способ получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины (ii)

Формула изобретения

Способ получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины (II) из водного раствора с использованием гидрохлорида метиламина, отличающийся тем, что соль цис-дихлороди(этиламин)платины (II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С, полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), а именно транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II), которое обладает противоопухолевой активностью.

Существует несколько способов получения смешанолигандных дихлоридных комплексов транс-конфигурации. Например, способ получения транс-дихлородиметиламинизопропиламинплатины(II) основан на реакции аминирования цис-дихлоробис-диметиламинплатины(II) с образованием соединения [Pt((СН₃)₂NH) ₂(i-C₃H₇NH₂)₂ ]Cl₂, с последующим взаимодействием с соляной кислотой [Eva I. Montero, Sonia Diaz, Ana M. Gonzalez-Vadillo, Jose M. Perez, C. Alonso and Carmen Navarro-Ranninger Preparation and Characterization of Novel trans-[PtCl₂(amine)(isopropilamine)] Compounds: Cytotoxic Activity and Apoptosis Induction in ras-Transformed Cells. J. Med. Chem. 1999, 42, 4264-4268] по реакциям

цис-[Pt((СН₃)₂NH)₂Cl₂ ]+2i-(C₃H₇NH₂)=[Pt((СН₃ )₂NH)₂(i-C₃H₇NH ₂)₂]Cl₂

[Pt((СН ₃)₂NH)₂(i-C₃H₇ NH₂)₂]Cl₂+2HCl=транс-[Pt((CH ₃)₂NH)(i-C₃H₇NH₂ )Cl₂]+(СН₃)₂NH·HCl+i-(C ₃H₇NH₂)·HCl

Наиболее близким к заявляемому является способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), основанный на взаимодействии цис-дихлоробисизопропиламинаплатины(II) с гидрохлоридом метиламина в среде гидроокиси калия с последующей обработкой раствора соляной кислотой. [Leticia Cubo, Adoracion G. Quiroga, Junyong Zhang, Donald S. Thomas, Amancio Carnero, Carmen Navarro-Ranninger and Susan J. Berners-Price. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes. Dalton Trans., 2009, 3457-3466].

Цис-[Pt(i-C₃H₇NH₂ )₂Cl₂] 65,4 мг, 0,16 ммоль перемешивали в воде (1,6 мл) и добавляли гидрохлорид метиламина (236,8 мг, 3,38 ммоль). Полученную смесь обрабатывали при комнатной температуре в темноте раствором КОН (3,38 ммоль в 1 мл), а затем нагревали при 40°С, пока не получили бесцветный раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали от небольшого количества исходного вещества. Добавляли соляную кислоту (2,08 ммоль в 184 мкл) и раствор нагревали до кипения в течение 24 часов. Полученный желтый раствор помещали в ледяную баню для выделения осадка. Желтый осадок отфильтровывали, отмывали ледяной водой и высушивали под вакуумом. Получали твердый осадок желтого цвета транс-[Pt(CH ₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂ )Cl₂] (28,6 мг, 50%).

Недостатком этого способа, как и предыдущего, является низкий выход основного продукта, а также более длительное время протекания синтеза.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II).

Поставленная цель достигается:

- использование высокочистого цис-[Pt(C₂H₅NH₂ )₂Cl₂] [Старков А.К., Кожуховская Г.А., Кирик С.Д, Способ получения цис-дихлороди(этиламин)платины(II). Патент РФ № 2361817 от 20.07.2009];

- создание оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе, концентрации метиламина и концентрации соляной кислоты;

- использование инертной атмосферы для исключения процессов окисления комплексов платины(II) в реакции;

- уменьшение времени синтеза.

Сущность заявляемого способа состоит в следующем:

Соль цис-дихлороди(этиламин)платины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С. Полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере. Полученный желтый раствор охлаждают, выделившуюся соль транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) положены следующие новые данные.

Найдено максимальное накопление основного продукта от времени и концентрации соляной кислоты при проведении реакции. Исключен процесс окисления комплексов платины(II), приводящий к загрязнению солями платины(IV), которые понижали выход и чистоту основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- уменьшается концентрация метиламина в реакции аминирования;

- используется инертная атмосфера для предотвращения реакции окисления комплексов платины(II);

- уменьшается время реакции при взаимодействии комплексов платины(II) с соляной кислотой.

В результате получаем повышение выхода и чистоты основного продукта транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) до 78%.

Пример 1. К 2 г цис-[Pt(C₂H ₅NH₂)₂Cl₂] (5,6·10 ^-3 моль) добавляют 0,756 г CH₃NH₂ ·HCl (1,12·10^-3 моль) в 15 мл H₂ O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 2 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH ₃NH₂)(C₂H₅NH₂ )Cl₂] 1,50 г, что составляет 78% от теоретического. Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH₂ )(C₂H₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом (табл.1), УФ-спектрофотометрией (табл.2), ИК-спектроскопией (табл.3). Примеси комплексных соединений платины (IV) не обнаружены.

Таблица 1
Элементный анализ
транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5 NH2)Cl2]	Pt	С	N	Cl	Н
Найдено:	57,01	10,48	8,25	20,71	3,65
Вычислено:	57,11	10,53	8,18	20,78	3,51

Таблица 2
Молярные коэффициенты поглощения комплекса транс-[Pt(CH3 NH2)(C2H5NH2)Cl 2]
·10-3 см-1	41	40	39	38	37	36	35	34	33	32	31	30	29	28
, (моль-1л см-1)	165	76	73	101	112	98	75	63	67	76	66	42	30	28

Таблица 3
Отнесение частот поглощения см-1 в ИК-спектрах комплексного соединения транс-[Pt(CH3NH2)(C2 H5NH2)Cl2]
транс-[Pt(CH3NH2)(C2H5 NH2)Cl2]	Отнесение
3263
3226	(NH)
3152
2983
2937	(CH)
2888
1590	(NH2)
1452	(СН3)
1410
1384	(CH2)
1352
1271	(NH2)
1240
1085	(NH2)
1037	(CN)
994	(СН3)
740	(NH2)
513	(Pt-N)

Пример 2. К 6 г цис-[Pt(C₂H₅NH₂ )₂Cl₂] (1,68·10^-2 мол) добавляют 2,27 г CH₃NH₂·HCl (3,36·10 ^-2 моль) в 20 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 6 мл CH₃ NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют концентрированную соляную кислоту 10 мл и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 6 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(C ₂H₅NH₂)Cl₂] 4,03 г, что составляет 70% от теоретического.

Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂ H₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены. Пример 3. К 4 г цис-[Pt(C₂H₅ NH₂)₂Cl₂] - (1,12·10 ^-2 моль) добавляют 1,51 г CH₃NH₂·HCl (2,24·10^-2 моль) в 15 мл Н₂О. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 4 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 12 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH ₃NH₂)(C₂H₅NH₂ )Cl₂] 2,84 г, что составляет 74% от теоретического.

Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH ₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂ ] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте основного продукта. Уменьшение концентрации соляной кислоты в растворе, а также уменьшение времени синтеза не приводит к увеличению выхода основного продукта (пример 2).

Увеличение концентрации соляной кислоты в растворе и увеличение времени синтеза по сравнению с оптимальными не увеличивает выход основного продукта (пример 3). Таким образом, данный способ позволяет получить соль транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) с большим выходом, без примеси (пример 1).