурил; неароматический гетероциклил, такой как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил и тетрагидроизотиазолил.

Конденсированный гетероциклил, который конденсирован с кольцом иным, чем гетероцикл (например, бензотиазолил), может иметь связывающий радикал в любом кольце.

Предпочтительными в виде гетероциклила Z являются имидазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензопиранил, морфолино, пиридил, хинолил, пиримидил или тому подобное.

Примеры заместителей для «необязательно замещенного гетероциклила» являются такими же, как и заместители для вышеуказанного замещенного «карбоциклила».

Гетероциклильная часть «гетероциклилокси», «гетероциклилтио», «гетероциклилкарбонила» или «гетероциклилсульфонила» является такой же, как вышеуказанный «гетероциклил».

Группа заместителей представляет собой группу, состоящую из (1) галогена; (2) оксо; (3) циано; (4) нитро; (5) имино, необязательно замещенного низшим алкилом или гидрокси; (6) следующие группы от (i) до (xxi): (i) гидрокси, (ii) низший алкил, (iii) низший алкенил, (iv) низший алкокси, (v) карбокси, (vi) низший алкоксикарбонил, (vii) ацил, (viii) ацилокси, (ix) имино, (x) меркапто, (xi) низший алкилтио, (xii) карбамоил, (xiii) низший алкилкарбамоил, (xiv) циклоалкилкарбамоил, (xv) тиокарбамоил, (xvi) низший алкилтиокарбамоил, (xvii) низший алкилсульфинил, (xviii) низший алкилсульфонил, (xix) сульфамоил, (xx) низший алкилсульфамоил и (xxi) циклоалкилсульфамоил, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одной из групп, выбранной из группы заместителей ; (7) следующие группы от (i) до (v): (i) циклоалкил, (ii) циклоалкенил, (iii) циклоалкилокси, (iv) амино и (v) алкилендиокси, который может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы заместителей , низшим алкилом, низшим алкокси низшим алкилом, необязательно защищенным гидрокси низшим алкилом, галоген низшим алкилом, низшим алкилсульфонилом и/или арилсульфонилом; и (8) следующие группы: (i) фенил, (ii) нафтил, (iii) фенокси, (iv) фенил низший алкокси, (v) фенилтио, (vi) фенил низший алкилтио, (vii) фенилазо, (viii) гетероциклил, (ix) гетероциклилокси, (x) гетероциклилтио, (xi) гетероциклилкарбонил и (xii) гетероциклилсульфонил, который может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы заместителей , низшим алкилом, галоген низшим алкилом и/или оксогруппой.

Группа заместителей представляет собой группу, состоящую из галогена, необязательно защищенного гидрокси, меркапто, низшего алкокси, низшего алкенила, амино, низшего алкиламино, низшего алкоксикарбониламино, низшего алкилтио, ацила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбомоила, циано, циклоалкила, фенила, феноксила, низшего алкилфенила, низшего алкоксифенила, галогенфенила, нафтила и гетероциклила.

Соединение формулы (I), (III) (IV) или (VI) в настоящем изобретении может быть солью. Примеры включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; соли органических кислот, таких как уксусная кислота, муравьиная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота и лимонная кислота; соли органических оснований, таких как аммоний, триметиламмоний и триэтиламмоний; соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; и соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний.

Соединение (III) или (IV) можно получить в соответствии со следующими способами.

Способ А

В приведенных формулах R¹ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил низший алкил, R² обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и Hal обозначает галоген.

(Первая стадия)

Соединение (I) взаимодействует с сульфинилгалогенидом соединения (II) в толуоле в присутствии по меньшей мере одного дополнительного компонента, выбранного из группы, состоящей из воды, спирта, диметилформамида, диметилацетамида и диметоксиэтана, при необходимости, с основанием с получением соединения (III).

Количество соединения (II) может составлять приблизительно 1 мольный эквивалент или более и предпочтительно приблизительно 1,3 мольного эквивалента или более, и приблизительно 3 мольных эквивалента или менее и предпочтительно 1,5 мольных эквивалента или менее относительно 1 моля соединения (I).

Примеры дополнительных компонентов включают воду, метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, диметоксиметан и смесь 2 или 3 видов дополнительных компонентов, выбранных из них. Предпочтительными являются вода или изопропанол.

Предпочтительно, чтобы количество дополнительного компонента определяли исходя из количества соединений (I) и (II), растворимости, стабильности относительно дополнительного компонента и тому подобное. Например, если вес соединения (I) равняется v (г), количество дополнительного компонента может составлять приблизительно 0,5v (мл) или более и предпочтительно приблизительно 1v (мл) или более, и приблизительно 5v (мл) или менее и предпочтительно приблизительно 2v (мл) или менее.

Количество толуола специально не ограничено. Можно использовать произвольное количество для получения реакционного раствора или суспензии. Например, если вес соединения (I) составляет v (г), количество растворителя может составлять приблизительно 1v (мл) или более и предпочтительно приблизительно 2v (мл) или более. Максимальное количество специально не ограничено, но составляет приблизительно 10v (мл), предпочтительно приблизительно 8v (мл) и более предпочтительно приблизительно 5v (мл), учитывая эффективность получения.

Примеры оснований включают триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, гидроксид натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Количество основания составляет приблизительно 1 мольный эквивалент или более и предпочтительно приблизительно 2 мольных эквивалента или более, и приблизительно 5 мольных эквивалентов или менее и предпочтительно приблизительно 4 мольных эквивалента или менее относительно 1 моля соединения (I).

Реакцию можно проводить как при температуре -20°C, так и при нагревании, предпочтительно приблизительно от -10°C до 50°C и более предпочтительно приблизительно от 0°C до 20°С, на протяжении приблизительно от 5 минут до 10 часов и предпочтительно приблизительно от 1 часа до 3 часов.

Полученное соединение (III) может быть выделено или использовано на следующей стадии без выделения. Когда соединение используется на следующей стадии без предварительного выделения, то преимуществом является то, что действия могут выполняться последовательно.

В качестве растворителя, используемого на этой стадии, особенно предпочтительным является толуол, но также можно использовать эфир уксусной кислоты (этилацетат, метилацетат, изопропилацетат или изобутилацетат), тетрагидрофуран, бензол, ксилол, бензолхлорид, дихлорметан или тому подобное.

(Вторая стадия)

Соединение (IV) получают, проводя реакцию окисления соединения (III) в соответствующем растворителе с произвольным окислителем хорошо известным способом.

Растворитель может быть выбран с учетом свойств субстрата или окислителя, или тому подобное. Примеры включают толуол, диметилформамид, тетрагидрофуран и этилацетат.

Реакционный раствор, полученный на первой стадии без выделения соединения (III), может быть подвергнут реакции окисления. В случае, когда соединение (III) в реакционном растворе, полученное на первой стадии, является соединением, в котором R¹ обозначает водород, можно преобразовать соединение (III) в соль, для чего добавляется вода и смесь подвергается реакции окисления в водном растворе хорошо известным способом. В качестве растворителя предпочтительно используют толуол, так же как на предыдущей стадии, или воду.

Количество растворителя не ограничено. Можно использовать произвольное количество для получения реакционного раствора или суспензии. Например, если вес соединения (III) составляет v (г), минимальное количество растворителя составляет приблизительно 1v (мл), предпочтительно приблизительно 2v (мл) и более предпочтительно приблизительно 3v (мл). Максимальное количество не ограничивается, но составляет приблизительно 10v (мл), предпочтительно приблизительно 8v (мл) и более предпочтительно приблизительно 5v (мл), учитывая эффективность получения.

Можно использовать произвольный окислитель. Примеры окислителей включают перуксусную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту, пертрифторуксусную кислоту, периодат натрия, монопероксифталат магния (ММРР), перманганат калия, гипохлорит натрия, гипохлорит кальция, хлорную кислоту, хлористую кислоту, оксон (2KHSO ₅·KHSO₄·K₂SO₄ ) и O₂. Предпочтительным является пероксид.

Пероксид можно использовать как раствор перекиси водорода. В качестве катализатора могут быть использованы тетрагидрат молибдата аммония ((NH₄)₆Mo₇O₂₄ ·4H₂O), вольфрамат натрия, гидрат или тому подобное. Количество перекиси может составлять приблизительно 0,5 мольного эквивалента или более и предпочтительно приблизительно 1 мольный эквивалент или более, и приблизительно 3 мольных эквивалента или менее и предпочтительно 2 мольных эквивалента или менее относительно 1 моля соединения (III). Минимальное количество катализатора может составлять приблизительно 0,005 мольного эквивалента или более и предпочтительно приблизительно 0,01 мольного эквивалента или более, и приблизительно 0,1 мольного эквивалента или менее и предпочтительно приблизительно 0,06 мольного эквивалента или менее относительно 1 моля соединения (III).

Температура реакции не ограничена, но обычно составляет приблизительно от 0°C до 100°C и предпочтительно приблизительно от 20°C до 60°C.

Время реакции не ограничено, но обычно составляет приблизительно от 1 часа до 24 часов и предпочтительно приблизительно от 1 часа до 5 часов.

После завершения реакции целевое соединение, соединение (IV), кристаллизуется при добавлении кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота, при температуре приблизительно от 10°C до 50°C и предпочтительно от 20°C до 30°C, и перемешивании в течение приблизительно от 15 минут до 10 часов и предпочтительно от 30 минут до 3 часов. Затем целевое соединение, соединение (IV), можно получить промыванием, фильтрованием и сушкой хорошо известным способом.

Как показано в сравнительном примере, описанном ниже, когда соединения (I) и (II) взаимодействовали без добавления дополнительного компонента в толуоле, производительность целевого соединения, соединения (III), оставалась приблизительно 50%. Более того, авторы изобретения подтвердили, что производительность соединения (III) изменялась в партии за счет изменения реакционной способности соединения (I) под действием таких факторов, как кристаллическая форма. С другой стороны, способ согласно настоящему изобретению предпочтительно и стабильно осуществляли во всех партиях путем взаимодействия соединений (I) и (II) в присутствии дополнительного компонента, и целевое соединение, соединение (III), можно стабильно получать с высокой производительностью, приблизительно 95%.

Авторы изобретения подтвердили, что растворимость соединения (I) в толуоле была ниже, чем в этилацетате или тетрагидрофуране в патентном документе WO 2003/076374. Учитывая это обстоятельство, специалистам в данной области следует ожидать, что в обычных условиях сложно провести эту реакцию. Однако в соответствии со способом настоящего изобретения, целевое соединение могло быть получено с высокой производительностью при использовании дополнительного компонента. Кроме того, хотя соединение (II) нестабильно в воде или т.п., реакцию предпочтительно проводить без разложения соединения (II), в соответствии со способом настоящего изобретения.

Сравнение способов, описанных в патентных документах WO 01/37826 и WO 2003/076374, показало, что способ, представленный в настоящем изобретении, применим в качестве способа для промышленного получения, так как первая и вторая стадии могут быть выполнены последовательно, и целевое соединение может быть получено без использования дихлорметана или подобного соединения, использование которых неблагоприятно для окружающей среды.

Способ В

Когда соединение (III), полученное на первой стадии вышеуказанного способа А, является соединением, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил низший алкил, соединение (IIIb) может быть получено осуществлением стадии гидролиза перед второй стадией вышеуказанного способа А, а затем проведением реакции окисления.

В приведенных формулах R^1a обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил низший алкил, R² обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и Hal обозначает галоген.

(Первая стадия)

Соединение (IIIa) получают таким же способом, как первая стадия вышеуказанного способа А.

(Вторая стадия)

Соединение (IIIb) получают, проводя гидролиз соединения (IIIa) в подходящем растворителе с произвольным основанием и водой хорошо известным способом.

Растворитель может быть выбран с учетом свойств субстрата или окислителя, или тому подобное. Примеры включают толуол, диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, ксилол, бензолхлорид и дихлорметан.

Количество растворителя не ограничено. Для получения реакционного раствора или суспензии можно использовать произвольное количество. Например, если вес соединения (IIIa) составляет v (г), минимальное количество растворителя составляет приблизительно 1v (мл), предпочтительно приблизительно 2v (мл) и более предпочтительно приблизительно 3v (мл). Максимальное количество не ограничивается, но составляет приблизительно 10v (мл), предпочтительно приблизительно 8v (мл) и более предпочтительно приблизительно 5v (мл), учитывая эффективность получения. Основание и воду добавляют к приготовленному раствору, как указано выше.

Альтернативно, основание и вода могут быть добавлены к реакционному раствору без выделения соединения (IIIa), полученного на первой стадии.

Количество добавляемой воды специально не ограничено. Например, если вес соединения (IIIa) составляет v (г), минимальное количество добавленной воды составляет приблизительно 1v (мл), предпочтительно приблизительно 2v (мл) и более предпочтительно приблизительно 3v (мл). Максимальное количество не ограничивается, но составляет приблизительно 10v (мл), предпочтительно приблизительно 8v (мл) и более предпочтительно приблизительно 5v (мл), учитывая эффективность получения. Когда соединение (IIIa), полученное на первой стадии, подвергается этой стадии в виде реакционного раствора без выделения, минимальное количество добавленной воды составляет приблизительно половину от объема реакционного раствора и предпочтительно является таким же, как объем реакционного раствора. Максимальное количество приблизительно в 10 раз и предпочтительно приблизительно в 3 раза больше объема реакционного раствора.

В качестве основания можно использовать гидроксид натрия, метоксид натрия, гидроксид калия или подобные соединения. Количество основания может составлять приблизительно 1 мольный эквивалент или более и предпочтительно приблизительно 2 мольных эквивалента или более, и приблизительно 5 мольных эквивалента или менее и предпочтительно приблизительно 3 мольных эквивалента или менее относительно 1 моля соединения (IIIa).

Температура реакции не ограничена, но обычно составляет приблизительно от 0°C до 80°C и предпочтительно приблизительно от 20°C до 50°C.

Время реакции составляет предпочтительно приблизительно от 1 часа до 24 часов и более предпочтительно приблизительно от 1 часа до 10 часов.

Соединение (IIIb) можно выделить из водного слоя полученного реакционного раствора или использовать на следующей стадии в виде водного слоя без выделения. Когда соединение используют на следующей стадии без выделения, то преимуществом является то, что действия моно выполнять последовательно.

Если на следующей стадии в качестве окислителя используют пероксид, то реакцию окисления можно предпочтительно осуществлять путем предварительной нейтрализации реакционного раствора кислотой, такой как серная кислота и соляная кислота.

(Третья стадия)

Целевое соединение, соединение (IVb), получают тем же способом, что и вторая стадия вышеуказанного способа А.

В описанном выше патентном документе WO2003/076374 раскрывается способ сочетания соединений (I) и (II) с получением соединения (IIIa), окисления соединения (IIIa) с получением соединения (IV), где R¹ обозначает низший алкил, и гидролиза после преобразования соединения (IV) в транс-изомер с получением соединения (IVb). В соответствии с этим способом выход от соединения (Ia) до соединения (IVb) составлял приблизительно 50%. Выход оставался 70% или меньше, даже если были исключены потери на стадии преобразования в транс-изомер. Более того, реакцию проводили путем выделения каждого промежуточного продукта реакции и замены растворителя, используемого в реакции, другим растворителем, таким как этилацетат, диметилформамид, толуол или тетрагидрофуран.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение (IIIa) разлагалось в кислых условиях, и осуществили способ получения целевого соединения, соединения (IVb), с высоким выходом, приблизительно 90% (выход по соединению (I)), проводя реакцию окисления после щелочного гидролиза. В соответствии со способом настоящего изобретения целевое соединение может быть получено безопасно и эффективно, так как стадии с первой по третью можно выполнять последовательно и не использовать дихлорметан или подобные вещества.

Соединение (VI) можно получить взаимодействием соединения (IVb), полученного вышеуказанными способами А или В, с соединением (V).

Если соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил низший алкил, его соль или сольват (в дальнейшем именуемое соединением (IVa)), может быть получено вышеуказанным способом А, то соединение преобразуют в соединение (IVb) предварительным гидролизом.

В приведенных формулах R^1a обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил низший алкил, R² обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, R³ обозначает водород или низший алкил, и Z обозначает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил.

Соединение (VI) можно получить взаимодействием соединения (V) с соединением (IVb). Эта реакция может быть проведена в соответствии с реакцией амидирования, описанной в вышеуказанном патентном документе WO 01/37826 или тому подобное.

Например, соединение (IVb) и активатор, такой как галогенангидрид (например, используют тионилхлорид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора или тому подобное), ангидрид кислоты или активированный сложный эфир соединения (V) взаимодействуют в соответствующем растворителе при температуре приблизительно от 0°C до 100°C в течение приблизительно от 3 минут до 10 часов.

В качестве растворителя могут быть использованы тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, вода, смесь растворителей и тому подобное. Предпочтительными являются толуол или тетрагидрофуран. Кроме того, если необходимо, можно использовать активатор, такой как основание (предпочтительным является триэтиламин, пиридин или т.п.), тионилхлорид, галогенангидрид (например, тионилхлорид, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора), ангидрид кислоты или активированный сложный эфир.

В качестве альтернативного способа, целевое соединение можно получить взаимодействием соединения (IVb) и соединения (V) в соответствующем растворителе (например, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диэтиловом эфире, дихлорметане, толуоле, бензоле, ксилоле, циклогексане, гексане, хлороформе, этилацетате, бутилацетате, пентане, гептане, диоксане, ацетоне, ацетонитриле, воде или смеси растворителей) в присутствии конденсирующего агента при температуре приблизительно от 0°C до 100°C в течение приблизительно от 3 минут до 10 часов.

Примеры конденсирующих агентов включают 1,1-карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и водорастворимый карбодиимид (1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид).

Примеры групп Z являются следующими.

Соединение (VI), полученное так, как описано выше, применимо в качестве антагониста NPYY5 рецептора.

Настоящее изобретение дополнительно объясняется с помощью следующих примеров, которые не предполагают ограничений сущности настоящего изобретения.

Пример 1

Дополнительный компонент: вода

К гидрохлориду соединения (I-1) (10,00 г) добавляли толуол (40 мл), триэтиламин (10,72 г) и водопроводную воду (20 мл) и смесь охлаждали до 3°C. По каплям добавляли соединение (II-1) (7,45 г) при температуре от 3°C до 6°C за 65 минут. Полученный реакционный раствор перемешивали при температуре от 0°C до 10°C в течение приблизительно 60 минут и затем разделяли с получением верхнего слоя (46,69 г) (соединение (IIIa-1) в растворе толуола). К полученному реакционному раствору добавляли водопроводную воду (40 мл) и 48% раствор NaOH (10,03 г). Смесь перемешивали при температуре приблизительно 40°C в течение 2 часов, а затем разделяли с получением нижнего слоя. По каплям добавляли 20% раствор серной кислоты (17,54 г) при температуре от 40°C до 48°C до рН 6,5 (соединение (IIIb-1) в реакционном растворе). К полученному реакционному раствору добавляли дигидрат вольфрамата натрия (794 мг). Затем по каплям добавляли 35% раствор перекиси водорода (9,36 г) при температуре от 32°C до 52°C за 61 минуту. Данный реакционный раствор перемешивали при 40°C в течение 90 минут. 18,12 г Раствора сульфита натрия (8,00 г), растворенного в водопроводной воде (100 г), добавляли по каплям и удаляли избыток перекиси. К полученному реакционному раствору по каплям добавляли 20% раствор серной кислоты (12,32 г) при температуре от 40°C до 45°C до рН 3. Смесь перемешивали при температуре приблизительно 2°C в течение 120 минут. Реакционную смесь отфильтровывали и затем фильтрат промывали 30 мл водопроводной воды. Непросушенные кристаллы собирали и сушили при пониженном давлении при нагревании (80°C) с получением 11,41 г соединения (IVb-1) (90,0% выход, в расчете на гидрохлорид соединения (I-1)).

Соединение (IIIb-1)

¹H-ЯМР (CDCl₃, внутренний стандарт TMS, 300 МГц) 1,05-1,20 (м,2H), 1,21 (с, 9H), 1,54 (м, 2H), 2,09 (т, 4H, J=14 Гц), 2,28 (тт, 1H, J=12,0, 3,6 Гц), 3,18 (м, 1H), 3,30 (д, 1H, J=6,0 Гц)

Элементный анализ:

Вычислено: С 53,41; Н 8,56; N 5,66; S 12,96.

Найдено: С 53,21; Н 8,59; N 5,85; S 12,57.

Температура плавления: разлагается при температуре свыше 180°C.

Пример 2

Дополнительный компонент: изопропанол

К гидрохлориду соединения (I-1) (7,00 г) добавляли толуол (28 мл), триэтиламин (7,50 г) и изопропанол (7 мл) и смесь охлаждали до 3°C. По каплям затем добавляли соединение (II-1) (5,21 г) при температуре от 2°C до 8°C за 17 минут. Полученный реакционный раствор перемешивали при температуре от 0°C до 10°C в течение приблизительно 60 минут. В него добавляли водопроводную воду (14 мл) и разделяли с получением верхнего слоя (36,31 г) (соединение (IIIa-1) в растворе толуола). К данному реакционному раствору добавляли водопроводную воду (28 мл) и 48% раствор NaOH (7,02 г). Смесь перемешивали при температуре приблизительно 25°C в течение 4 часов и затем разделяли с получением нижнего слоя. По каплям затем добавляли 20% раствор серной кислоты (12,73 г) приблизительно при комнатной температуре до рН 7,5 (соединение (IIIb-1) в реакционном растворе). К полученному реакционному раствору добавляли дигидрат вольфрамата натрия (556 мг). Затем добавляли по каплям 35% раствор перекиси водорода (6,55 г) при температуре от 40°C до 43°C за 59 минут. После перемешивания полученного реакционного раствора при температуре приблизительно 40°C в течение 120 минут добавляли по каплям 4,63 г раствора сульфита натрия (8,00 г), растворенного в водопроводной воде (100 г), и гасили избыток перекиси. К данному реакционному раствору добавляли по каплям 20% раствор серной кислоты (8,39 г) приблизительно при комнатной температуре до рН 3. Смесь перемешивали при температуре приблизительно 2°C в течение приблизительно 30 минут. Реакционную смесь отфильтровывали и затем фильтрат промывали 21 мл водопроводной воды. Непросушенные кристаллы собирали и сушили при пониженном давлении при нагревании (80°C) с получением 7,86 г соединения (IVb-1) (88,5% выход, в расчете на гидрохлорид соединения (I-1)).

Пример 3

Дополнительный компонент: метанол

К гидрохлориду соединения (I-1) (7,00 г) добавляли толуол (35 мл), триэтиламин (7,50 г) и метанол (7 мл) и смесь охлаждали до 3°C. По каплям добавляли затем соединение (II-1) (5,21 г) при температуре от 2°C до 9°C за 48 минут. Туда же добавляли триэтиламин (7,50 г), а соединение (II-1) (5,21 г) добавляли затем по каплям при температуре от 2°C до 9°C. После перемешивания полученного реакционного раствора при температуре от 0°C до 10°C в течение приблизительно 30 минут добавляли водопроводную воду (14 мл) и разделяли с получением верхнего слоя (46,57 г) (соединение (IIIa-1) в растворе толуола). Производительность соединения (IIIa-1) составляла 94,5%.

Сравнивали производительность соединения (IIIa-1) в вышеуказанных примерах и в случае, когда дополнительный компонент не был добавлен.

Таблица 1
	Дополнительный компонент	Количество дополнительного компонента	Тип и количество растворителя	Производительность (%) соединения (IIIa-1)
Пример 1	Вода	2V	Толуол 4V	94,6
Пример 2	Изопропанол	1V	Толуол 4V	98,8
Пример 3	Метанол	1V	Толуол 5V	94,5
Сравнительный пример	Без дополнительного компонента	-	Толуол 5V	52,7
(1V количества дополнительного компонента означает 1 мл относительно 1 г субстрата)

Чтобы провести следующую реакцию без выделения соединения (IIIa-1), во всех случаях производительность вычисляли путем количественного анализа реакционного раствора с помощью ВЭЖХ без выделения соединения.

Очевидно, что производительность соединения (IIIa-1) была значительно улучшена в случаях, когда добавляли дополнительный компонент, по сравнению со случаем, когда дополнительный компонент не использовали.

Промышленное применение

Способ согласно настоящему изобретению применим в качестве способа для промышленного получения, поскольку с его помощью можно безопасно и эффективно получить соединения (III) и (IV).