композиции, содержащие по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производное, способы их получения и их применение

Формула изобретения

1. Композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты формулы (I):



в которой R представляет собой атом водорода, гидроксильный радикал, разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или циклоалифатический радикал;

и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производное, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в диспергированной форме в указанной композиции,

причем указанная композиция не содержит какого-либо экстракта ягод пальмы сереноа.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация производного нафтоевой кислоты составляет от 0,001 до 10%, предпочтительно от 0,01 до 5% и более предпочтительно от 0,05 до 2% по массе относительно общей массы композиции.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что производное нафтоевой кислоты выбирают из 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевой кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтоевой кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтоевой кислоты и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтоевой кислоты.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что производным нафтоевой кислоты является 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевая кислота.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что концентрация 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевой кислоты составляет около 0,1% по массе относительно общей массы композиции.

6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что концентрация 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевой кислоты составляет около 0,3% по массе относительно общей массы композиции.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что производное нафтоевой кислоты является единственным присутствующим действующим началом.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение типа полиуретанового полимера выбирают из полиолпреполимера типа 2, полиолпреполимера типа 14 и полиолпреполимера типа 15, взятых отдельно или в виде смеси.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что соединением типа полиуретанового полимера является полиолпреполимер типа 2.

10. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что концентрация соединения типа полиуретанового полимера составляет от 0,5 до 20 мас.% и предпочтительно от 1 до 10 мас.% относительно общей массы композиции.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что концентрация соединения типа полиуретанового полимера составляет 1, 3, 7 или 10% по массе относительно общей массы композиции, предпочтительно менее чем или равна 7%.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она находится в форме водной, водно-спиртовой или масляной дисперсии, дисперсии типа лосьона, водного, безводного или липофильного геля, эмульсии жидкой или полужидкой консистенции типа молока, полученной диспергированием жирной фазы и водной фазы или наоборот, или суспензии, или эмульсии мягкой, полужидкой или твердой консистенции типа крема, геля, крем-геля или мази, или альтернативно, микроэмульсии, микрокапсул, микрочастиц или дисперсии везикул ионного и/или неионного типа.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она находится в форме геля.

14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она находится в форме крема.

15. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она находится в форме лосьона.

16. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она находится в форме крем-геля.

17. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она содержит в воде:

- от 0,1 до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- от 1 до 10% одного или более полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1 до 3% гелеобразующих веществ;

- от 0,01 до 1,5% комплексообразующих веществ;

- от 1 до 10% увлажняющих веществ; и

- от 0,01 до 3% консервантов.

18. Композиция по любому из пп.14-16, отличающаяся тем, что она содержит в воде:

- от 0,1 до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- от 1 до 10% одного или более полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1 до 3% гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ;

- от 0,01 до 1,5% комплексообразующих веществ;

- от 1 до 10% увлажняющих веществ;

- от 0,1 до 20% смягчающего вещества;

- от 0,1 до 30% жирной фазы;

- от 0,01 до 3% консервантов;

- от 0 до 10% эмульгаторов.

19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она содержит в воде:

- 0,1% производного нафтоевой кислоты;

- 3% одного или более полиуретановых полимеров или производных, предпочтительно полиолпреполимера типа 2;

- 0,2% гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ;

- 0,1% комплексообразующих веществ;

- от 2 до 6%, предпочтительно 4% увлажняющих веществ;

- от 0,1 до 20% смягчающего вещества;

- 7% жирной фазы;

- от 1 до 1,5% консервантов;

- от 4 до 6% эмульгаторов.

20. Композиция по любому из пп.1-19 в качестве лекарственного средства.

21. Способ получения композиции по любому из пп.1-19, отличающийся тем, что он включает стадию смешивания физиологически приемлемого носителя, содержащего по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты с по меньшей мере одним соединением типа полиуретанового полимера или его производным, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в форме, диспергированной в указанной композиции.

22. Способ получения по п.21, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

a) производное нафтоевой кислоты смешивают с по меньшей мере одним увлажняющим веществом, по меньшей мере одним комплексообразующим веществом, по меньшей мере одним гелеобразующим веществом, необязательно гидрофильными эмульгаторами и смягчающими веществами, в воде, до того, как указанное производное нафтоевой кислоты полностью диспергируется, с целью получения водной активной фазы;

b) необязательно для получения эмульсии по меньшей мере липофильные эмульгаторы, масла и/или твердые жирные вещества смешивают с консервантами, с целью получения жирной фазы;

c) необязательно указанную жирную фазу, полученную в b), вводят в водную активную фазу, полученную в а), с целью получения эмульсии;

d) если необходимо, гелеобразующий нейтрализатор вводят в эмульсию, полученную в с), или в водную фазу, полученную в а), с целью получения желаемой рН и добавляют оставшееся количество воды;

причем соединение типа полиуретанового полимера или его производные вводят в водную активную фазу, полученную в а), или в жирную фазу, полученную на стадии b), или во время стадии d), как функцию ее липофильной или гидрофильной природы.

23. Способ получения композиции по п.21 или 22, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

стадия а): получение водной активной фазы:

очищенную воду, производное нафтоевой кислоты, необязательно гидрофильные эмульгаторы в случае получения эмульсии масла-в-воде, смягчающие вещества, увлажняющие вещества, комплексообразующее вещество и гелеобразующее вещество(а) вводят в сосуд при перемешивании с использованием дефлокулятора;

смесь перемешивают без нагревания до полного диспергирования;

когда смесь становится однородной, водную фазу доводят до 60°С на водяной бане и вводят консервант метилпарабен;

необязательная стадия b): получение жирной фазы:

липофильные эмульгаторы, масляные соединения и консерванты вводят в дополнительный сосуд при перемешивании с использованием дефлокулятора;

смесь доводят до 60°С на водяной бане и после гомогенизации, если необходимо, вводят летучий силикон;

необязательная стадия с) эмульгирование:

жирную фазу аккуратно вводят в водную фазу при температуре 60°С и при перемешивании с использованием дефлокулятора, с целью проведения эмульгирования;

нагревание продолжают в течение 5 мин и затем продукту позволяют остыть;

перемешивание регулируют как функцию вязкости;

стадия d): нейтрализация:

если необходимо, вводят гелеобразующий нейтрализатор, при 40°С до рН 5,5±0,5;

снова проверяют рН и объем доводят водой;

продукт гомогенизируют и затем упаковывают;

причем соединение типа полиуретанового полимера или его производные вводят на стадии а) или во время стадии b), или во время стадии d), как функцию его липофильной или гидрофильной природы.

24. Применение композиции по одному из пп.1-19 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики дерматологических проблем, ассоциированных с расстройствами кератинизации, которые основаны на дифференцировке и пролиферации клеток, особенно для лечения простых угрей, комедонов, папуло-пустулезных угрей, папуло-комедонных угрей, узловато-кистозных угрей, шаровидных угрей, келоидных угрей задней поверхности шеи, рецидивирующих милиарных угрей, некротических угрей, неонатальных угрей, профессиональных угрей, розовых угрей, сенильных угрей, солнечных угрей и угрей, связанных с лекарственными препаратами.

25. Применение композиции по одному из пп.1-19 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения простых угрей.

26. Косметическое применение композиции по любому из пп.1-19 для лечения кожи, предрасположенной к угрям, для борьбы с сальным видом кожи или волом, в защите от вредных аспектов солнечного света, или в лечении физиологически сальной кожи, или для профилактики и/или борьбы с индуцированным светом или хронологическим старением.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композициям для топического нанесения, способам получения таких композиций и их применению в качестве косметических или фармацевтических продуктов, указанные композиции предназначены, в частности, для лечения угрей.

Угри представляют собой обычное многофакторное заболевание, которое поражает кожу, богатую сальными железами (лицо, область плеч, руки и области складок). Оно является наиболее часто встречающейся формой дерматоза. Следующие пять патогенных факторов играют определяющую роль в формировании акне.

1. Генетическая предрасположенность.

2. Избыточная продукция сала (себорея).

3. Андрогены.

4. Расстройства фолликулярной кератинизации (комедогенез).

5. Бактериальная колонизация и воспалительные факторы.

Существует несколько форм угрей, общим фактором всех является поражение фолликулов, относящихся к волосам и сальным железам. Можно особо упомянуть шаровидные угри, келоидные угри задней части шеи, угри, связанные с лекарственными препаратами, рецидивирующие милиарные угри, некротические угри, неонатальные угри, предменструальные угри, профессиональные угри, розовые угри, сенильные угри, солнечные угри и простые угри.

Простые угри, также известные как полиморфные юношеские угри, являются наиболее частыми. Они включают четыре стадии, но прохождение всех стадий не является обязательным:

- стадия 1 соответствует комедонам, характеризующимся большим количеством открытых и/или закрытых угрей и микрокист;

- стадия 2, или папуло-пустулезные угри, имеют тяжесть от легкой до умеренной. Они характеризуются наличием открытых или закрытых комедонов, микрокист, а также красных папул и пустул. Они преимущественно поражают лицо и оставляют некоторое количество шрамов;

- стадия 3, или папулокомедонные угри являются более серьезными и распространяются на спину, грудь и плечи. Они сопровождаются большим количеством шрамов;

- стадия 4, или узловато-кистозные угри сопровождаются множеством шрамов. Имеются узлы и также болезненные объемные багровые пустулы.

Различные формы угрей, описанные выше, могут быть вылечены с помощью активных веществ, таких как антисеборейные средства и противоинфекционные средства, например, бензоилпероксид (особенно продукт Eclaran®, выпускаемый компанией Pierre Fabre), ретиноиды, такие как третиноин (особенно продукт Retacnyl®, выпускаемый компанией Galderma) или изотретиноин (продукт Roaccutane®, выпускаемый Laboratories Roche) или производные нафтоевой кислоты. Производные нафтоевой кислоты, например, особенно, 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевая кислота, которая обычно известна как адапален (продукт Differine®, выпускаемый компанией Galderma), широко описан и подтвержден как активный компонент, который является таким же эффективным для лечения угрей как третиноин. Адапален также обладает преимуществом, вызывая меньше побочных эффектов, таких как феномен раздражения, сухости кожи или непереносимость, чем другие активные вещества, описанные выше, что делает его продуктом выбора.

Само собой, проводился поиск по разработке композиций для увеличения топического проникновения определенных активных веществ посредством включения в композиции соединений типа полиуретанового полимера или его производных (патент ЕР 0299758). Продукт Avita®, выпускаемый компанией Bertek Pharmaceuticals Inc., является таким примером. Он, в частности, содержит 0,025 мас.%, относительно общей массы композиции, третиноина, растворенного в композициях типа крема или геля, и содержащих полиуретановые полимеры (полиолпреполимеры типа-2, выпускаемые компанией Bertek Pharmaceuticals Inc.) для ограничения шелушения, раздражения и сухости кожи.

В патентной заявке US2002/01555180 описана композиция, включающая в качестве действующего начала экстракт ягод Saw Palmetto (SPBE), и в которой адапален используется в качестве средства для улучшения проникновения действующего вещества SPBE в фолликулы и сальные железы.

Заявитель неожиданно продемонстрировал, что полиуретановые полимеры, о которых известно, что они увеличивают местное проникновение только определенных растворенных активных веществ (отсутствие кристаллов таких активных веществ при наблюдении в микроскоп), также могут способствовать топическому проникновению нерастворимых соединений, диспергированных или суспендированных в фармацевтических композициях, особенно, таких как производные нафтоевой кислоты.

Однако, в предшествующей области техники не было ничего, чтобы предположить, что нераздражающий эффект полиуретановых полимеров может быть получен с активным веществом в диспергированной и нерастворенной форме.

Принимая во внимание вышеизложенное, проблемой, которую предлагает решить изобретение, является получение стабильных композиций, которые являются менее раздражающими, чем таковые предшествующей области техники, включающих по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты в диспергированной форме и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производное, и также способ получения такой композиции; указанная композиция нуждается в обеспечении местного проникновения действующего вещества в диспергированной форме.

Следовательно, первым предметом изобретения является композиция для топического нанесения, включающая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производные, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в диспергированной форме в указанной композиции, причем указанная композиция не содержит какого-либо экстракта ягод пальмы сереноа.

В соответствии с изобретением термин «активное вещество в диспергированной форме» обозначает действующее начало в форме твердых частиц, суспендированных в данном носителе. Такие частицы являются по существу больше по размеру, чем 10 мкм.

Вторым предметом изобретения является способ получения композиции для топического нанесения, отличающийся тем, что он включает стадию смешивания физиологически приемлемого носителя, включающего по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты с по меньшей мере одним соединением типа полиуретанового полимера или его производным, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в форме, диспергированной в указанной композиции. Термин «физиологически приемлемый носитель» обозначает носитель, который является совместимым с кожей, слизистыми оболочками и/или наружными покровами.

Наконец, третьим предметом изобретения является применение композиции, как описано выше, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики дерматологических жалоб, ассоциированных с расстройствами кератинизации, которые основаны на дифференцировке и пролиферации клеток, особенно для лечения комедонов, простых угрей, папуло-комедонных угрей, узловато-кистозных угрей, полиморфных угрей, розовых угрей, шаровидных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей, таких как солнечные угри, угри, связанные с лекарственными препаратами, или профессиональные угри.

Когда композиция включает в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производные, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в форме, диспергированной в указанной композиции, она проявляет хорошую химическую стабильность, высокую противоугревую эффективность и также хорошую переносимость.

Изобретение будет более четко понятно при чтении неограничивающего описания, которое следует, которое было написано в связи с приложенными чертежами, в которых:

- на фиг. 1-4 показаны результаты исследования, имеющего целью сравнение раздражающей силы контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена, с таковой трех 0,1% композиций адапалена в форме геля, включающих полиуретановый полимер в различных концентрациях, и также их плацебо, на кожу уха мышей BALB/c после повторных местных нанесений в течение 6 дней;

- на фиг. 5-8 показаны результаты исследования, имеющего целью оценить противоугревую активность контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена, и двух 0,1% композиций адапалена в форме геля и полиуретановым полимером в различных концентрациях, и также их плацебо, на кожу спины мышей RHINO FVB/N RJ-hr^rh (Rhino) после повторного местного нанесения в течение 18 дней.

Композиция по изобретению включает по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производные.

Нафтоевая кислота представляет собой соединение по формуле:

Термин «производное нафтоевой кислоты» обозначает соединение по формуле (I):

в которой R представляет собой атом водорода, гидроксильный радикал, разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или замещенный или незамещенный циклоалифатический радикал.

Термин «линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода» предпочтительно обозначает метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый радикалы.

Термин «алкокси радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода» предпочтительно обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, гексилокси и децилокси радикалы.

Термин «циклоалифатический радикал» предпочтительно обозначает моноциклические или полициклические радикалы, такие как 1-метилциклогексиловый радикал или 1-адамантиловый радикал.

Среди производных нафтоевой кислоты, которые могут быть включены в композиции по изобретению, предпочтительно выбирают 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевую кислоту (адапален), 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтоевую кислоту, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтоевую кислоту и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтоевую кислоту.

Вышеупомянутые производные нафтоевой кислоты обычно находятся в форме, диспергированной в композиции по изобретению. Следовательно, нерастворимые производные нафтоевой кислоты являются однородно распределенными в композиции по изобретению.

В композициях по изобретению производные нафтоевой кислоты используют в концентрациях менее чем или равных 10 мас.% относительно общей массы композиции и предпочтительно между 0,001% и 10 мас.% относительно общей массы композиции, предпочтительно между 0,01% и 5%, более предпочтительно между 0,05% и 2% и наиболее предпочтительно от 0,1% до 0,3 мас.% относительно общей массы композиции. На всем протяжении настоящего текста, если не указано иное, понимают, что когда дан диапазон концентраций, верхняя и нижняя границы указанного диапазона включены.

Преимущественно, производное нафтоевой кислоты, используемое в композициях по изобретению, представляет собой адапален. Концентрация адапалена, используемая в композиции по изобретению составляет от 0,01% до 0,5% и предпочтительно равна 0,03%, более предпочтительно от 0,1% до 0,3% и, в частности, в концентрации 0,1% и в концентрации 0,3%.

Предпочтительно, производное(ые) нафтоевой кислоты является(ются) единственным действующим началом(ами), присутствующим в композиции по изобретению. Предпочтительно, адапален является единственным действующим началом композиции.

Композиция по изобретению также содержит соединения типа полиуретанового полимера или его производного. Термин «полиуретановые полимеры» обозначает полиалкиленгликоли, как описано в патенте ЕР 0299758, и выпускаемые компанией Bertek Pharmaceuticals Inc. Полиуретановые полимеры по изобретению обладают уникальными свойствами, которые дают им преимущественные характеристики для применения в косметических и фармацевтических средствах. Особенно, полиуретановые полимеры существенно влияют на отложение определенных веществ на и в коже, посредством их высокой молекулярной массы. Более того, полиуретановые полимеры предпочтительно остаются в верхних слоях кожи.

Среди полиуретановых полимеров, которые могут быть включены в композиции по изобретению, могут быть упомянуты полиуретановые полимеры по общей формуле:

в которой

R представляет собой СН₃ или Н;

n является целым числом таким, что полиуретановый полимер имеет молекулярную массу, по меньшей мере равную 1000, и n преимущественно составляет от 5 до 55;

и m является числом от 1 до 6 включительно.

В качестве неограничивающих примеров полиуретановых полимеров, которые могут быть включены в композиции по изобретению, могут быть упомянуты полиолпреполимер-2 (РР-2) и полиолпреполимер-14 (РР-14) (называемый поли[окси(метил-1,2-этандиил)], -гидро- -гидрокси-, полимер с 1,1'-метиленбис[4-изоцианатоциклогексан]), и полиолпреполимер-15 (РР-15) (называемый поли(окси-1,2-этандиил), -гидро- -гидрокси-, полимер с 1,1'-метиленбис[4-изоцианатоциклогексан]), взятые отдельно или в виде смеси. Такие три полимера выпускаются компанией Bertek Pharmaceuticals Inc. И соответствуют общей формуле, указанной выше, с m, варьирующей от 1 до 4 и для которых, соответственно, n=12 для РР-2, n=51 для РР-14 и n=8 для РР-15.

Среди полиуретановых полимеров, которые могут быть включены в композиции по изобретению, преимущественно выбирают полиолпреполимер-2 (РР-2).

В композициях по изобретению соединения типа полиуретанового полимера или их производные используются в концентрациях менее чем или равных 20% и предпочтительно между 0,5% и 20 мас.%, более предпочтительно от 1% до 10 мас.%, и в частности, 1%, 3%, 7% или 10 мас.% относительно общей массы композиции, и предпочтительно в концентрации, меньшей, чем или равной 7%. Такие низкие концентрации полиуретановых полимеров преимущественно делают возможным снизить токсичность и общее раздражающее действие композиции по изобретению.

Присутствие полиуретановых полимеров в композиции по изобретению, которые откладываются в роговом слое, позволяет формироваться резервуару в верхней части кожи. Такой резервуар допускает постепенное высвобождение производных нафтоевой кислоты в более глубокие слои эпидермиса. Кроме того, неожиданно, было отмечено, что полиуретановые полимеры, содержащиеся в композициях по изобретению, обладают противораздражающими и увлажняющими свойствами, которые могут быть особенно преимущественными в случае композиций адапалена. Причиной этого является то, что производные нафтоевой кислоты могут быть раздражающими и обладают обезвоживающим действием на кожу. Следовательно, является полезным снижение вызванного раздражения с целью возможности увеличения дозировки.

Композиции по настоящему изобретению могут быть в любой галеновой форме, обычно используемой для топического нанесения, особенно в форме водных, водноспиртовых или масляных дисперсий, дисперсий типа лосьонов, водных, безводных или липофильных гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молока, полученных диспергированием жирной фазы в водной фазе (О/W) или наоборот (W/O), или суспензий, или эмульсий мягкой, полужидкой или твердой консистенции типа крема, крем-геля или мази, или альтернативно, микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или дисперсий везикул ионного и/или неионного типа.

Предпочтительно, композиции по изобретению находятся в форме лосьонов, крем-гелей, гелей или кремов.

Специалист в области техники может принять меры по выбору вспомогательных веществ, составляющих композиции по изобретению, как функции желаемой галеновой формы и так, что можно будет ожидать полезные свойства композиции по изобретению.

Композиция по изобретению также может, в частности, включать один или более из следующих ингредиентов:

а) одно или более гелеобразующее вещество или суспендирующее вещество,

b) одно или более комплексообразующее вещество,

с) одно или более увлажняющее вещество,

d) один или более консервант.

В качестве неограничивающих примеров гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ, которые могут быть включены в композиции по изобретению, могут быть упомянуты карбомеры, выпускаемые под родовым наименованием Carbopol®, электролит-нечувствительные» карбомеры, выпускаемые под названием Ultrez 10® или Carbopol ETD®, компанией BF Goodrich, полисахариды, неограничивающие примеры которых включают ксантановую камедь, такую как Keltrol T®, выпускаемый компанией Kelco, гуаровую камедь, хитозаны, целлюлозу и ее производные, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, выпускаемый под названием Natrosol HHX 250® компанией Aqualon, и сополимер акриламида и акриламино-2-метилпропансульфонат натрия в виде 40% дисперсии в изогексадекане или полисорбат 80, выпускаемый под названием Simulgel 600® компанией SEPPIC.

Предпочтительными гелеобразующими веществами, которые могут быть упомянуты, являются карбомеры, выпускаемые в особенности под названиями Carbopol 974P NF и Carbopol 980 NF.

Среди комплексообразующих веществ неограничивающие примеры, которые могут быть упомянуты, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), этилендиаминбис(О-гидроксифенилуксусную кислоту) (EDBHA), гидрокси-2-этилендиаминтриуксусную кислоту (HEDTA), этилдиаминбис(О-гидрокси-п-метилфенил)уксусную кислоту (EDBHMA) и этилендиаминбис(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (EDBCHA).

Предпочтительным комплексообразующим веществом, которое может быть упомянуто, является этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), выпускаемая, в частности, под названием Titriplex III®.

Среди увлажняющих веществ, ролью которых является уменьшение поверхностного натяжения и возможность большего распространения жидкости, предпочтительно используют соединения, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль и этоксидигликоль, отдельно или в виде смеси, без того, чтобы этот список был ограничивающим.

Предпочтительным увлажняющим веществом, которое может быть упомянуто, является пропиленгликоль.

Среди консервантов неограничивающие примеры, которые могут быть упомянуты, включают бензойную кислоту и ее производные с бензиловым спиртом, хлорид бензалкония, бензоат натрия, бронопол, хлоргексидин, хлоркрезол и его производные, этиловый спирт, фенэтиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, диазолидинилмочевина, парабены, такие как пропилпарабен или метилпарабен, взятые отдельно или в виде смесей.

Предпочтительные консерванты, которые могут быть упомянуты, включают парабены и феноксиэтанол или хлорид бензалкония, отдельно или в виде смеси.

Композиция по изобретению может включать один или более эмульгаторов.

Поверхностно-активные эмульгаторы представляют собой амфифильные соединения, содержащие гидрофобную часть со сродством к маслу и гидрофильную часть со сродством к воде, таким образом создавая связь между двумя фазами. Следовательно, ионные или неионные эмульгаторы стабилизируют масляные/водные эмульсии, абсорбируясь на пограничном слое и образуя слои пластинчатых жидких кристаллов.

Эмульгирующая сила неионных поверхностно-активных веществ тесно связана с полярностью молекулы. Такую полярность определяют посредством ГЛБ (HLB) (гидрофильно/липофильный баланс).

Высокий ГЛБ показывает, что преобладает гидрофильная часть и, наоборот, низкий ГЛБ показывает, что преобладает липофильная часть. Например, значение ГЛБ более чем около 10 соответствует гидрофильным поверхностно-активным веществам.

Поверхностно-активные вещества могут быть классифицированы в соответствии с их структурой, под родовыми названиями «ионные» (анионные, катионные или амфотерные) или «неионные». Неионные поверхностно-активные вещества представляют собой поверхностно-активные вещества, которые не разлагаются на ионы в воде и, следовательно, являются нечувствительными к колебаниям рН.

Неионные поверхностно-активные вещества являются особенно подходящими для получения эмульсий типа масло-в-воде, которые являются предметом настоящего изобретения. Следовательно, эмульгирующая система, из которой состоит эмульсия по изобретению, включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, с преобладающей гидрофильной частью, т.е. с высоким значением ГЛБ, более чем около 10.

Примеры неионных поверхностно-активных веществ с высоким значением ГЛБ, которые могут быть упомянуты, включают сложные эфиры сорбита, такие как моноолеат сорбита РОЕ(20), выпускаемый под названием «Tween 80» (ГЛБ=15); моностеарат сорбита РОЕ(20), выпускаемый под названием «Tween 60» (ГЛБ=14,9); эфиры жирных спиртов, такие как стеариловый эфир РОЕ(21) (ГЛБ=15,5) или цетилстеариловый эфир 20, выпускаемый под названием «Eumulgin B2» Cognis (ГЛБ=15,5); блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как Synperonic PE/L44.

Предпочтительно указанные неионные поверхностно-активные вещества с высоким ГЛБ имеют ГЛБ между 10 и 18.

Примеры неионных поверхностно-активных веществ с низким ГЛБ (липофильных), которые будут упомянуты, включают сложные эфиры сорбита, такие как моностеарат сорбита (выпускаемый под названием Span 60 Unichema), сложные эфиры глицерина (выпускаемые под названием Cutina GMSVPH Cognis), такие как моностеарат глицерина (Cutina GMS от Cognis), Speziol C18 pharma, Olipal isostearic (от Gatefosse) и сложные эфиры сахарозы с низким ГЛБ, например дистеарат сахарозы.

Предпочтительно указанные неионные поверхностно-активные вещества с низким ГЛБ имеют ГЛБ меньше, чем 10.

Неионные поверхностно-активные вещества могут быть использованы индивидуально или в виде смеси двух или более из них для получения эмульгирующей системы, из которой состоит эмульсия по изобретению.

Предпочтительно одна или более пар неионных поверхностно-активных веществ с высоким ГЛБ/неионных поверхностно-активных веществ с низким ГЛБ могут использоваться в качестве эмульгирующей системы: это может, в частности, быть неионная эмульгирующая система, включающая по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество с ГЛБ более чем около 10 и по меньшей мере одно неионнное поверхностно-активное вещество с ГЛБ менее чем около 10.

Соотношение каждого из двух поверхностно-активных веществ, образующих вышеупомянутую пару, обычно определяют расчетом требуемого ГЛБ используемой жирной фазы.

Предпочтительные эмульгаторы, которые могут быть упомянуты, включают гидрофильные эмульгаторы, такие как Tween 80, глицерилстеарат & PEG-100 стеарат, выпускаемый под названием Arlacel 165FL® компанией Unigema; PEG-6 стеарат и PEG 32 стеарат, выпускаемый под названием Tefose 1500 Gattefosse, липофильные эмульгаторы, такие как Glucate SS (сексвистеарат метилглюкозы) и Glucamate SSE 20 (PEG 20 сексвистеарат метилглюкозы), выпускаемый Amerchol, стеариловый эфир полиоксиэтилена (21), выпускаемый под названием Brij721® компанией Unigema, Eumulgin B2PH и кроссполимер акрилатов/С10-30 алкилакрилата, выпускаемый под названием Pemulen TR1 Noveon.

Композиция по изобретению также может содержать жирную фазу. Такая жирная фаза может включать, например, растительные масла, минеральные масла, животные масла, синтетические масла или кремниевые масла и их смеси.

Примеры минеральных масел, которые могут быть упомянуты, включают жидкие парафины различной вязкости, такие как Primol 352®, Marcol 82® и Marcol 152®, выпускаемые компанией Esso.

Растительные масла, которые могут быть упомянуты, включают масло сладкого миндаля, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло и подсолнечное масло.

Животные масла, которые могут быть упомянуты, включают ланолин, сквален, рыбий жир, норковый жир с, в качестве производного, скваланом, выпускаемым под названием Cosbiol® компанией Laserson.

Синтетические масла, которые могут быть упомянуты, включают сложные эфиры, такие как изононаноат цетеарила, например, продукт, выпускаемый под названием Cetiol SN® компанией Cognis France, диизопропиладипат, например, продукт, выпускаемый под названием Ceraphyl 230® компанией ISF, изопропилпальмитат, например, продукт, выпускаемый под названием Crodamol IPP® компанией Croda, изопропиладипат, например, продукт, выпускаемый под названием Crodamol DA компанией Croda и каприловый/капровый триглицерид, такой как Miglyol 812®, выпускаемый компанией Hüls/Lambert Riviere.

Кремниевые масла, которые могут быть упомянуты, включают диметикон, например, продукт, выпускаемый под названием Dow Corning 200 Fluid®, циклометикон, например, продукт, выпускаемый под названием Dow Corning 244 Fluid® компанией Dow Corning или продукт, выпускаемый под названием Mirasil CM5® компанией SACI-CFPA.

Твердые жирные вещества, такие как естественные или синтетические воски, также могут быть использованы. В таком случае, специалист в области техники может адаптировать температуру получения, как функцию присутствия или отсутствия таких твердых веществ.

Для композиции по изобретению предпочтительными являются жидкие парафины и особенно Marcol 152® и Miglyol 812®.

Композиции по изобретению также могут включать любые добавки, обычно используемые в косметических или фармацевтических средствах, такие как поверхностно-активные вещества, нейтрализаторы, солнцезащитные вещества, антиоксиданты, наполнители, электролиты, красители, обычные минеральные или органические кислоты или основания, ароматизаторы, эфирные масла, косметические активные вещества, увлажнители, витамины, сфинголипиды, соединения для искусственного загара, такие как DHA, успокаивающие средства и вещества, защищающие кожу, такие как аллантоин и вещества, увеличивающие проницаемость, или их смесь. В частности, композиция по изобретению не содержит любое из следующих действующих веществ: гликолевая кислота, салициловая кислота, ретинол, третиноин, ретинальдегид, азелаевая кислота и тазаротен. Разумеется, специалист в области техники сможет выбрать те или иные необязательные дополнительные соединения(е), и/или их количество, так что они совсем не повлияют или существенно не повлияют нежелательно на преимущественные свойства композиции по изобретению.

Такие добавки могут присутствовать в композиции в пропорции от 0,001% до 20 мас.% относительно общей массы композиции.

В одном частном варианте осуществления изобретения композиция находится в форме эмульсии масло-в-воде (O/W) типа лосьона, крема или крем-геля и включает:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- от 1% до 10% одного или более полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 3% гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ;

- от 0,01% до 1,5% комплексообразующих веществ;

- от 0,1% до 10% увлажняющих веществ;

- от 0,1% до 20% смягчающего вещества;

- от 0,1% до 30% жирной фазы;

- от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 10% эмульгаторов.

В одном частном варианте осуществления изобретения композиция находится в форме геля и включает:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- от 1% до 10% одного или более полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 3% гелеобразующих веществ;

- от 0,01% до 1,5% комплексообразующих веществ;

- от 1% до 10% увлажняющего вещества;

- от 0,01% до 3% консервантов.

В другом частном варианте осуществления изобретения композиция находится в форме лосьона и содержит в воде:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- 3% одного или более полиуретановых полимеров или производных, предпочтительно полиолпреполимер типа 2;

- 0,2% гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ;

- 0,1% комплексообразующих веществ;

- от 2% до 6% и предпочтительно 4% увлажняющего вещества;

- от 0,1% до 20% смягчающего вещества;

- 7% жирной фазы;

- от 1% до 1,5% консервантов;

- от 4% до 6% эмульгаторов.

Предметом настоящего изобретения также является композиция, как описано выше, в качестве лекарственного средства.

Предметом изобретения также является способ получения композиции, как описано выше. Такой способ отличается тем, что он включает стадию смешивания физиологически приемлемого носителя, включающего по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты с по меньшей мере одним соединением типа полиуретанового полимера или его производного, указанное производное нафтоевой кислоты находится в форме, диспергированной в указанной композиции.

Другие возможные вспомогательные вещества и добавки могут быть введены как функция химической природы соединений и выбранной галеновой формы.

Получение композиции по изобретению проводят в 2 или 4 стадии в соответствии с выбранной галеновой формой, две дополнительные стадии проводят отдельно для получения форм типа эмульсий, таких как кремы, лосьоны или крем-гели.

Введение полиолпреполимера на одной или другой из стадий зависит от липофильной или гидрофильной природы полиолпреполимера. Следовательно, полиолпреполимер типа РР-2 липофильной природы вводят в жирную фазу для эмульсий и после стадии нейтрализации для гелей. Полиолпреполимер типа РР-15, который является гидрофильным, вводят в активную водную фазу после диспергирования гелеобразующего веществ(а).

Следовательно, получение композиции по изобретению проводят в соответствии со следующим способом:

а) производное нафтоевой кислоты смешивают с по меньшей мере одним увлажняющим веществом, по меньшей мере одним комплексообразующим веществом, по меньшей мере одним гелеобразующим веществом, необязательно гидрофильными эмульгаторами и смягчающими веществами, в воде, до полного диспергирования указанного производного нафтоевой кислоты, с целью получения водной активной фазы;

b) необязательно для получения эмульсии по меньшей мере липофильные эмульгаторы, масла и/или твердые жирные вещества смешивают с консервантами, с целью получения жирной фазы;

с) необязательно указанную жирную фазу, полученную на b), вводят в водную активную фазу, полученную на а), с целью получения эмульсии;

d) если необходимо, гелеобразующее вещество нейтрализатор вводят в эмульсию, полученную на с), или в водную фазу, полученную на а), с целью получения желаемого рН, и добавляют оставшееся количество воды; соединение типа полиуретанового полимера или его производные вводят в водную активную фазу, полученную на а), или в жирную фазу, полученную на стадии b), или в течение стадии d), как функцию его липофильной или гидрофильной природы.

В частности, для получения композиции по изобретению включает следующие стадии

Стадия а: получение водной активной фазы.

Очищенную воду, действующее начало (адапален), необязательно гидрофильные эмульгаторы (такие как Arlacel 165FL или Tween 80) в случае получения эмульсии типа масло-в-воде, смягчающие вещества (такие как глицерин или пропиленгликоль), увлажняющие вещества (такие как Synperonic PE/L62 или Synperonic PE/L44), комплексообразующее вещество (такое как EDTA), гелеобразующее вещество(а) (такое как Carbopol, Pemulen TR1, Xantural, Methocel или Simulgel 600) вводят при перемешивании с использованием дефлокулятора в мерный стакан, который служит в качестве накопителя для конечного продукта. Смесь перемешивают без нагревания до полного диспергирования. Когда смесь становится однородной, водную фазу доводят до 60°С на водяной бане и вводят консервант (такой как метилпарабен).

Стадия b (необязательная): получение жирной фазы.

Липофильные эмульгаторы (такие как Glucate SS, Glucamate SSE 20 или Brij 721, Tefose 1500, Eumulgin B2 PH), масляные соединения (такие как изостеариловый олепал, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812 или Cosbiol) и консерванты (такие как феноксиэтанол и пропилпарабен) вводят при перемешивании с использованием дефлокулятора в дополнительный стакан. Смесь доводят до 60°С на водяной бане и после гомогенизации в случае необходимости в композицию вводят летучий силикон.

Стадия с (необязательная): эмульгация.

Жирную фазу аккуратно вводят в водную фазу при температуре 60°С и при перемешивании с использованием дефлокулятора, с целью проведения эмульгации. Нагревание продолжают в течение 5 минут и затем горелку удаляют для возможности осторожного охлаждения продукта. Перемешивание устанавливают как функцию вязкости.

Стадии 2 и 3 являются необязательными и их проводили исключительно для получении форм типа эмульсии, таких как кремы, лосьоны или крем-гели.

Стадия d: нейтрализация.

Если необходимо, вводят гелеобразующий нейтрализатор (такой как триэтаноламин или 10% раствор гидроксида натрия) при 40°С, до рН 5,5±0,5. Затем продукт имеет более густую консистенцию. В конце производства снова проверяют рН. Если он в норме, добавляют достаточное количество воды. Продукт гомогенизируют в последний раз с целью обеспечения хорошей дисперсии действующего вещества адапалена (наблюдение посредством микроскопа выявляет однородную дисперсию без агрегатов) и затем продукт упаковывают.

Соединение типа полиуретанового полимера предпочтительно представляет собой полиолпреполимер, который вводят во время стадии а) (для композиций гелей или эмульсий, содержащих гидрофильный полимер) или во время стадии b) (для композиций эмульсий, содержащих липофильный полимер) или во время стадии d) (для композиций геля, содержащих липофильный полимер), как функцию его липофильной или гидрофильной природы.

Изобретение также относится к применению новой композиции, как описано выше, в косметике и дерматологии.

В частности, изобретение относится к применению композиции, как описано выше, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний, ассоциированных с расстройствами кератинизации, которые основаны на дифференцировке и пролиферации клеток, особенно для лечения простых угрей, угрей, папуло-пустулярных угрей, папуло-комедоновых угрей, узловато-кистозных угрей, шарообразных угрей, келоидных угрей задней поверхности шеи, рецидивирующих милиарных угрей, некротических угрей, неонатальных угрей, профессиональных угрей, розовых угрей, сенильных угрей, солнечных угрей и угрей, связанных с лекарственными препаратами.

В частности, изобретение относится к применению композиции, как описано выше, для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения простых угрей.

Указанные композиции по изобретению предпочтительно вводят местно.

Кроме того, изобретение также относится к косметическому применению композиции по изобретению для лечения кожи, предрасположенной к угрям, для борьбы с жирным внешним видом кожи головы, в защите против вредных аспектов солнечного света или в лечении физиологически жирной кожи или для профилактики и/или борьбы с индуцированным светом или хронологическим старением.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано посредством следующих примеров.

Пример 1: Получение композиции типа геля, содержащего адапален и полиуретановый полимер

Получение проводили в 4 стадии:

Стадия 1, получение водной фазы:

Очищенную воду, EDTA и метилпарабен вводили в сосуд. Затем сосуд помещали на водяную баню (или на горелку) с целью доведения раствора до 80°С ± 5°С, давая возможность растворения парабена. Затем сосуд перемешивали с помощью смесителя Рейнери, снабженного дефлокулирующей мешалкой до полного диспергирования. Затем добавляли Carbopol 980 NF в виде душа и смесь перемешивали до полного диспергирования.

Стадия 2, получение активной фазы:

Пропиленгликоль и Synperonic PE/L62 вводили в дополнительный сосуд. Затем вводили адапален и сосуд перемешивали с использованием смесителя Ultra-Turrax (мешалка: 540 об/мин; турбосмеситель 20500 об/мин). Когда адапален полностью диспергировался (наблюдение посредством микроскопа выявляло однородную дисперсию без агрегатов), фазу добавляли к остальной части композиции.

Стадия 3: нейтрализация: достаточное количество водного раствора 10% (мас./мас.) гидроксида натрия добавляли к фазе рецептуры с целью доведения рН композиции до 5,5±0,5.

Стадия 4: вводили полиуретановый полимер (полиолпреполимер-2).

Смесь доводили до требуемого объема с помощью достаточного количества воды.

Пример 2: Композиция типа геля, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Очищенная вода	80,00
Na2 EDTA	0,10
Метилпарабен	0,10
Carbopol 980 NF	1,00
Пропиленгликоль	4,00
Synperonic PE/L62	0,20
Адапален	0,10
Полиолпреполимер-2	1,00
10% раствор гидроксида натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 3: Композиция типа геля, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2:

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Очищенная вода	80,00
Na2 EDTA	0,10
Метилпарабен	0,10
Carbopol 980 NF	1,00
Пропиленгликоль	4,00
Synperonic PE/L62	0,20
Адапален	0,10
Полиолпреполимер-2	3,00
10% раствор гидроксида натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 4: Композиция типа геля, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2:

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Очищенная вода	80,00
Na2 EDTA	0,10
Метилпарабен	0,10
Carbopol 980 NF	1,00
Пропиленгликоль	4,00
Synperonic PE/L62	0,20
Адапален	0,10
Полиолпреполимер-2	10,00
10% раствор гидроксида натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 5: Химическая стабильность композиции по примеру 2:

Т нулевое	Т 1 месяц	Т 2 месяца	Т 3 месяца	Т 6 месяцев
0,9999 мг/г	1,008 мг/г	0,9913 мг/г	0,9852 мг/г	1,000 мг/г
± 0,3%	±0,3%	±0,5%	±0,6%	±0%
(100,0%)	(100,8%)	(99,1%)	(98,5%)	(100,0%)

Химическую стабильность гелевой композиции, описанной в Примере 2, измеряли посредством ВЭЖХ в течение 6 месяцев при комнатной температуре (КТ). Результаты показывают, что полученная композиция является химически стабильной в течение 6 месяцев при комнатной температуре.

Пример 6: Химическая стабильность композиции по примеру 3:

Т нулевое	Т 1 месяц	Т 2 месяца	Т 3 месяца	Т 6 месяцев
1,0052 мг/г	1,008 мг/г	0,9972 мг/г	0,9863 мг/г	0,9872 мг/г
±0,3%	±0,7%	±0,2%	±0,1%	±0,6%
(100,5%)	(100,8%)	(99,7%)	(98,6%)	(98,7%)

Химическую стабильность гелевой композиции, описанной в Примере 3, измеряли посредством ВЭЖХ в течение 6 месяцев при комнатной температуре (КТ). Результаты показали, что полученная композиция является химически стабильной в течение 6 месяцев при комнатной температуре и при постоянном рН.

Более того, измеряли рН композиций и он показал хорошую стабильность.

Пример 7: Общий способ для получения композиции эмульсии масло-в-воде типа крем-геля, крема или лосьона в соответствии с изобретением

Получение проводили в 4 стадии:

Стадия 1, получение водной активной фазы:

Очищенную воду, действующее вещество (адапален), гидрофильные эмульгаторы, такие как Arlacel 165FL и Tween 80, смягчающие вещества, такие как глицерин и пропиленгликоль, увлажняющие вещества, такие как Synperonic PE/L44, комплексообразующее вещество, такое как EDTA, и гелеобразующее вещество(а), такое как Carbopol, Pemulen TR1, Xantural, Methocel или Simulgel 600 вводили при перемешивании с использованием дефлокулятора в сосуд, который служил накопителем для конечного продукта. Смесь перемешивали без нагревания до полного диспергирования. Когда смесь становилась однородной, водную фазу доводили до 60°С на водяной бане и вводили метилпарабен.

Стадия 2: Получение жирной фазы:

Липофильные эмульгаторы, такие как Glucate SS/Glucamate SSE 20 или Brij 721, Tefose 1500, Emulgin B2 PH, масляные соединения, такие как изостеариловый олепал, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812 или Cosbiol и консерванты, такие как феноксиэтанол и пропилпарабен, вводили при перемешивании с использованием дефлокулятора в дополнительный сосуд. Смесь доводили до 60°С на водяной бане, и после гомогенизации в композицию вводили летучий силикон, если присутствовал.

Стадия 3: Введение полиолпреполимера:

Если это полиолпреполимер-2, который является липофильным, его вводили в жирную фазу, с начала взвешивания. С другой стороны, если это полиолпреполимер-15, который является гидрофильным, его вводили в водную фазу, после растворения гелеобразующего веществ(а).

Стадия 4: Эмульгация:

Жирную фазу аккуратно вводили в водную фазу при температуре 60°С и при перемешивании с использованием дефлокулятора, для проведения эмульгации.

Нагревание поддерживали в течение 5 минут и затем удаляли горелку для возможности аккуратного остывания продукта.

Перемешивание регулировали как функцию вязкости. При 40°С вводили, если необходимо, гелеобразующий нейтрализатор (такой как триэтаноламин или 10% раствор гидроксида натрия) до рН 5,5±0,5. Затем продукт имел существенно более густую консистенцию. В конце получения снова проверяли рН. Если он находился в пределах нормы, добавляли достаточное количество воды. Продукт гомогенизировали в последний раз с целью обеспечения хорошей дисперсии действующего вещества адапалена (наблюдение посредством микроскопа выявляло однородную дисперсию без агрегатов) и затем продукт упаковывали.

Пример 8: Композиция типа крема, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Glucamate SSE 20	3,50
Glucate SS	3,50
Пропилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,50
Cosbiol	6,00
Полиолпреполимер-2	3,00
Mirasil CM5	13,00
Na2 EDTA	0,10
Carbopol 974Р NF	0,40
Глицерин	3,00
Метилпарабен	0,10
Триэтаноламин	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 9: Композиция типа крема, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Glucamate SSE 20	3,50
Glucate SS	3,50
Пропилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,50
Cosbiol	6,00
Полиолпреполимер-2	10,00
Mirasil CM5	13,00
Na2 EDTA	0,10
Carbopol 974Р NF	0,40
Глицерин	3,00
Метилпарабен	0,10
Триэтаноламин	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 10: Композиция типа крема, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-15

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Glucamate SSE 20	3,50
Glucate SS	3,50
Пропилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,50
Cosbiol	6,00
Полиолпреполимер-15	3,00
Mirasil CM5	13,00
Na2 EDTA	0,10
Carbopol 974Р NF	0,40
Глицерин	3,00
Метилпарабен	0,10
Триэтаноламин	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 11: Композиция типа крема, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-15

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Glucamate SSE 20	3,50
Glucate SS	3,50
Пропилпарабен	0,10
Феноксиэтанол	0,50
Cosbiol	6,00
Полиолпреполимер-15	10,00
Mirasil CM5	13,00
Na2 EDTA	0,10
Carbopol 974Р NF	0,40
Глицерин	3,00
Метилпарабен	0,10
Триэтаноламин	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 12: Композиция типа лосьона, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Метилпарабен	0,15
Na2 EDTA	0,10
Methocel E4M Premium	0,10
Pemulen TR1	0,30
Изостеариновый олепал	2,00
Cosbiol	8,00
Полиолпреполимер-2	3,00
Cetiol SN PH	8,00
Пропилпарабен	0,05
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 13: Композиция типа лосьона, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Метилпарабен	0,15
Na2 EDTA	0,10
Methocel E4M Premium	0,10
Pemulen TR1	0,30
Изостеариновый олепал	2,00
Cosbiol	8,00
Полиолпреполимер-2	5,00
Cetiol SN PH	8,00
Пропилпарабен	0,05
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 14: Композиция типа лосьона, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Метилпарабен	0,15
Na2 EDTA	0,10
Methocel E4M Premium	0,10
Pemulen TR1	0,30
Изостеариновый олепал	2,00
Cosbiol	8,00
Полиолпреполимер-2	7,00
Cetiol SN PH	8,00
Пропилпарабен	0,05
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 15: Композиция типа лосьона, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Метилпарабен	0,15
Simulgel 600 PHA	1,00
Brij 721	3,00
Arlacel 165 FL	3,00
Na2 EDTA	0,10
Пропилпарабен	0,05
Полиолпреполимер-2	3,00
Cosbiol	5,00
Cetiol SN PH	5,00
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 16: Композиция типа лосьона, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Метилпарабен	0,15
Simulgel 600 PHA	1,00
Brij 721	3,00
Arlacel 165 FL	3,00
Na2 EDTA	0,10
Пропилпарабен	0,05
Полиолпреполимер-2	5,00
Cosbiol	5,00
Cetiol SN PH	5,00
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 17: Композиция типа лосьона, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,10
Метилпарабен	0,15
Simulgel 600 PHA	1,00
Brij 721	3,00
Arlacel 165 FL	3,00
Na2 EDTA	0,10
Пропилпарабен	0,05
Полиолпреполимер-2	7,00
Cosbiol	5,00
Cetiol SN PH	5,00
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 18: Композиция типа лосьона, содержащая 0,3% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,30
Глицерин	7,00
Метилпарабен	0,20
Na2 EDTA	0,10
Carbopol 981NF	0,15
Пропилпарабен	0,10
Eumulgin B2 PH	3,00
Arlacel 165 FL	3,00
Speziol C18 Pharma	2,00
Mygliol 812 N	7,00
Полиолпреполимер-2	3,00
Mirasil CM5	6,00
Synperonic PE/L44	0,20
Пропиленгликоль	4,00
Simulgel 600 PHA	0,80
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 19: Композиция типа крем-геля, содержащая 0,3% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,30
Na2 EDTA	0,10
Метилпарабен	0,20
Xantural 180	0,10
Глицерин	5,00
Pemulen TR1	0,35
Пропилпарабен	0,10
Mygliol 812	7,00
Полиолпреполимер-2	3,00
Tween 80V Pharma	1,00
Synperonic PE/L44	0,20
Пропиленгликоль	5,00
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 20: Композиция типа крем-геля, содержащая 0,3% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,30
Na2 EDTA	0,10
Метилпарабен	0,20
Глицерин	5,00
Пропилпарабен	0,10
Mygliol 812	7,00
Полиолпреполимер-2	3,00
Synperonic PE/L44	0,20
Пропиленгликоль	5,00
Simulgel 600 PHA	2,20
Очищенная вода	Qs 100

Пример 21: Композиция типа крем-геля, содержащая 0,3% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Адапален	0,30
Na2 EDTA	0,10
Метилпарабен	0,20
Pemulen TR1	0,30
Глицерин	5,00
Carbopol 981NF	0,20
Пропилпарабен	0,10
Mygliol 812	7,00
Полиолпреполимер-2	3,00
Tween 80V Pharma	1,00
Пропиленгликоль	5,00
Synperonic PE/L44	0,20
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 22: Композиция типа лосьона, содержащая 0,1% адапалена и 3% РР-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Titriplex III	0,1
Nipagin M	0,2
Carbopol 981	0,2
Феноксетол	1,0
Nipasol M	0,1
Speziol C18 Pharma	2,0
Tefose 1500	5,0
Mygliol 812 N	7,0
Полиолпреполимер-2	3,0
Адапален	0,1
Synperonic PE/L44	0,2
Пропиленгликоль USP/EP	4,0
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Пример 23: Композиция типа лосьона, содержащая 0,3% адапалена и 3% РР-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Titriplex III	0,1
Nipagin M	0,2
Carbopol 981	0,2
Феноксетол	1,0
Nipasol M	0,1
Speziol C18 Pharma	2,0
Tefose 1500	5,0
Mygliol 812 N	7,0
Полиолпреполимер-2	3,0
Адапален	0,3
Synperonic PE/L44	0,2
Пропиленгликоль USP/EP	4,0
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Спецификации в нулевой момент времени:

Макроскопический вид	Очень жидкое блестящее белое молоко
рН через Т=24 часа	5,4
Микроскопический вид	Крупинки 2,5-12,5 мкм Адапален хорошо распределен в виде комочков 10-25 мкм
Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	12
Аналитический анализ в Т0	99,6%

Измеряли физическую и химическую стабильность полученной композиции. Результаты даны ниже:

	Т1 месяц	Т2 месяца	Т3 месяца
КТ	Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	13	12	12
Макроскопический вид рН	Соответствие 5,4	Соответствие 5,4	Соответствие /
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	99,7%	98,6%	98,8%
4°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
40°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	98,9%	96,5%	98,7%

Следовательно, композиция является химически и физически стабильной.

Пример 24: Композиция крем-геля типа лосьона, содержащая 0,3% адапалена и 3% РР-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Titriplex III	0,1
Nipagin M	0,2
Глицерин	7,0
Carbopol 981NF	0,15
Хлорид бензалкония	0,05
Nipasol M	0,1
Eumulgin B2 PH	3,0
Speziol C18 Pharma	2,0
Mygliol 812 N	7,0
Полиолпреполимер-2	3,0
Arlacel 165 FL	3,0
Mirasil CM5	6,0
Synperonic PE/L44	0,2
Пропиленгликоль USP/EP	4,0
Адапален	0,3
Simulgel 600	0,8
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Спецификации в нулевой момент времени:

Макроскопический вид	Блестящее густое белое молоко
рН через Т=24 часа	5,7
Микроскопический вид	Крупинки 2,5 мкм и до 10 мкм Адапален хорошо диспергирован в виде комочков 2,5 мкм до 10 мкм
Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	44
Аналитический анализ в Т0	98,2%

Измеряли физическую и химическую стабильность полученной композиции. Результаты даны ниже:

	Т1 месяц	Т2 месяца
КТ	Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	42	NR
Макроскопический вид рН	Соответствие 5,76	Соответствие NR
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	98,2%	98,3%
4°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие
40°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	98,3%	104,8%

Следовательно, композиция является химически и физически стабильной.

Пример 25: Композиция типа лосьона, содержащая 0,3% адапалена и 3% РР-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Titriplex III	0,1
Nipagin M	0,2
Carbopol 980NF	0,15
Carbopol 981NF	0,3
Глицерин	3,0
Феноксетол	1,0
Nipasol M	0,2
Glucate SS	1,0
Glucamate SSE20	5,0
Mygliol 812 N	6,0
Полиолпреполимер-2	3,0
Q7-9120 жидкий силикон 20 сСт	1,0
Synperonic PE/L44	0,2
Пропиленгликоль USP/EP	4,0
Адапален	0,3
Simulgel 600	0,8
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Спецификации в нулевой момент времени:

Макроскопический вид	Блестящее белое молоко
рН через Т=24 часа	5,4
Микроскопический вид	Крупинки 2,5 мкм Адапален распределен в крупинках от 2,5 до 20 мкм
Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	37
Аналитический анализ в Т0	102,0%

Измеряли физическую и химическую стабильность полученной композиции. Результаты даны ниже:

	Т1 месяц	Т2 месяца	Т3 месяца
КТ	Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	40	42	NR
Макроскопический вид рН	Соответствие 5,4	Соответствие 5,4	Соответствие 5,4
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	101,4%	102,0%	102,7%
4°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
40°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	102,8%	102,0%	104,8%

Следовательно, композиция является химически и физически стабильной.

Пример 26: Композиция типа крем-геля, содержащая 0,3% адапалена и 3% РР-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Titriplex III	0,1
Nipagin M	0,2
Пропиленгликоль	3,0
Глицерин	5,0
Nipabutil	0,2
Nipasol M	0,1
Mygliol 812 N	7,0
Полиолпреполимер-2	3,0
Бензиловый спирт	1,0
Synperonic PE/L44	0,2
Пропиленгликоль USP/EP	4,0
Simulgel 600 РНА	2,0
Адапален	0,3
Очищенная вода	Qs 100

Спецификации в нулевой момент времени:

Макроскопический вид	Достаточно жидкое блестящее белое молоко
рН через Т=24 часа	5,2
Микроскопический вид	Крупинки 2,5 мкм до 12,5 мкм Адапален распределен в крупинках от 2,5 до 20 мкм
Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	18
Аналитический анализ в Т0	98,7%

Измеряли физическую и химическую стабильность полученной композиции. Результаты даны ниже:

	Т1 месяц	Т2 месяца
КТ	Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	NR	NR
Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	98,5%	98,6%
4°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие
40°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие
	Аналитический анализ	98,8%	101,7%

Следовательно, композиция является химически и физически стабильной.

Пример 27: Композиция типа лосьона, содержащая 0,3% адапалена и 3% РР-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 7.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Titriplex III	0,1
Pemulen TR1 NF	0,3
Глицерин	5,0
Carbopol 981NF	0,2
Nipasol M	0,2
Nipabutyl	0,2
Mygliol 812 N	7,0
Бензиловый спирт	1
Полиолпреполимер-2	3,0
Synperonic PE/L44	0,2
Tween 80 V Pharma	1,0
Пропиленгликоль USP/EP	7,0
Адапален	0,3
10 мас./мас.% гидроксид натрия	Qs рН 5,5±0,5
Очищенная вода	Qs 100

Спецификации в нулевой момент времени:

Макроскопический вид	Гелеобразное блестящее белое молоко
рН через Т=24 часа	5,6
Микроскопический вид	Крупинки 2,5 мкм до 7,5 мкм Адапален в крупинках от 2,5 до 12,5 мкм
Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	34
Аналитический анализ в Т0	99,4%

Измеряли физическую и химическую стабильность полученной композиции. Результаты даны ниже:

	Т1 месяц	Т2 месяца	Т3 месяца
КТ	Вязкость: (4s-1) порог тока в Па·с-1	38	35	36
Макроскопический вид рН	Соответствие 5,7	Соответствие 5,6	Соответствие 5,6
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	99,7%	99,2%	100,2%
4°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
40°С	Макроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Микроскопический вид	Соответствие	Соответствие	Соответствие
Аналитический анализ	99,5%	106,2%	100,3%

Следовательно, композиция является химически и физически стабильной.

Пример 28: Исследование высвобождения-проникновения in vitro

Настоящее исследование имело целью сравнить высвобождение-проникновение в человеческую кожу in vitro без поглощения адапалена, рецептированного как 0,1% (мас./мас.) в геле, содержащем 1% РР-2 (композиция в соответствии с Примером 2), рецептированного как 0,1% (мас./мас.) в геле, содержащем 3% РР-2 (композиция Примера 3) и в контрольном геле, содержащем 0,1% адапалена.

Проводили исследования поглощения с использованием иссеченной человеческой кожи, помещенной в статические условия в течение периода 16 часов. Использовали три образца кожи, полученные от женщин (68 лет). Количество каждой композиции 10 мг (10 мкг адапалена) наносили на кожу площадью 1 см² . Концентрации адапалена во фракциях жидкости, полученных с течением времени, и оставшиеся в коже в конце исследования, изучали посредством метода ВЭЖХ с флуоресцентным определением (на основании утвержденного метода. Предел количественного определения: 1 нг·мл ^-1).

Экспериментальные результаты собраны в таблице ниже.

	Контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена	Композиция согласно Примеру 2	Композиция согласно Примеру 3
Доза, поглощенная эпидермисом + роговым слоем	0,11 мкг	0,10 мкг	0,21 мкг
Доза, поглощенная дермой	0,013 мкг	0,003 мкг	0,009 мкг
Соотношение эпидермис/дерма	9	33	23

Полученные результаты показывают, что, независимо от исследуемой композиции, адапален преимущественно распределяется в эпидермисе (включая роговой слой) и в меньшей степени в дерме. Соотношения эпидермис/дерма для композиций по Примерам 2 и 3 заметно выше, чем соотношение эпидермис/дерма для контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена. Полученные результаты предполагают, что присутствие РР-2 в композициях по изобретению существенно изменяет распределение адапалена в коже путем удерживания адапалена преимущественно в роговом слое и верхних слоях эпидермиса. Следовательно, настоящий пример демонстрирует «эффект резервуара» композиции по изобретению.

Пример 29: Исследование переносимости у мышей BALB/c

Настоящее исследование имело целью сравнить раздражающий эффект контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена, с таковой трех 0,1% композиций адапалена в форме геля, содержащих полиуретановый полимер в различных концентрациях, и также их плацебо, на кожу уха мыши BALB/c после повторного местного нанесения в течение 6 дней.

Ежедневное топическое нанесение (20 мкл) тестируемых продуктов проводили на внутренней поверхности уха мышей BALB/c, разделенных на десять групп (самки мышей в возрасте 8 недель) с частотой одно нанесение в сутки в течение 6 дней. Тестируемыми продуктами были:

Группа 1: ацетон (контрольный носитель).

Группа 2: контрольный гель плацебо (контрольный носитель).

Группа 3: композиция плацебо (без 0,1% адапалена) Примера 2 (1% РР-2) (контрольный носитель).

Группа 4: композиция плацебо (без 0,1% адапалена) Примера 3 (3% РР-2) (контрольный носитель).

Группа 5: Композиция плацебо (без 0,1% адапалена) Примера 4 (10% РР-2) (контрольный носитель).

Группа 6: контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена.

Группа 7: композиция Примера 2 (1% РР-2).

Группа 8: композиция Примера 3 (3% РР-2).

Группа 9: композиция плацебо Примера 4 (10% РР-2).

Группа 10: ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена.

Проводили исследование путем измерения толщины уха посредством Oditest и клинического наблюдения за животными со 2-го по 19-й день.

Результаты даны в таблице ниже и на чертежах 1-4, в которых:

- на фиг.1 показана динамика средней толщины уха мышей между 2-м и 19-м днями для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (кривая (1А)),

- контрольный гель плацебо (кривая (1В)),

- плацебо Пр. 2 (1% РР-2) (кривая (1С)),

- плацебо Пр. 3 (3% РР-2) (кривая (1D)),

- плацебо Пр. 4 (10% РР-2) (кривая (1Е)).

Указанная динамика плацебо показывает, что различные используемые композиции плацебо не являются раздражающими и ведут себя как ацетон.

- На фиг. 2 показана динамика средней толщины уха мышей между 2-м и 19-м днями для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (кривая (2А)),

- ацетон + 0,1% адапалена (кривая (2В)),

- контрольный гель плацебо (кривая (2С)),

- контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена (кривая (2D)),

- плацебо Пр. 2 (1% РР-2) (кривая (2Е)),

- Пример 2 (1% РР-2) (кривая (2F)).

Такая кинетика показывает, что контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена, являются раздражающим с шестого дня с увеличением площади под кривой на 31% относительно его плацебо (контрольный гель плацебо). Подобным образом, продукт ацетон + 0,1% адапален также является раздражающим и дает увеличение площади под кривой на 30% относительно его плацебо (ацетон). Неожиданно, композиция по примеру 2 (1% РР-2) являлась только наполовину настолько раздражающей, как контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена, и показала увеличение площади под кривой только на 15% относительно ее плацебо (плацебо Пример 2 (1% РР-2)).

На фиг. 3 показана динамика средней толщины уха мышей между 2-м и 19-м днями для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (кривая (3А)),

- ацетон + 0,1% адапалена (кривая (3В)),

- контрольный гель плацебо (кривая (3С)),

- контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена (кривая (3D)),

- плацебо Пр. 3 (1% РР-2) (кривая (3Е)),

- Пример 3 (3% РР-2) (кривая (3F).)

Такая динамика также показала, неожиданно, что композиция по примеру 3 является менее раздражающей, чем контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена. Такая композиция по примеру 3 (3% РР-2) также показала увеличение площади под кривой только на 19% относительно ее плацебо (плацебо Пример 3 (3% РР-2)).

На фиг. 4 показана динамика средней толщины уха мышей между 2-м и 19-м днями для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (кривая (4А)),

- ацетон + 0,1% адапалена (кривая (4В)),

- контрольный гель плацебо (кривая (4С)),

- контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена (кривая (4D)),

- плацебо Пр. 4 (1% РР-2) (кривая (4Е)),

- Пример 4 (3% РР-2) (кривая (4F)).

Такая динамика показала, что композиция по примеру 4 является менее раздражающей, чем контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена. Такая композиция по примеру 4 (3% РР-2) подобным образом показала увеличение площади под кривой на 22% относительно ее плацебо (плацебо примера 4 (3% РР-2)).

Когда провели сравнение кинетики различных описанных композиций, соответственно, в примерах 2-4, было обнаружено, что эти три композиции обладают очень сходной кинетикой. Их невозможно различить. Неожиданно, все эти три композиции были менее раздражающими, чем контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена и чем 0,1% (мас./мас.) адапалена в ацетоне.

Сводная таблица результатов площадей под кривой (AUC) для динамики толщины уха

	AUC D2-D19	Увеличение AUC по сравнению с плацебо (%)
Среднее	Стандартная ошибка среднего (SEM)
Группа 2 (контрольный гель плацебо)	383,3	2,1	-
Группа 3 (плацебо пример 2)	385,8	3,1	-
Группа 4 (плацебо пример 3)	380,7	2,2	-
Группа 5 (плацебо пример 4)	379,5	2,6	-
Группа 6 (контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена)	502,0	30,2	31,0
Группа 7 (Пример 2)	445,4	15,0	15,4
Группа 8 (Пример 3)	453,6	11,7	19,2
Группа 9 (Пример 4)	461,8	17,1	21,7

Результаты исследования показали, что после повторного местного нанесения 20 мкл тестируемого продукта с Д1 по Д6 на ухо мышей BALB/c:

- тестируемые плацебо (соответственно «контрольный гель плацебо», «плацебо Пример 2», «плацебо Пример 3» и «плацебо Пример 4») не были раздражающими и показали полностью наложимую кинетику;

- тестируемые композиции, описанные в примерах 2, 3 и 4, увеличивали толщину уха на 15%, 19% и 22%, соответственно по сравнению с их плацебо. Они все были менее раздражающими, чем «контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена» и трудно отличимыми друг от друга.

Этот пример демонстрирует, что композиции по изобретению показывают лучшую переносимость in vivo, чем «контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена».

В таблице ниже сравниваются различные композиции, содержащие 0,1% адапалена, с необработанным плацебо для демонстрации эффекта полиуретанового полимера на переносимость

	AUC Д2-Д19	Увеличение AUC по сравнению с нелеченными (%)	Сравнение контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена/ тестируемой композиции
Среднее	Стандартная ошибка среднего (SEM)
Группа 2 (контрольный гель плацебо)	383,3	2,1	-	-
Группа 3 (плацебо пример 2)	385,8	3,1	-	-
Группа 4 (плацебо пример 3)	380,7	2,2	-	-
Группа 5 (плацебо пример 4)	379,5	2,6	-	-
Группа 6 (контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена)	502,0	30,2	31,2	1,0
Группа 7 (Пример 2)	445,4	15,0	16,4	1,9
Группа 8 (Пример 3)	453,6	11,7	18,6	1,7
Группа 9 (Пример 4)	461,8	17,1	17,2	1,8

Следовательно, независимо от содержания полиуретанового полимера 1: 3% или 10%, композиции переносились в 2 раза лучше, чем в отсутствие полиуретановых полимеров.

Пример 30: Исследование противоугревой активности на мышах Rhino

Настоящее исследование имело целью оценить противоугревую активность контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена и двух композиций 0,1% адапалена в форме геля с полиуретановым полимером в различных концентрациях, и также их плацебо, на кожу спины мышей RHINO FVB/N RJ-hr ^rh (Rhino) после повторного местного нанесения в течение 18 дней.

Ежедневное топическое нанесение (50 мкл) тестируемых продуктов проводили на кожу спины мышей Rhino, поделенных на семь групп (приблизительно 7-недельные мыши) с периодичностью одно нанесение в день в течение 18 дней. Тестируемыми продуктами были:

Группа 1: ацетон (контрольный носитель).

Группа 2: композиция плацебо (без 0,1% адапалена) примера 3 (3% РР-2) (контрольный носитель).

Группа 3: ацетон + 0,01% (мас./мас.) 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бензо[b]тиофен-6-карбоновой кислоты (положительный контроль).

Группа 4: ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена.

Группа 5: контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена.

Группа 6: композиция примера 2 (1% РР-2).

Группа 7: композиция примера 3 (3% РР-2).

Проводили оценку переносимости путем клинического наблюдения за эпидермисом спины 3 раза в неделю в течение 19 дней со следующими параметрами наблюдения: отек, покраснение и шелушение.

Противоугревую активность оценивали путем измерения трансдермальной потери воды (TWL) в дни Д4, Д11 и Д19, измерения толщины эпидермиса, подсчета количества угрей/см и взвешивания животных в дни Д1, Д4, Д11 и Д19.

На фиг. 5 показаны результаты площади под кривой для оценки переносимости между 1-м и 19-м днями для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (контрольный носитель) (кривая (5А)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) без 0,1% адапалена (контрольный носитель) (кривая (5В)),

- ацетон + 0,01% (мас./мас.) 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бензо[b]тиофен-6-карбоновой кислоты (положительный контроль) (кривая (5С)),

- ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена (кривая (5D)),

- контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена (кривая (5Е)),

- композиция примера 2 (1% РР-2) (кривая (5F)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) (кривая (5G)).

Результаты этого исследования показали, что композиции по примерам 2 и 3 являются менее раздражающими, чем контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена. Такие композиции по примерам 2 (1% РР-2) и 3 (3% РР-2) эффективно показали уменьшение площади под кривой на 45% и 22%, соответственно, относительно контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена.

На фиг. 6 показаны результаты площади под кривой (AUC) для трансдермальной потери воды (TWL) через 18 дней местного лечения для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (контрольный носитель) (кривая (6А)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) без 0,1% адапалена (контрольный носитель) (кривая (6В)),

- ацетон + 0,01% (мас./мас.) 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бензо[b]тиофен-6-карбоновой кислоты (положительный контроль) (кривая (6С)),

- ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена (кривая (6D)),

- контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена (кривая (6Е)),

- композиция примера 2 (1% РР-2) (кривая (6F)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) (кривая (6G)).

TWL количественно определяет улучшение кожного барьера путем измерения градиента испарения воды, который устанавливается в слое над поверхностью кожи 10 мм толщиной.

Результаты этого исследования показали, что композиции по примерам 2 и 3 по изобретению увеличивают TWL на 129% и 118% соответственно. Такие значения заметно ниже, чем увеличение TWL, наблюдаемое для композиций ацетон +0,01% (мас./мас.) 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бензо[b]тиофен-6-карбоновая кислота (332%) и ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена (299%) и меньше, чем увеличение TWL, наблюдаемое для композиции контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена (152%). Следовательно, на фиг. 6 показано, что композиции по изобретению дают лучшую защиту кожного барьера, чем контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена.

На фиг. 7 показаны результаты измерения толщины эпидермиса после 18 дней местного лечения для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (контрольный носитель) (кривая (7А)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) без 0,1% адапалена (контрольный носитель) (кривая (7В)),

- ацетон + 0,01% (мас./мас.) 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бензо[b]тиофен-6-карбоновой кислоты (положительный контроль) (кривая (7С)),

- ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена (кривая (7D)),

- контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена (кривая (7Е)),

- композиция примера 2 (1% РР-2) (кривая (7F)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) (кривая (7G)).

Результаты этого исследования показали, что для всех композиций, содержащих адапален, наблюдают эквивалентное увеличение толщины эпидермиса.

На фиг. 8 показаны результаты подсчета количества угрей на сантиметр (см) на спине мышей Rhino после 18 дней местного лечения для различных тестируемых продуктов с:

- ацетон (контрольный носитель) (кривая (8А)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) без 0,1% адапалена (контрольный носитель) (кривая (8В)),

- ацетон + 0,01% (мас./мас.) 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бензо[b]тиофен-6-карбоновой кислоты (положительный контроль) (кривая (8С)),

- ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена (кривая (8D)),

- контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена (кривая (8Е)),

- композиция примера 2 (1% РР-2) (кривая (8F)),

- композиция примера 3 (3% РР-2) (кривая (8G)).

Результаты этого исследования показали, что кожа, обработанная плацебо (ацетон или композиция примера 3 (3% РР-2) без 0,1% адапалена), показала сходное и высокое количество угрей на сантиметр, между 58 и 60. С другой стороны, кожа, обработанная композициями, содержащими действующее вещество адапален (ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена, контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена, композиции примеров 2 и 3) показали сравнимое и низкое количество угрей на сантиметр, между 25 и 27. Вероятно, в связи с фиг.8, что композиции по изобретению обладают противоугревой активностью, сравнимой с контрольным гелем, содержащим 0,1% адапалена.

В таблице ниже показаны изменения массы мышей из 7 групп исследования между 19-м днем и 1-м днем:

Изменения массы мышей Rhino (%) Д19-Д1
	Среднее	Стандартная ошибка среднего (SEM)
Группа 1: ацетон (контрольный носитель)	13,2	1,41
Группа 2: пример 3 без 0,1% адапалена (контрольный носитель)	11,0	2,42
Группа 3: ацетон + 0,01% (мас./мас.) 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бензо[b]тиофен-6-карбоновой кислоты (положительный контроль)	10,4	5,97
Группа 4: ацетон + 0,1% (мас./мас.) адапалена	9,2	1,54
Группа 5: контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена	11,0	2,20
Группа 6: композиция примера 2 (1% РР-2)	8,1	1,70
Группа 7: композиция примера 3 (3% РР-2)	8,6	2,18

Результаты этого исследования показывают, что после 18 дней местного лечения, у животных не было выявлено какой-либо потери массы. Более того, вышеуказанная таблица показывает, что не существует значительного различия между животными, получавшими контрольные композиции, и животными, получавшими различные композиции адапалена.

Этот пример и исследования, которые следуют из него, демонстрируют, что композиции по изобретению проявляют лучшую переносимость in vivo, чем контрольный гель, содержащий 0,1% адапалена, при этом обладая противоугревой активностью, эквивалентной таковой контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена.

Пример 31: Исследования высвобождения-проникновения in vitro

Настоящее исследование имело целью сравнить высвобождение-проникновение в человеческую кожу без поглощения адапалена in vitro, рецептированного как 0,3% (мас./мас.) в лосьоне, содержащем 3% РР-2 (композиция по примеру 23), рецептированного как 0,3% (мас./мас.) в лосьоне, содержащем 3% РР-2 (композиция по примеру 25) и в контрольном геле, содержащем 0,1% адапалена.

Проводили исследования поглощения с использованием иссеченной человеческой кожи, помещенной в статические условия в течение периода 16 часов. Использовали три образца кожи, полученные от женщин (68 лет). Количество 30 мг каждой композиции (30 мкг адапалена) наносили на площадь кожи 1 см². Концентрации адапалена во фракциях жидкости, полученных с течением времени, и оставшиеся в коже в конце исследования оценивали посредством метода ВЭЖХ с флуоресцентным определением (на основании утвержденного метода. Предел количественного определения: 1 нг·мл ^-1.

Результаты эксперимента собраны в таблице ниже.

	Контрольный гель 0,1% адапалена	Композиция примера 23	Композиция примера 25
Доза, поглощенная в роговом слое	0,14 мкг	0,39 мкг	0,41 мкг
Доза, поглощенная в эпидермисе	0,05 мкг	0,08 мкг	0,10 мкг
Доза, поглощенная в дерме	0,004 мкг	0,005 мкг	0,01 мкг
Доза, поглощенная в эпидермисе + роговом слое + дерме	0,194 мкг	0,47 мкг	0,52 мкг

Полученные результаты показывают, что в исследуемой композиции по изобретению адапален преимущественно распределяется в роговом слое. Полученные результаты предполагают, что присутствие РР-2 в композициях по изобретению не влияет на проникновение действующего вещества.