цитоскелетно-активные ингибирующие rho-киназу соединения, их композиции и применение

Формула изобретения

1. Соединение формулы II

Формула II



где Q представляет собой (CR₄R ₅)_n3;

n₁ представляет собой 1 или 2;

n₂ представляет собой 1 или 2;

n₃ представляет собой 1;

R₂ представляет собой R₂-1 или R₂-2



Ar представляет собой фенил или гетероарильное кольцо, состоящее из 8-10 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из О или S;

Х представляет собой от 1 до 2 заместителей, расположенных на Ar, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OR₈, NR₈ R₉, SR₈, SO₂R₈, SO ₂NR₈R₉, NR₈SO₂ R₉, CONR₈R₉, NR₈C(=O)R ₉, NR₈C(=O)OR₉ и CN;

R ₃-R₅ представляют собой Н;

R₈ представляет собой Н, алкил, циклопропил, фенил или пиридинил; необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или гетероатомсодержащими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR₁₁, NR₁₁R₁₂, CO₂ R₁₁, CONR₁₁R₁₂, NR₁₁ C(=O)R₁₂;

R₉ представляет собой Н или алкил;

R₁₁-R₁₂ независимо представляют собой Н, алкил, пиридинил или морфолинил;

при условии, что если Х является ациклическим и связан с Ar посредством атома кислорода, то Х содержит по меньшей мере один дополнительный атом кислорода или азота;

а также при условии, что соединение следующей формулы

исключено.

2. Соединение по п.1, где n₂ представляет собой 1.

3. Соединение по п.1, где R ₈ представляет собой Н или алкил.

4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

соединения 1.001, которое представляет собой N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.002, которое представляет собой 3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил; соединения 1.004, которое представляет собой N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.005, которое представляет собой 3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил; соединения 1.038, которое представляет собой 4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил; соединения 1.048, которое представляет собой N-(1-(3-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.055, которое представляет собой 3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензамид; соединения 1.056, которое представляет собой 3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензолсульфонамид; соединения 2.002, которое представляет собой N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин;

соединения 2.003, которое представляет собой 3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил; соединения 2.005, которое представляет собой N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин;

соединения 2.007, которое представляет собой 3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил; соединения 1.003, которое представляет собой N-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид; соединения 1.006, которое представляет собой N-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

соединения 1.007, которое представляет собой N-(1-(4-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.018, которое представляет собой 2-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 1.039, которое представляет собой 2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 1.051, которое представляет собой N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид; соединения 1.058, которое представляет собой 2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-метилфенокси)этанол; соединения 1.060, которое представляет собой этил 2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)ацетат;

соединения 1.084, которое представляет собой 3-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1-ол;

соединения 1.085, которое представляет собой N-(1-(3-(2-аминоэтокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.086, которое представляет собой 2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)уксусную кислоту;

соединения 1.087, которое представляет собой N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;

соединения 1.088, которое представляет собой 2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол;

соединения 1.090, которое представляет собой (S)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол;

соединения 1.091, которое представляет собой (S)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;

соединения 1.092, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол;

соединения 1.093, которое представляет собой (R)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;

соединения 1.094, которое представляет собой (S)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол;

соединения 1.095, которое представляет собой (S)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;

соединения 1.096, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол;

соединения 1.097, которое представляет собой (R)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;

соединения 1.098, которое представляет собой 2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)ацетамид;

соединения 1.102, которое представляет собой N-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-хлорфенил)метансульфонамид;

соединения 1.111, которое представляет собой N-(2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил) метил)фенокси)этил)ацетамид; соединения 1.113, которое представляет собой (S)-3-(3-(((R)-3-(1Н-индазол-5-иламино) пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол; соединения 1.115, которое представляет собой (R)-3-(3-(((R)-3-(1Н-индазол-5-иламино) пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол;

соединения 1.116, которое представляет собой (R)-1-(3-(((R)-3-(1H-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-2-ол;

соединения 1.117, которое представляет собой (R)-3-(3-(((S)-3-(1H-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол; соединения 1.118, которое представляет собой (R)-1-(3-(((S)-3-(1H-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-2-ол;

соединения 1.120, которое представляет собой N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид; соединения 1.121, которое представляет собой N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид;

соединения 1.123, которое представляет собой (R)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид;

соединения 1.124. которое представляет собой (S)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино) пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид;

соединения 1.125. которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)уксусную кислоту;

соединения 1.126. которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид;

соединения 1.127, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-1-морфолиноэтанон; соединения 1.128, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон; соединения 1.129. которое представляет собой (R)-диэтил (3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)метилфосфонат; соединения 1.130. которое представляет собой 2-(3-((4-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 2.004, которое представляет собой N-(4-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

соединения 2.008, которое представляет собой N-(4-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид; соединения 2.032, которое представляет собой (S)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 2.033, которое представляет собой (R)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1 -ил)метил)фенил)метансульфонамид; соединения 2.034, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 2.035, которое представляет собой (S)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид; соединения 2.036, которое представляет собой (S)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 2.037, которое представляет собой (S)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид; соединения 2.038, которое представляет собой (R)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид; соединения 2.039, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 2.040, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)ацетамид; соединения 2.041, которое представляет собой (R)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид; соединения 2.042, которое представляет собой 2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол; соединения 2.043, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)-1-морфолиноэтанон;

соединения 2.044, которое представляет собой (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)уксусную кислоту; соединения 1.008, которое представляет собой N-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.017, которое представляет собой N-(1-(4-(этилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.026, которое представляет собой N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.040, которое представляет собой N-(1-(3-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.074, которое представляет собой (R)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.075, которое представляет собой (S)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 2.009, которое представляет собой R-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин; соединения 2.012, которое представляет собой N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин;

соединения 2.021, которое представляет собой (R)-N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин;

соединения 2.024, которое представляет собой (S)-N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин;

соединения 2.026, которое представляет собой (R)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин; и соединения 2.029, которое представляет собой (S)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин.

5. Соединение формулы II

Формула II



где Q представляет собой (CR₄R ₅)_n3;

n₁ представляет собой 1 или 2;

n₂ представляет собой 1 или 2;

n₃ представляет собой 1;

R₂ представляет собой R₂-1 или R₂-2



Ar представляет собой фенил;

Х представляет собой от 1 до 2 заместителей, расположенных на Ar, каждый из которых независимо существует в виде Y-Z, в котором Z присоединен к Ar;

Y представляет собой один или несколько заместителей, расположенных на Z, и каждый из них представляет собой Н;

Z представляет собой алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкинил, фенил, имидазолил, пирролидинил, морфолинил и тиофенил;

R₃-R₅ независимо представляют собой Н.

6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения 1.009, которое представляет собой N-(1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.010, которое представляет собой N-(1-(1Н-имидазол-1-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.011, которое представляет собой N-(1-(4-(пирролидин-1-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.012, которое представляет собой N-(1-(4-морфолинобензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.020, которое представляет собой N-(1-(4-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.021, которое представляет собой N-(1-(3-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.030, которое представляет собой N-(1-(4-(тиофен-2-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.034, которое представляет собой N-(1-(4-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.037, которое представляет собой N-(1-(4-винилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.044, которое представляет собой N-(1-(4-(циклопропилэтинил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.047, которое представляет собой N-(1-(3-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.076, которое представляет собой (R)-N-(1-(4-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.077, которое представляет собой (S)-N-(1-(4-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.083, которое представляет собой 5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-этинилфенол; соединения 2.010, которое представляет собой N-(1-(4-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил) изохинолин-5-амин; соединения 2.011, которое представляет собой N-(1-(3-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин; соединения 2.019, которое представляет собой (S)-N-(1-(4-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин; соединения 2.020, которое представляет собой (R)-N-(1-(3-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин; соединения 2.022, которое представляет собой (R)-N-(1-(4-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин; соединения 2.023, которое представляет собой (S)-N-(1-(3-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин; и соединения 2.031, которое представляет собой (R)-N-(1-(4-этинилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин.

7. Соединение формулы II

Формула II



где Q представляет собой (СR₄R ₅)_n3;

n₁ представляет собой 1 или 2;

n₂ представляет собой 1 или 2;

n₃ представляет собой 1;

R₂ представляет собой R₂-1 или R₂-2



Ar представляет собой фенил или индолил;

Х представляет собой от 1 до 2 заместителей, расположенных на Ar, каждый из которых независимо существует в виде Y-Z, в котором Z присоединен к Ar;

Y представляет собой один заместитель, расположенный на Z, который представляет собой галоген, OR₈, NR₈R₉, SR₈, SO₂R₈, CO₂R₈, CONR ₈R₉ и NR₈C(=O)R₉;

Z представляет собой алкил, алкенил, алкинил;

R₃ -R₅ независимо представляют собой Н;

R ₈ представляет собой Н или алкил;

R₉ представляет собой Н или алкил;

при условии, что когда Z выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, и Y приходится на углерод, посредством которого Z связан с Ar, то Y содержит по меньшей мере один атом азота или серы.

8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения 1.019, которое представляет собой N-(1-(4-((диметиламино)метил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.027, которое представляет собой трет-бутил 4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензилкарбамат; соединения 1.028, которое представляет собой N-(1-(4-(метилтиометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.029, которое представляет собой N-(1-(4-(метилсульфонилметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.035, которое представляет собой N-(1-(4-(аминометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.041, которое представляет собой N-(1-(3-(метилсульфонилметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин;

соединения 1.042, которое представляет собой 3-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)проп-2-ин-1-ол;

соединения 1.043, которое представляет собой 4-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)бут-3-ин-1-ол;

соединения 1.057, которое представляет собой трет-бутил 3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензилкарбамат;

соединения 1.061, которое представляет собой N-(1-(3-(аминометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин; соединения 1.099, которое представляет собой 2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид; соединения 1.101, которое представляет собой 2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол; соединения 1.103, которое представляет собой 2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)уксусную кислоту;

соединения 1.104, которое представляет собой 2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)индолин-1-ил)этанол;

соединения 1.105, которое представляет собой 2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид;

соединения 1.106, которое представляет собой (R)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид;

соединения 1.107, которое представляет собой (S)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид;

соединения 1.108, которое представляет собой (R)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол;

соединения 1.109, которое представляет собой (S)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол;

соединения 1.112, которое представляет собой трет-бутил 2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетат;

соединения 1.114, которое представляет собой 2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол; соединения 1.119, которое представляет собой 2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)уксусную кислоту и соединения 1.122, которое представляет собой Н-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензил)ацетамид.

9. Способ снижения внутриглазного давления у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя стадии

выявления нуждающегося в этом субъекта и

введения субъекту соединения по пп.1, 5 или 7 в количестве, эффективном для ингибирования актомиозиновых взаимодействий.

10. Способ по п.9, где указанным способом лечат глаукому.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к синтетическим цитоскелетно-активным соединениям, таким как соединения, ингибирующие rho-связаннную киназу (ROCK), и к способам получения данных соединений. Изобретение также относится к применению данных соединений для предупреждения или лечения заболеваний или нарушений, на которые влияет или которым способствует изменение целостности или перестройка цитоскелета, включая, но не ограничиваясь указанным, актомиозиновые взаимодействия, тесно связанные соединительные и фокальные адгезионные комплексы, например лечения нарушений, при которых повышается внутриглазное давление, таких как первичная открытоугольная глаукома.

Предпосылки создания изобретения

Глаукома представляет собой офтальмологическое заболевание, которое приводит к необратимому ухудшению зрения. Она является четвертой из наиболее общих причин слепоты и второй из наиболее общих причин потери зрения в Соединенных Штатах Америки, а также наиболее общей причиной необратимой потери зрения среди афроамериканцев. В целом, заболевание характеризуется прогрессирующей оптической невропатией, вызываемой, по крайней мере частично, неблагоприятным действием повышенного внутриглазного давления. У индивидуумов с нормальным внутриглазным давлением оно колеблется от 12 до 20 мм ртутного столба, составляя в среднем приблизительно 16 мм ртутного столба. Однако у индивидуумов, страдающих от первичной открытоугольной глаукомы, внутриглазное давление обычно поднимается примерно до 22-30 мм ртутного столба. При закрытоугольной глаукоме или острой глаукоме внутриглазное давление может достигать до 70 мм ртутного столба. Интересно, что потеря зрения может возникать и как результат статистически нормального внутриглазного давления у индивидуумов с необычайно чувствительными к давлению глазами; состояние, известное как нормотензивная глаукома [см., например, P. L. Kaufman and T. W. Mittag, "Medical Therapy Of Glaucoma", Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) в P. L. Kaufman and T. W. Mittag (eds.): Glaucoma (том 7 под редакцией S. M. Podos и M. Yanoff(eds.): Textbook of Ophthalmology Series). London, Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994); A. C. Guyton, Textbook of Medical Physiology (W. B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp. 386-89 (1981)].

Открытоугольная глаукома составляет приблизительно 90% всех случаев первичной глаукомы, и она характеризуется аномально высоким сопротивлением к удалению жидкости (внутриглазная жидкость) из глаза. Обычное сопротивление необходимо для поддержания внутриглазного давления, достаточного для поддержания формы глаза для оптической целостности. Такое сопротивление обеспечивается трабекулярной сетчатой структурой - сложной, многопластинчатой тканью, состоящей из специализированных клеток с плотной цитоскелетной сетью, коллагеновыми перекладинами и межклеточным матриксом. Сопротивление трабекулярной сетчатой структуры обычно является таким, что внутриглазное давление составляет ~16 мм ртутного столба, давление, при котором внутриглазная жидкость покидает глаз с той же скоростью, с которой и образуется (2,5 мкл/минуту). В глазе, пораженном глаукомой, скорость образования внутриглазной жидкости остается постоянной, тогда как появляется повышенное сопротивление к выведению, что является ответственным за повышенное внутриглазное давление.

Обычное лечение глаукомы включает множество фармацевтических подходов для снижения внутриглазного давления (ВГД), каждый из которых имеет свои недостатки. Бета-блокаторы и ингибиторы карбоновой ангидразы снижают продуцирование внутриглазной жидкости, которая необходима для питания бессосудистых хрусталиков глаза и эндотелиальных клеток роговицы, а простагландины оказывают влияние на увеально-склеральный путь оттока, что составляет лишь 10% от общей возможности оттока. В настоящее время не существует коммерческих средств, одобренных для применения, которые действуют непосредственно на трабекулярную сетчатую структуру, место выведения внутриглазной жидкости, где повышенное сопротивление к выводу внутриглазной жидкости отвечает за повышенное ВГД. Следовательно, сохраняется медицинская необходимость в усовершенствованных понижающих ВГД лекарственных средствах, которые направленно нацелены на данную сетчатую структуру. Фармакологические средства, целью которых является трабекулярная сетчатая структура, могут обеспечить облегчение существенному числу пациентов, проявляющих неадекватную ответную реакцию на существующие в настоящее время лекарственные средства, понижающие ВГД, и/или не переносящих побочные действия, связанные с такими средствами. Кроме того, такие молекулы могут дать преимущество в качестве адъювантной терапии в сочетании с другими классами лекарственных средств, понижающих ВГД.

В патентах США № 6586425, 6110912 и 5798380 описан способ лечения глаукомы с использованием соединений, которые воздействуют на целостность актинового волокна глаза для повышения оттока внутриглазной жидкости. В данных патентах также конкретно описаны ингибиторы киназы, а также латранкулина-А, латранкулина-В, свинхолида-А и джасплакинолида, которые вызывают нарушение актинового цитоскелета и плотных соединительных комплексов в трабекулярной сетчатой структуре или модулирование ее взаимодействий с нижележащей мембраной. Нарушение цитоскелета и связанной адгезии уменьшает сопротивление потоку внутриглазной жидкости через трабекулярную сетчатую структуру и тем самым снижает внутриглазное давление.

Заживление ран представляет собой другой подход, при котором данные классы молекул могут способствовать модулированию ВГД. Трабекулэктомия представляет собой наиболее общепринятую форму фильтрующей хирургии глаукомы и остается основным лечением при хирургическом снижении фармакологически неконтролируемого внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме. При такой процедуре устанавливается лимбальная фистула, через которую внутриглазная жидкость оттекает в подконъюнктивное пространство, образуя фильтрующий водяной пузырь для понижения внутриглазного давления. Успех процедуры в высшей степени зависит от фармакологического модулирования/ингибирования заживления раны.

Основной успех при хирургическом исправлении глаукомы заключается в применении антиметаболитов для предотвращения рубцевания после фильтрационной хирургии глаукомы. Постоперационное рубцевание фильтрующего водяного пузыря является наиболее решающим фактором в определении кратковременного и долговременного итога современной фильтрующей хирургии глаукомы. Антиметаболиты митомицин С (ММС) и 5-фторурацил (5-FU) широко используются для подавления рубцевания и повреждения таким образом фильтрующего водяного пузыря. В большом ретроспективном исследовании было показано, что выполненная обычным образом трабекулэктомия имеет степень повреждения до 30% в течение 3 месяцев после хирургического вмешательства. Для снижения числа случаев такого неблагоприятного осложнения были исследованы различные способы для того, чтобы исключить рубцевание фильтрующего водяного пузыря, большей частью связанные с применением антиметаболитных лекарственных средств в процессе операции или после операции.

Несмотря на положительное длительное влияние, оказываемое на продолжительность фильтрации, применение цитотоксических лекарственных средств на хирургически открытом глазе повышает частоту серьезных осложнений, таких как загрязнение, увеличивает осложнения, угрожающие зрению. ММС дает высокую частоту серьезных осложнений после применения, как и 5-FU; хотя его побочные действия главным образом затрагивают эпителий роговицы, его клиническое применение ограничено из-за серьезных болевых ощущений и дискомфорта у пациента. На сегодняшний день не существует способа, который бы обеспечил достижение удовлетворительных послеоперационных продолжительных хирургических результатов только с минимальными побочными действиями или без побочных действий для пациента.

Существует необходимость в эффективных и реальных по стоимости цитоскелетно-активных соединениях для лечения глаукомы, для модулирования заживления раны после трабекулэктомии или для лечения других заболеваний или нарушений, на которые оказывает воздействие целостность актинового цитоскелета. Существует необходимость в новых цитоскелетно-активных соединениях, которые могут быть получены с использованием удобных синтетических способов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II, которые представляют собой ингибиторы rho-киназы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных со снижением тонуса клеток и/или изменениями в адгезии клетка-субстрат. Изобретение относится к способу снижения внутриглазного давления, включая лечение глаукомы, такой как первичная открытоугольная глаукома; к способу лечения сокращения поля зрения; к способу ингибирования заживления раны после трабекулэктомии; к способу лечения позднего помутнения капсулы после экстракапсулярной экстракции катаракты и имплантации искусственного хрусталика; к способу ингибирования ангиогенеза; к способу модулирования транспорта жидкости на поверхности глаза; к способу контролирования спазма сосудов; к способу повышения перфузии тканей; к способу нейропротекции и к способу вазопротекции (защиты сосудов) в отношении атерогенных средств.

Способ включает стадии выявления субъекта, нуждающегося в лечении, и введения субъекту соединения формулы I или формулы II в количестве, эффективном для изменения актинового цитоскелета, например, путем ингибирования взаимодействий актомиозина.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показаны наблюдаемые концентрации тестируемых соединений в внутриглазной жидкости через 0,5, 2 и 4 часа после закапывания соединений в глаза животного.

На фиг.2 (2-1 - 2-4) показано внутриглазное давление у животных после обработки тестируемым соединением или носителем.

Подробное описание изобретения

Ингибиторы ROCK сильно влияют на разнообразные физиологические функции, связанные с перестройкой цитоскелета, приводящей к изменениям в морфологии клеток, сокращаемости клеток, подвижности клеток и цитокинезе. Они играют ключевую роль в модулировании фокальной адгезии и подавляют образование волокон в клетках трабекулярной сетчатой структуры, которые экспрессируют плотную, динамичную цитоскелетную сеть. Таким образом, изменение сокращаемости данных клеток приводит к расширению дренажной поверхности трабекулярной сетчатой структуры и канала Шлемма. Дополнительно, потеря адгезионных взаимодействий клетка-субстрат может влиять на поток параклеточной жидкости через канал Шлемма или изменять путь потока жидкости через околоканальцевую ткань трабекулярной сетчатой структуры. И то, и другое, вероятно, является основой эффекта понижения внутриглазного давления при использовании ингибиторов ROCK.

Авторы настоящего изобретения выявили соединения, которые представляют собой цитоскелетно-активные агенты, которые модифицируют сокращаемость клеток, взаимодействия клетка-клетка и клетка-субстрат, например, путем ингибирования актомиозиновых взаимодействий. Данные соединения содержат структурные отличительные особенности, которые делают их пригодными для применения в качестве терапевтических средств, особенно для применения в наружных (местных) препаратах, например, для применения при лечении офтальмологических заболеваний. Описанные здесь структуры относятся к новым соединениям, обладающим терапевтической полезностью.

Определения

В случае присутствия, если не указано другого, следующие термины в общем виде определены следующим образом, но не ограничиваясь указанным.

Галогеновые заместители выбирают из фтора, хлора, брома и йода.

Термин "алкил" относится к группам из 1-12 атомов углерода включительно, либо линейным, либо разветвленным, более предпочтительно из 1-8 атомов углерода включительно.

Термин "алкенил" относится к группам из 2-12 атомов углерода включительно, либо линейным, либо разветвленным, содержащим по меньшей мере одну двойную связь, но необязательно содержащим более одной двойной связи.

Термин "алкинил" относится к группам из 2-12 атомов углерода включительно, либо линейным, либо разветвленным, содержащим по меньшей мере одну тройную связь, но необязательно содержащим более одной тройной связи и дополнительно необязательно содержащим один или несколько фрагментов с двойными связями.

Термин "алкокси" относится к группе алкил-O-, где алкильная группа является такой, как определено выше, включая необязательно замещенные алкильные группы, как определено выше.

Термин "алкенокси" относится к группе алкенил-O-, где алкенильная группа является такой, как определено выше, включая необязательно замещенные алкенильные группы, как определено выше.

Термин "алкинокси" относится к группе алкинил-O-, где алкинильная группа является такой, как определено выше, включая необязательно замещенные алкинильные группы, как определено выше.

Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-14 атомов углерода включительно и имеющей единственное кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобные.

Термин "арилалкил" относится к арилалкильным группам, предпочтительно содержащим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном фрагменте. Такие арилалкильные группы проиллюстрированы бензилом, фенетилом и тому подобными.

Термин "арилалкенил" относится к арилалкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном фрагменте.

Термин "арилалкинил" относится к арилалкинильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном фрагменте.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, состоящим из 3-12 атомов углерода включительно, имеющим единственное циклическое кольцо или множество конденсированных колец, которые необязательно могут быть замещенными 1-3 алкильными группами. Такие циклоалкильные группы включают, например, структуры из одного кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и тому подобные, или структуры из множества колец, такие как адамантил и тому подобные.

Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным группам, состоящим из 3-12 атомов углерода включительно, имеющим единственное циклическое кольцо или множество конденсированных колец и по меньшей мере одно место внутренней ненасыщенности, которые необязательно могут быть замещенными 1-3 алкильными группами. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил, циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и тому подобные.

Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном фрагменте. Циклопропилметил, циклогексилэтил и тому подобные иллюстрируют такие циклоалкилалкильные группы.

Термин "циклоалкилалкенил" относится к циклоалкилалкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном фрагменте. Циклогексилэтенил и тому подобные иллюстрируют такие циклоалкилалкильные группы.

Термин "циклоалкилалкинил" относится к циклоалкилалкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном фрагменте. Циклопропилэтинил и тому подобные иллюстрируют такие циклоалкилалкильные группы.

Термин "гетероарил" относится к одновалентной ароматической гетероциклической группе, состоящей из 1 до 10 атомов углерода включительно и от 1 до 4 гетероатомов включительно, выбранных из кислорода, азота и серы, в кольце. Такие гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил).

Термин "гетероарилалкил" относится к гетероарилалкильным группам, предпочтительно содержащим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероарильном фрагменте. Такие гетероарилалкильные группы проиллюстрированы пиридилметилом и тому подобными.

Термин "гетероарилалкенил" относится к гетероарилалкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероарильном фрагменте.

Термин "гетероарилалкинил" относится к гетероарилалкинильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероарильном фрагменте.

Термин "гетероцикл" относится к насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей единственное кольцо или множество конденсированных колец, состоящей из 1-8 атомов углерода включительно и из 1-4 гетероатомов включительно, выбранных из азота, серы или кислорода, в кольце. Такие гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо (например, пиперидинил или тетрагидрофурил) или множество конденсированных колец (например, индолинил, дигидробензофуран или хинуклидинил). Предпочтительные гетероциклы включают пиперидинил, пирролидинил и тетрагидрофурил.

Термин "гетероцикл-алкил" относится к гетероцикл-алкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероциклическом фрагменте. Такие гетероцикл-алкильные группы проиллюстрированы морфолино-этилом, пирролидинилметилом и тому подобными.

Термин "гетероцикл-алкенил" относится к гетероцикл-алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероциклическом фрагменте.

Термин "гетероцикл-алкинил" относится к гетероцикл-алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероциклическом фрагменте.

Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются указанным, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, индолин и тому подобные.

Если не указано другого, положения, занятые водородами в вышеуказанных группах, могут быть дополнительно замещены заместителями, иллюстрируемыми, но не ограничиваясь указанным, гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенным алкокси, трифторметокси, галогеналкокси, фтором, хлором, бромом, йодом, галогеном, метилом, этилом, пропилом, бутилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, замещенным алкилом, трифторметилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, тио, алкилтио, ацилом, карбокси, алкоксикарбонилом, карбоксамидо, замещенным карбоксамидо, алкилсульфонилом, алкилсульфинилом, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенным сульфонамидо, циано, амино, замещенным амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкилом, ациламино, амидино, амидоксимо, гидроксамоилом, фенилом, арилом, замещенным арилом, арилокси, арилалкилом, арилалкенилом, арилалкинилом, пиридилом, имидазолилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилалкилом, гетероарилалкенилом, гетероарилалкинилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкилалкилом, замещенным циклоалкилом, циклоалкилокси, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолино, гетероциклом, (гетероцикл)окси и (гетероцикл)алкилом; и и предпочтительными гетероатомами являются кислород, азот и сера. Следует понимать, что когда незанятые валентности существуют в таких заместителях, они могут быть дополнительно замещены алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и/или гетероциклической группами, которые, если такие незанятые валентности существуют на углероде, могут быть в дальнейшем замещены галогеном и кислород-, азот- или сера-связанными заместителями, и, когда существует множество таких незанятых валентностей, данные группы могут быть объединены с образованием кольца, либо путем непосредственного образования связи, либо путем образования связей с новым гетероатомом, предпочтительно кислородом, азотом или серой. Кроме того, следует понимать, что вышеуказанные замещения могут быть осуществлены при условии, что замена водорода на заместитель не приводит к неприемлемой нестабильности молекул по настоящему изобретению и во всем остальном химически обоснована.

Термин "гетероатом-содержащий заместитель" относится к заместителям, содержащим по меньшей мере один гетероатом, не являющийся галогеном. Примеры таких заместителей включают, но не ограничиваются указанным, гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенный алкокси, трифторметокси, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тио, алкилтио, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамидо, замещенный карбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенный сульфонамидо, циано, амино, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, ациламино, амидино, амидоксимо, гидроксамоил, арилокси, пиридил, имидазолил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, гетероцикл, (гетероцикл)окси и (гетероцикл)алкил; и предпочтительными гетероатомами являются кислород, азот и сера. Следует понимать, что когда незанятые валентности существуют в таких заместителях, они могут быть дополнительно замещены алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и/или гетероциклической группами, которые, если такие незанятые валентности существуют на углероде, могут быть в дальнейшем замещены галогеном и кислород-, азот- или сера-связанными заместителями, и, когда существует множество таких незанятых валентностей, данные группы могут быть объединены с образованием кольца, либо путем непосредственного образования связи, либо путем образования связей с новым гетероатомом, предпочтительно кислородом, азотом или серой. Кроме того, следует понимать, что вышеуказанные замещения могут быть осуществлены при условии, что замена водорода на заместитель не приводит к неприемлемой нестабильности молекул по настоящему изобретению и во всем остальном химически обоснована.

"Фармацевтически приемлемые соли" представляют собой соли, которые сохраняют желаемую биологическую активность исходного соединения и не оказывают нежелательного токсического действия. Формы фармацевтически приемлемых солей включают различные полиморфы, а также аморфную форму различных солей, полученных при присоединении кислоты или основания. Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы неорганическими или органическими кислотами. Иллюстративные, но не ограничивающие примеры таких кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, лимонную, уксусную, пропионовую, бензойную, нафтойную, щавелевую, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, адипиновую, молочную, винную, салициловую, метансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, камфорсульфоновую и этансульфоновую кислоты. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с помощью металлических или органических противоионов и включают, но не ограничиваются указанным, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как магний или кальций, и соли аммония или тетраалкиламмония, т.е. NX₄ ⁺ (где X представляет собой C_1-4).

"Таутомеры" представляют собой соединения, которые могут существовать в одной или нескольких формах, называемых таутомерными формами, которые могут преобразовываться друг в друга путем миграции одного или нескольких атомов водорода в соединении, сопровождающейся перегруппировкой положения смежной двойной связи. Данные таутомерные формы находятся в равновесии друг с другом, и положение равновесия будет зависеть от конкретной природы физического состояния соединения. Следует понимать, что когда возможны таутомерные формы, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам.

"Сольваты" представляют собой аддитивные комплексы, в которых соединение формулы I или формулы II объединено с фармацевтически приемлемым сорастворителем в некоторой фиксированной пропорции. Сорастворители включают, но не ограничиваются указанным, воду метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, этилацетат, бензол, толуол, ксилол(ы), этиленгликоль, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N-метилформамид, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, пиридин, диоксан и диэтиловый эфир. Гидраты представляют собой сольваты, в которых сорастворителем является вода. Следует понимать, что определения соединений формулы I и формулы II охватывают все возможные гидраты и сольваты, в любой пропорции, которые обладают указанной активностью.

Соединения - ингибиторы киназы Rho

Соединения - ингибиторы киназы rho, используемые в данном изобретении, включают соединения общей формулы I и формулы II, и/или их таутомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или сольваты, и/или гидраты.

Соединение, соответствующее формуле I или формуле II, может существовать в нескольких диастереомерных формах. Общие структуры формулы I и формулы II включают все диастереомерные формы таких веществ, если не указано другого. Формула I и формула II также включают смеси соединений данных формул, включая смеси энантиомеров, диастереомеров и/или других изомеров в любом соотношении.

A. Формула I

Соединения формулы I представляют собой следующие.

Формула I

где

R₁ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил;

Q представляет собой C=O, SO₂ или (CR₄R ₅)n₃;

n₁ представляет собой 1, 2 или 3;

n₂ представляет собой 1 или 2;

n₃ представляет собой 0, 1, 2 или 3;

где кольцо, представленное

является необязательно замещенным алкилом, галогеном, оксо, OR₆, NR₆R₇ или SR₆;

R₂ выбирают из следующих необязательно замещенных гетероарильных систем

R₃-R₇ независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил или циклоалкилалкинил, необязательно замещенный.

В формуле I предпочтительный R ₁ представляет собой замещенный арил, более предпочтительный R₁ представляет собой замещенный фенил, предпочтительный Q представляет собой (CR₄R₅)_n3 , более предпочтительный Q представляет собой CH₂, предпочтительный n₁ представляет собой 1 или 2, предпочтительный n₂ равен 1, предпочтительный n₃ представляет собой 1 или 2, и предпочтительные R₃-R₇ представляют собой H.

[1] Один вариант осуществления данного изобретения представлен формулой I, в которой R₂ представляет собой необязательно замещенный 5-индазолил или 6-индазолил (R₂-1).

[1a] В варианте осуществления 1 R₂-1 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[1b] В варианте осуществления 1 R₂-1 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[1c] В варианте осуществления 1 R₂-1 является незамещенным.

[2] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой необязательно замещенный 5-изохинолинил или 6-изохинолинил (R₂-2).

[2a] В варианте осуществления 2 R₂-2 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[2b] В варианте осуществления 2 R₂-2 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[2c] В варианте осуществления 2 R₂-2 является незамещенным.

[3] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой 4-пиридил или 3-пиридил (R₂-3), необязательно замещенный.

[3a] В варианте осуществления 3 R₂-3 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[3b] В варианте осуществления 3 R₂-3 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[3c] В варианте осуществления 3 R₂-3 является незамещенным.

[4] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой 7-азаиндол-4-ил или 7-азаиндол-5-ил (R ₂-4), необязательно замещенный.

[4a] В варианте осуществления 4 R₂-4 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[4b] В варианте осуществления 4 R₂-4 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[4c] В варианте осуществления 4 R₂-4 является незамещенным.

[5] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой необязательно замещенный 4-(3-амино-1,2,5-оксадиазол-4-ил)фенил или 3-(3-амино-1,2,5-оксадиазол-4-ил)фенил (R₂-5).

[5a] В варианте осуществления 5 R₂-5 является незамещенным.

[6] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой одну из групп R ₂-1 - R₂-5, замещенную одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[6a] В варианте осуществления 6 R₂ является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[6b] В варианте осуществления 6 R₂ является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[7] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой одну из групп R₂-1 - R₂-5 и является незамещенным.

[8] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₃ представляет собой H.

[9] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой Q представляет собой (CR₄R ₅)_n3 и n₃ представляет собой 1 или 2.

[10] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой Q представляет собой (CH ₂)_n3 и n₃ равно 1.

[11] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими алкенильными, алкинильными, арильными, арилалкильными, арилалкенильными, арилалкинильными, гетероарильными, гетероарилалкильными, гетероарилалкенильными, гетероарилалкинильными, циклоалкильными, циклоалкенильными, циклоалкилалкильными, циклоалкилалкенильными, циклоалкилалкинильными, гетероциклическими, (гетероцикл)алкильными, (гетероцикл)алкенильными или (гетероцикл)алкинильными заместителями, необязательно дополнительно замещенными.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 11, включают соединения 1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023 и 2.031, показанные ниже в таблице I.

[12] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими гетероатом-содержащими заместителями при условии, что если заместитель R₁ является ациклическим и связан с R₁ посредством атома углерода, то данный заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы, при втором условии, что если заместитель является ациклическим и связан с R₁ посредством атома кислорода или азота, то данный заместитель содержит по меньшей мере один дополнительный атом кислорода, азота или серы, и при третьем условии, что если заместитель связан с R₁ посредством сульфонового линера "-SO₂-", то R₂ не является азот- или кислород-замещенным R ₂-2.

[12a] В варианте осуществления 12 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством атома кислорода или азота.

[12b] В варианте осуществления 12 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством сульфидного линкера, "-S-".

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 12, включают соединения 1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.111, 1.113, 1.115, 1.116, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026 и 2.029, показанные ниже в таблице I.

[13] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими алкильными, алкенильными, алкинильными, арильными, арилалкильными, арилалкенильными, арилалкинильными, гетероарильными, гетероарилалкильными, гетероарилалкенильными, гетероарилалкинильными, циклоалкильными, циклоалкенильными, циклоалкилалкильными, циклоалкилалкенильными, циклоалкилалкинильными, гетероциклическими, (гетероцикл)алкильными, (гетероцикл)алкенильными или (гетероцикл)алкинильными заместителями, которые дополнительно являются замещенными одним или несколькими гетероатом-содержащими заместителями при условии, что если заместитель R₁ является ациклическим и его гетероатом-содержащий заместитель приходится на углерод, посредством которого он связан с R₁, то гетероатом-содержащий заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 13, включают соединения 1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119, и 1.122, показанные ниже в таблице I.

[14] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими алкенильными, алкинильными, арильными, арилалкильными, арилалкенильными, арилалкинильными, гетероарильными, гетероарилалкильными, гетероарилалкенильными, гетероарилалкинильными, циклоалкильными, циклоалкенильными, циклоалкилалкильными, циклоалкилалкенильными, циклоалкилалкинильными, гетероциклическими, (гетероцикл)алкильными, (гетероцикл)алкенильными или (гетероцикл)алкинильными заместителями, необязательно дополнительно замещенными, и R ₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1) или 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный.

[14a] В варианте осуществления 14 R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[14b] В варианте осуществления 14 R₂ представляет собой 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[14c] В варианте осуществления 14 R₂ является незамещенным.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 14, включают соединения 1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023 и 2.031, показанные ниже в таблице 1.

[15] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими гетероатом-содержащими заместителями, и R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1) или 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный, при условии, что если заместитель R₁ является ациклическим и связан с R₁ посредством атома углерода, то данный заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы, при втором условии, что если заместитель является ациклическим и связан с R₁ посредством атома кислорода или азота, то данный заместитель содержит по меньшей мере один дополнительный атом кислорода, азота или серы, и при третьем условии, что если заместитель связан с R₁ посредством сульфонового линера "-SO₂-", то R₂ не является азот- или кислород-замещенным R₂-2.

[15a] В варианте осуществления 15 R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[15b] В варианте осуществления 15 R₂ представляет собой 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[15c] В варианте осуществления 15 R₂ является незамещенным.

[15d] В варианте осуществления 15 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством атома кислорода или азота.

[15e] В варианте осуществления 15 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством сульфидного линкера, "-S-".

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 15, включают соединения 1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.111, 1.113, 1.115, 1.116, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026 и 2.029, показанные ниже в таблице I.

[16] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими алкильными, алкенильными, алкинильными, арильными, арилалкильными, арилалкенильными, арилалкинильными, гетероарильными, гетероарилалкильными, гетероарилалкенильными, гетероарилалкинильными, циклоалкильными, циклоалкенильными, циклоалкилалкильными, циклоалкилалкенильными, циклоалкилалкинильными, гетероциклическими, (гетероцикл)алкильными, (гетероцикл)алкенильными или (гетероцикл)алкинильными заместителями, по меньшей мере один из которых дополнительно замещен одним или несколькими гетероатом-содержащими заместителями, и R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1) или 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный, при условии, что если заместитель R₁ является ациклическим и его гетероатом-содержащий заместитель приходится на углерод, посредством которого он связан с R₁, то гетероатом-содержащий заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы.

[16a] В варианте осуществления 16 R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[16b] В варианте осуществления 16 R₂ представляет собой 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[16c] В варианте осуществления 16 R₂ является незамещенным.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 16, включают соединения 1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119 и 1.122, показанные ниже в таблице I.

B. Формула II

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой то, в котором R₁ = Ar-X, показанное ниже в виде формулы II.

Формула II

где

Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, такое как фенил;

X представляет собой от 1 до 3 заместителей, расположенных на Ar, каждый из которых независимо существует в виде Y-Z, в котором Z присоединен к Ar;

Y представляет собой один или несколько заместителей, расположенных на Z, и каждый из них выбирают независимо из H, галогена или гетероатом-содержащих заместителей, включая, но не ограничиваясь указанным, OR₈, NR₈R ₉, NO₂, SR₈, SOR₈, SO ₂R₈, SO₂NR₈R₉ , NR₈SO₂R₉, OCF₃, CONR₈R₉, NR₈C(=O)R₉ , NR₈C(=O)OR₉, OC(=O)NR₈R ₉ или NR₈C(=O)NR₉R₁₀;

в каждом отдельном случае Z выбирают независимо из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкилалкинила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, гетероцикла, (гетероцикл)алкила, (гетероцикл)алкенила, (гетероцикл)алкинила, или он отсутствует;

R ₈ представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, (гетероцикл)алкил, (гетероцикл)алкенил, (гетероцикл)алкинил или гетероцикл; необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или гетероатом-содержащими заместителями, включая, но не ограничиваясь указанным, OR ₁₁, NR₁₁R₁₂, NO₂, SR ₁₁, SOR₁₁, SO₂R₁₁, SO ₂NR₁₁R₁₂, NR₁₁SO₂ R₁₂, OCF₃, CONR₁₁R₁₂ , NR₁₁C(=O)R₁₂, NR₁₁C(=O)OR ₁₂, OC(=O)NR₁₁R₁₂ или NR₁₁ C(=O)NR₁₂R₁₃;

R₉ и R₁₀ независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, (гетероцикл)алкил, (гетероцикл)алкенил, (гетероцикл)алкинил или гетероцикл; необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или гетероатом-содержащими заместителями, включая, но не ограничиваясь указанным, OR₁₄, NR₁₄R₁₅, NO ₂, SR₁₄, SOR₁₄, SO₂R ₁₄, SO₂NR₁₄R₁₅, NR ₁₄SO₂R₁₅, OCF₃, CONR ₁₄R₁₅, NR₁₄C(=O)R₁₅, NR ₁₄C(=O)OR₁₅, OC(=O)NR₁₄R₁₅ или NR₁₄C(=O)NR₁₅R₁₆;

любые две из групп R₈, R₉ и R₁₀ необязательно соединены связью, выбранной из группы, состоящей из связи -О-, -S-, -SO-, -SO₂- и -NR₁₇-, с образованием кольца;

R₁₁-R₁₇ независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, (гетероцикл)алкил, (гетероцикл)алкенил, (гетероцикл)алкинил или гетероцикл.

В формуле II предпочтительный Y представляет собой H, галоген, OR₈, NR₈R₉, NO₂, SR₈, SOR₈, SO₂R₈, SO₂NR₈R₉, NR₈SO ₂R₉, OCF₃, CONR₈R ₉, NR₈C(=O)R₉, NR₈C(=O)OR ₉, OC(=O)NR₈R₉ или NR₈ C(=O)NR₉R₁₀, более предпочтительный Y представляет собой H, галоген, OR₈, SR₈, SOR₈ , SO₂R₈, SO₂NR₈R ₉, NR₈SO₂R₉, CONR ₈R₉ или NR₈C(=O)NR₉R ₁₀, предпочтительный Z представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил или отсутствует; более предпочтительный Z представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или отсутствует, предпочтительный Q представляет собой (CR₄R₅)_n3, более предпочтительный Q представляет собой CH₂, предпочтительный n₁ представляет собой 1 или 2, предпочтительный n₂ представляет собой 1, предпочтительный n₃ представляет собой 1 или 2, предпочтительные R₃-R₇ представляют собой H, предпочтительный R₈ представляет собой H, алкил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или гетероцикл, предпочтительными заместителями R₈ являются H, галоген, OR₁₁, NR₁₁R₁₂, SR₁₁ , SOR₁₁, SO₂R₁₁, SO₂ NR₁₁R₁₂, NR₁₁SO₂R ₁₂, CONR₁₁R₁₂, NR₁₁C(=O)R ₁₂, и предпочтительными R₉-R₁₇ являются H или алкил.

[1] Один вариант осуществления данного изобретения представлен формулой II, в которой R₂ представляет собой 5-индазолил или 6-индазолил (R₂ -1), необязательно замещенный.

[1a] В варианте осуществления 1 R₂-1 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[1b] В варианте осуществления 1 R₂-1 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[1c] В варианте осуществления 1 R₂-1 является незамещенным.

[2] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой R₂ представляет собой 5-изохинолинил или 6-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный.

[2a] В варианте осуществления 2 R₂-2 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[2b] В варианте осуществления 2 R₂-2 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[2c] В варианте осуществления 2 R₂-2 является незамещенным.

[3] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой R₂ представляет собой 4-пиридил или 3-пиридил (R ₂-3), необязательно замещенный.

[3a] В варианте осуществления 3 R₂-3 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[3b] В варианте осуществления 3 R₂-3 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[3c] В варианте осуществления 3 R₂-3 является незамещенным.

[4] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой R₂ представляет собой 7-азаиндол-4-ил или 7-азаиндол-5-ил (R₂-4), необязательно замещенный.

[4a] В варианте осуществления 4 R₂-4 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[4b] В варианте осуществления 4 R₂-4 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[4c] В варианте осуществления 4 R₂-4 является незамещенным.

[5] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой R₂ представляет собой 4-(3-амино-1,2,5-оксадиазол-4-ил)фенил или 3-(3-амино-1,2,5-оксадиазол-4-ил)фенил (R₂-5), необязательно замещенный.

[5a] В варианте осуществления 5 R₂-5 является незамещенным.

[6] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой R₂ представляет собой одну из групп R₂-1 - R₂-5, замещенную одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[6a] В варианте осуществления 6 R₂ является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[6b] В варианте осуществления 6 R₂ является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[7] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой R₂ представляет собой одну из групп R₂-1 - R₂ -5 и является незамещенным.

[8] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой R₃ представляет собой H.

[9] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Q представляет собой (CR₄R₅) _n3 и n₃ представляет собой 1 или 2.

[10] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Q представляет собой (CH₂) _n3 и n₃ представляет собой 1.

[11] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Z представляет собой алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, гетероцикл, (гетероцикл)алкил, (гетероцикл)алкенил или (гетероцикл)алкинил.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 11, включают соединения 1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023 и 2.031, показанные ниже в таблице I.

[12] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Z отсутствует, Y представляет собой гетероатом-содержащий заместитель, включая, но не ограничиваясь указанным, OR₈, NR₈ R₉, SR₈, SOR₈, SO₂ R₈, SO₂NR₈R₉, NR ₈SO₂R₉, CONR₈R₉ , NR₈C(=O)R₉, NR₈C(=O)OR ₉, OC(=O)NR₈R₉ или NR₈ C(=О)NR₉R₁₀, при условии, что если заместитель Y является ациклическим и связан с Ar посредством атома углерода, то данный заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы, при втором условии, что если заместитель Y является ациклическим и связан с Ar посредством атома кислорода или азота, то данный заместитель содержит по меньшей мере один дополнительный атом кислорода, азота или серы, и при третьем условии, что если заместитель Y связан с Ar посредством сульфонового линкера "-SO ₂-", то R₂ не является азот- или кислород-замещенным R₂-2.

[12a] В варианте осуществления 12 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством атома кислорода или азота.

[12b] В варианте осуществления 12 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством сульфидного линкера, "-S-".

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 12, включают соединения 1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.111, 1.113, 1.115, 1.116, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026 и 2.029, показанные ниже в таблице I.

[13] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Z представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, гетероцикл, (гетероцикл)алкил, (гетероцикл)алкенил или (гетероцикл)алкинил и Y представляет собой гетероатом-содержащий заместитель, включая, но не ограничиваясь указанным, OR₈, NR₈R₉, NO ₂, SR₈, SOR₈, SO₂R ₈, SO₂NR₈R₉, NR₈ SO₂R₉, OCF₃, CONR₈ R₉, NR₈C(=O)R₉, NR₈ C(=O)OR₉, OC(=O)NR₈R₉ или NR ₈C(=О)NR₉R₁₀, при условии, что если Z является ациклическим и Y приходится на углерод, посредством которого Z присоединен к Ar, то Y содержит по меньшей мере один атом азота или серы.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 13, включают соединения 1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119 и 1.122, показанные ниже в таблице I.

[14] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Z представляет собой алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, гетероцикл, (гетероцикл)алкил, (гетероцикл)алкенил или (гетероцикл)алкинил и R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1) или 5-изохинолинил (R ₂-2), необязательно замещенный.

[14a] В варианте осуществления 14 R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[14b] В варианте осуществления 14 R₂ представляет собой 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[14c] В варианте осуществления 14 R₂ является незамещенным.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 14, включают соединения 1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023 и 2.031, показанные ниже в таблице I.

[15] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Z отсутствует, Y представляет собой гетероатом-содержащий заместитель, включая, но не ограничиваясь указанным, OR₈, NR₈R₉, SR ₈, SOR₈, SO₂R₈, SO ₂NR₈R₉, NR₈SO₂ R₉, CONR₈R₉, NR₈C(=O)R ₉, NR₈C(=O)OR₉, OC(=O)NR₈ R₉ или NR₈C(=О)NR₉R₁₀ , и R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂ -1) или 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный, при условии, что если заместитель Y является ациклическим и связан с Ar посредством атома углерода, то данный заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы, при втором условии, что если заместитель Y является ациклическим и связан с Ar посредством атома кислорода или азота, то данный заместитель содержит по меньшей мере один дополнительный атом кислорода, азота или серы, и при третьем условии, что если заместитель Y связан с Ar посредством сульфонового линкера "-SO₂-", то R₂ не является азот- или кислород-замещенным R₂-2.

[15a] В варианте осуществления 15 R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[15b] В варианте осуществления 15 R₂ представляет собой 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[15c] В варианте осуществления 15 R₂ является незамещенным.

[15d] В варианте осуществления 15 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством атома кислорода или азота.

[15e] В варианте осуществления 15 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством сульфидного линкера, "-S-".

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 15, включают соединения 1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.111, 1.113, 1.115, 1.116, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026 и 2.029, показанные ниже в таблице I.

[16] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой II, в которой Z представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, гетероцикл, (гетероцикл)алкил, (гетероцикл)алкенил или (гетероцикл)алкинил и Y представляет собой гетероатом-содержащий заместитель, включая, но не ограничиваясь указанным, OR₈, NR₈R₉, NO ₂, SR₈, SOR₈, SO₂R ₈, SO₂NR₈R₉, NR₈ SO₂R₉, OCF₃, CONR₈ R₉, NR₈C(=O)R₉, NR₈ C(=O)OR₉, OC(=O)NR₈R₉ или NR ₈C(=O)NR₉R₁₀, и R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1) или 5-изохинолинил (R ₂-2), необязательно замещенный, при условии, что если Z является ациклическим и Y приходится на углерод, посредством которого Z присоединен к Ar, то Y содержит по меньшей мере один атом азота или серы.

[16a] В варианте осуществления 16 R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂ -1), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[16b] В варианте осуществления 16 R₂ представляет собой 5-изохинолинил (R₂ -2), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[16c] В варианте осуществления 16 R₂ является незамещенным.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 16, включают соединения 1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119 и 1.122, показанные ниже в таблице I.

В вариантах осуществления 11-16 формулы II предпочтительный Q представляет собой (CR₄R₅ )_n3, более предпочтительный Q представляет собой CH ₂, предпочтительный n₁ представляет собой 1 или 2, предпочтительный n₂ равен 1, предпочтительный n₃ представляет собой 1 или 2, и предпочтительный R₃ представляет собой H.

Настоящие соединения можно использовать для офтальмологического применения, в частности для снижения внутриглазного давления или лечения глаукомы. Для того чтобы быть терапевтически эффективными при офтальмологическом применении, соединения должны обладать адекватной эффективностью действия и надлежащими фармакокинетическими свойствами, такими как хорошая проницаемость через поверхность глаза. В общем, соединения, имеющие полярные функциональные группы, обладают предпочтительными абсорбционными свойствами и являются особенно подходящими для наружного глазного применения. В общем, соединения, имеющие небольшие липофильные функциональные группы, обладают хорошей ингибирующей активностью в отношении ROCK.

Авторами настоящего изобретения установлено, что замещение R ₁ в формуле I и X в формуле II являются важными факторами для фармакокинетических свойств и ингибирующей эффективности действия в отношении ROCK. Авторы настоящего изобретения оптимизировали и выбрали соединения, которые обладают улучшенной проницаемостью для глаз и эффективностью в качестве ингибитора ROCK. В частности, соединения, содержащие полярную функциональную группу, в особенности те, которые указаны выше в вариантах осуществления 11, 12, 13, 14, 15 и 16 в формуле I и II, являются особенно подходящими для наружного глазного применения при адекватной ингибирующей активности в отношении ROCK. Соединения, имеющие небольшие липофильные функциональные группы, как определено выше в вариантах осуществления 11, 12, 13, 14, 15 и 16 в формуле I и II, проявляют ингибирование ROCK при адекватной проницаемости для глаз.

Конкретные соединения, иллюстрирующие формулу I и формулу II, показаны в приведенной далее таблице I. Соединения примеров были пронумерованы таким образом, что номера в виде 1.nnn указывают соединения, в которых R₂ представляет собой R₂-1, номера в виде 2.nnn указывают соединения, в которых R₂ представляет собой R₂-2, и так далее аналогичным образом для оставшихся номеров соединений и групп R₂. В следующих структурах водороды опущены на рисунках для простоты. Изображенные таутомеры представляют собой все возможные таутомеры. Структуры изображены таким образом, чтобы указать предпочтительную стереохимию; там, где в данных соединениях могут образовываться стереоизомеры, структуры охватывают обозначения любого возможного стереоизомера по отдельности или в виде смеси стереоизомеров в любом соотношении.

Таблица I
Примеры соединений
Соединение	Структура	Варианты осуществления
1.001	N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
1.002	3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с

1.003	N-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.004	N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
1.005	3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
1.006	N-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.007	N-(1-(4-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.008	N-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e
1.009	N-(1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с

1.010	N-(1-(1Н-имидазол-1-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.011	N-(1-(4-(пирролидин-1-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.012	N-(1-(4-морфолинобензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.013	N-(1-(4-изобутилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.014	N-(1-(4-бутилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.015	N-(1-(4-изопропоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.016	N-(1-(2,3-диметилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.017	N-(1-(4-(этилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e

1.018	2-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.019	N-(1-(4-((диметиламино)метил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.020	N-(1-(4-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.021	N-(1-(3-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.022	N-(1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.023	N-(1-(4-изопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.024	N-(1-(2,4-диметилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.025	(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метанол	1с, 7, 8, 9, 10
1.026	N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e

1.027	трет-бутил-4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензилкарбамат	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.028	N-(1-(4-(метилтиометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.029	N-(1-(4-(метилсульфонилметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.030	N-(1-(4-(тиофен-2-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.031	N-(1-бензилазепан-4-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.032	N-(1-(4-(диметиламино)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.033	N-(1-(4-этилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.034	N-(1-(4-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с

1.035	N-(1-(4-(аминометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.036	1-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этанон	1с, 7, 8, 9, 10
1.037	N-(1-(4-винилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.038	4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
1.039	2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.040	N-(1-(3-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e
1.041	N-(1-(3-(метилсульфонилметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.042	3-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)проп-2-ин-1-ол	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с

1.043	4-(4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)бут-3-ин-1-ол	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.044	N-(1-(4-(циклопропилэтинил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.045	N-(1-(3-бромбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.046	3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенол	1с, 7, 8, 9, 10
1.047	N-(1-(3-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.048	N-(1-(3-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
1.049	N-(1-бензилпиперидин-3-ил)-3-метил-1Н-индазол-5-амин	1а, 6а, 8, 9, 10
1.050	N5-(1-бензилпиперидин-3-ил)-1Н-индазол-3,5-диамин	1b, 6b, 8, 9, 10

1.051	N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.052	N-(1-(бензофуран-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.053	N-(1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.054	N-(1-(бензо[b]тиофен-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.055	3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15c
1.056	3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензолсульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12, 15c
1.057	трет-бутил-3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензилкарбамат	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16c
1.058	2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-метилфенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d

1.059	5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-метилфенол	1с, 7, 8, 9, 10
1.060	этил-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)ацетат	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.061	N-(1-(3-(аминометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16c
1.062	N-(1-(3,4-дихлорбензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.063	N-(1-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.064	N-(1-(3-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.065	N-(1-(3-этоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.066	N-(1-(3-метилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10

1.067	N-(1-(2-метоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.068	5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-йодфенол	1с, 7, 8, 9, 10
1.069	N-(1-(3-(4-хлорфенокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.070	N-(1-(3-(3-(трифторметил)фенокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.071	N-(1-(2,5-дибромбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.072	(S)-N-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.073	(R)-N-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.074	(R)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e

1.075	(S)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e
1.076	(R)-N-(1-(4-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.077	(S)-N-(1-(4-этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с
1.078	(S)-N-(1-(4-метилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.079	(S)-N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.080	((S)-N-(1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.081	(S)-N-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.082	N-(1-((1Н-индол-6-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.083	5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-этинилфенол	1с, 7, 8, 9, 10, 11, 14с

1.084	3-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1-ол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.085	N-(1-(3-(2-аминоэтокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.086	2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)уксусная кислота	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.087	N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.088	2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.089	N-(1-(3-амино-4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.090	(S)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.091	(S)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d

1.092	(R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.093	(R)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.094	(S)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.095	(S)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.096	(R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.097	(R)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.098	2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d

1.099	2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.100	N-(1-((1Н-индол-5-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.101	2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.102	N-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-хлорфенил)метансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.103	2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.104	2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)индолин-1-ил)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.105	2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с

1.106	(R)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.107	(S)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.108	(R)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.109	(S)-2-(6-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.110	(R)-N-(1-бензилпиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.111	N-(2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d

1.112	трет-бутил 2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетат	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.113	(S)-3-(3-(((R)-3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.114	2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.115	(R)-3-(3-(((R)-3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.116	(R)-1-(3-(((R)-3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-2-ол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.117	(R)-3-(3-(((S)-3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.118	(R)-1-(3-(((S)-3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-2-ол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d

1.119	2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.120	N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.121	N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.122	N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 13, 16с
1.123	(R)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.124	(S)-N-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.125	(R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)уксусная кислота	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d

1.126	(R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.127	(R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-1-морфолинэтанон	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.128	(R)-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.129	(R)-диэтил-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)метилфосфонат	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.130	2-(3-((4-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	1с, 7, 8, 9, 10, 12а, 15с, 15d
1.131	(R)-N-(1-(бензофуран-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.132	(R)-N-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.133	(R)-N-(1-(4-метилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10

1.134	(R)-N-(1-(4-бромбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.136	(R)-N-(1-(4-этилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.137	(R)-N-(1-(2,4-диметилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
1.138	(R)-N-(1-(бензо[b]тиофен-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин	1с, 7, 8, 9, 10
2.001	N-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.002	N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
2.003	3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил	2с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
2.004	N-(4-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d

2.005	N-(1-(4-(метилсульфонил)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
2.006	N-(1-бензилпирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.007	3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил	2с, 7, 8, 9, 10, 12, 15с
2.008	N-(4-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.009	N-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e
2.010	N-(1-(4-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 11, 14c
2.011	N-(1-(3-циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 11, 14c
2.012	N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e

2.013	N-(1-бензилазепан-4-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.014	N-(1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.015	N-(1-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.016	N-(1-(3,4-дихлорбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.017	N-(1-(4-метоксибензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.018	N-(1-(3-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.019	(S)-N-(1-(4-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 11, 14c
2.020	(R)-N-(1-(3-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 11, 14c
2.021	(R)-N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e

2.022	(R)-N-(1-(4-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 11, 14c
2.023	(S)-N-(1-(3-циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 11, 14c
2.024	(S)-N-(1-(4-(циклопропилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e
2.025	(R)-N-(1-(4-метилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.026	(R)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e
2.027	(R)-N-(1-(4-хлорбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.028	(S)-N-(1-(4-метилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.029	(S)-N-(1-(4-(метилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 12b, 15с, 15e

2.030	(S)-N-(1-(4-хлорбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10
2.031	(R)-N-(1-(4-этинилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин	2с, 7, 8, 9, 10, 11, 14c
2.032	(S)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.033	(R)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.034	(R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.035	(S)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.036	(S)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.037	(S)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d

2.038	(R)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.039	(R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.040	(R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)ацетамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.041	(R)-N-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.042	2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.043	(R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)-1-морфолиноэтанон	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
2.044	(R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)уксусная кислота	2с, 7, 8, 9, 10, 12a, 15с, 15d
3.001	N-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиридин-4-амин	3с, 7, 8, 9, 10

3.002	N-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиридин-4-амин	3с, 7, 8, 9, 10
4.001	N-(1-бензилпиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин	4с, 7, 8, 9, 10
4.002	N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин	4с, 7, 8, 9, 10
5.001	4-(4-(1-(4-бензилпиперидин-3-иламино)фенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин	5а, 7, 8, 9, 10
5.002	4-(4-(1-(4-бензилпирролидин-3-иламино)фенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин	5а, 7, 8, 9, 10

Получение соединений формулы I и формулы II

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы I и формулы II. Общие подходы к получению соединений данных формул описаны на схеме 1 и схеме 2. Специалистам в данной области будет понятно, что для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, можно заменять исходные вещества и использовать дополнительные стадии. В некоторых случаях может оказаться необходимой защита некоторых реакционноспособных функциональных групп для проведения некоторых из вышеуказанных преобразований. В общем необходимость в таких защитных группах, а также условиях, требуемых для присоединения и удаления таких групп, будет очевидна специалистам в области органического синтеза.

Специалистам в данной области будут известны различные методики синтеза, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых пролекарств, например ацилированных пролекарств, соединений по данному изобретению.

Схема 1

Получение веществ, описываемых формулами, показано на схеме 1. На данной схеме защищенный гетероциклический кетон 1.1, легко доступный с использованием методов получения, хорошо известных в литературе, подвергают взаимодействию с амином 1.2 в условиях восстановительного аминирования, обычно с использованием боргидридного восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия. В полученном защищенном диамине 1.3 удаляют защитную группу с использованием условий, подходящих для выбранной защитной группы, например кислотные условия в случае ВОС-защитной группы или восстановительные условия для группы CBZ. Продукт 1.4 с удаленной защитной группой затем подвергают конденсации с партнером для конденсации 1.5, содержащим функциональную группу Q-Z, которая является подходящей для введения заместителя R₁-Q. Типичные иллюстративные реакции конденсации с 1.5 включают восстановительное аминирование с альдегидом, алкилирование с использованием алкилгалогенида и ацилирование с использованием ацилгалогенида или сульфонилгалогенида. Такие реакции конденсации приводят к соединению 1.6, являющемуся примером веществ, описываемых формулами.

Схема 2

Дополнительное получение веществ, описываемых формулой I и формулой II, показано на схеме 2. На данной схеме защищенному диамину 2.1, легко доступному с использованием методов получения, хорошо известных в литературе, дают возможность взаимодействовать с подходящей активированной формой заместителя R₂, 2.2, необязательно в присутствии катализатора. Примеры активирующих групп Y включают галогениды и трифлаты, и обычно используют палладиевый катализатор. Такая реакция конденсации приводит к защищенному продукту диамина 2.3, который является аналогичным защищенному диамину 1.3 на схеме 1 и который преобразуют в такой же последовательности превращений с получением 2.6, являющемуся примером веществ, описываемых формулами. Поскольку защищенные диамины 2.1 легко доступны в оптически активной форме с использованием методов, хорошо известных в литературе, способы схемы 2 обеспечивают удобный способ получения соединений указанных формул в оптически активном виде. Будет видно, что модификации вышеуказанных двух синтетических схем с использованием хорошо известных способов будут давать возможность получения других членов, входящих в объем, описываемый формулами.

Подходящая защита мешающих функциональных групп может быть важной для получения удовлетворительной реакции 2.1 и 2.2 с получением 2.3. В частности, когда R₂ представляет собой индазолил, защита любого незамещенного азота индазола является решающей для успеха реакции. Предпочтительными защитными группами в данной ситуации являются п-метоксибензил (РМВ) и 2-тетрагидропиранил (ТНР), где ТНР является наиболее предпочтительным. Использование защитной ТНР-группы обеспечивает высокие выходы на стадиях введения защитной группы, конденсации и удаления защитной группы и дает возможность удаления защитной группы в отсутствие необходимости в реагентах-поглотителях, которые в противном случае необходимы для чистого проведения удаления защитной группы.

Фармацевтическая композиция и применение

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям. Фармацевтические композиции представляют собой фармацевтически приемлемые препараты, включающие фармацевтически приемлемый носитель и одно или несколько соединений формулы I и/или формулы II, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или гидраты. Фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран специалистами в данной области в соответствии с обычными критериями. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются указанным, растворы, суспензии, эмульсии, микроэмульсии, мицеллярные растворы, гели и мази на водной и неводной основе. Фармацевтически активные носители также могут содержать ингредиенты, которые включают, но не ограничиваются указанным, физиологический раствор и водные растворы электролитов; ионные и неионные осмотические агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин и декстроза; регуляторы рН и буферы, такие как гидроксидные, гидрониевые, фосфатные, цитратные, ацетатные, боратные и трометаминовые соли; антиоксиданты, такие как соли, кислоты и/или основания бисульфита, сульфита, метабисульфита, тиосульфита, аскорбиновой кислоты, ацетилцистеина, цистеина, глутатиона, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферолы и аскорбилпальмитат; поверхностно-активные вещества, такие как лецитин, фосфолипиды, включая, но не ограничиваясь указанным, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилинозитол; полоксамеры и полоксамины, полисорбаты, такие как полисорбат 80, полисорбат 60 и полисорбат 20, простые полиэфиры, такие как полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли; поливинилы, такие как поливиниловый спирт и повидон; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и их соли; производные нефти, такие как минеральное масло и белый вазелин; жиры, такие как ланолин, арахисовое мало, пальмовое масло, соевое масло; моно-, ди- и триглицериды; полимеры акриловой кислоты, такие как карбоксиполиметиленовый гель, и полисахариды, такие как декстраны, и гликозаминогликаны, такие как гиалуронат натрия. Такие фармацевтически приемлемые носители можно предохранять от бактериального загрязнения с использованием хорошо известных консервантов, которые включают, но не ограничиваются указанным, хлорид бензалькония, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, хлорид бензетония, хлоргексидин, хлорбутанол, метилпарабен, тимерозаль и фенилэтиловый спирт, или могут входить в состав рецептур в виде препарата без консервантов либо для единичного или многократного применения.

В одном варианте осуществления изобретения композиции получают в виде офтальмологических препаратов для местного применения с рН примерно 3-9, предпочтительно от 4 до 8. Соединения по изобретению обычно содержатся в данных препаратах в количестве как минимум 0,001% по весу, например от 0,001% до 5% по весу, предпочтительно примерно от 0,003% до примерно 2% по весу, где наиболее предпочтительным является количество от примерно 0,02% до примерно 1% по весу. Для местного введения одну или две капли данных препаратов наносят на поверхность глаза от одного до четырех раз в день в соответствии с обычным предписанием квалифицированного врача.

В одном варианте осуществления изобретения композиции получают в виде водных фармацевтических препаратов, включающих по крайней мере одно соединение формулы I и/или формулы II в количестве 0,001-2% вес./об. и изотонический агент для поддержания изотоничности между 200-400 мОсм/кг, где рН раствора составляет 3-9.

Еще в одном следующем варианте осуществления изобретения фармацевтический препарат включает по крайней мере одно соединение формулы I и/или формулы II в количестве 0,001-2% вес./об., один или несколько комплексообразующих и/или солюбилизирующих агентов, 0,01-0,5% консерванта, 0,01-1% хелатного агента и изотонический агент для поддержания изотоничности между 200-400 мОсм/кг, где рН раствора составляет 4-8. Предпочтительное количество соединения находится в диапазоне 0,01-1% вес./об.

Доставка таких офтальмологических препаратов может быть осуществлена с использованием пузырька с единственной единичной дозировкой, для которой может быть устранено добавление консерванта. Альтернативно, офтальмологический препарат может содержаться в офтальмологическом контейнере с пипеткой, предназначенном для многократного применения. В таком случае контейнер для многократного применения может содержать консервант или может его не содержать, особенно в случае композиции самозащищающей композиции. Кроме того, контейнер с пипеткой разработан для доставки определенного фиксированного объема продукта препарата в каждой капле. Типичный объем капли для такого офтальмологического препарата будет колебаться от 20 до 60 микролитров, предпочтительно 25-55 микролитров, более предпочтительно 30-50 микролитров, где 35-50 микролитров является наиболее предпочтительным.

Глаукома представляет собой офтальмологическое заболевание, которое приводит к необратимому ухудшению зрения. Первичная открытоугольная глаукома характеризуется аномально высоким сопротивлением к удалению жидкости (внутриглазная жидкость) из глаза. Сокращаемость клеток и изменения в адгезии клетка-клетка и клетка-трабекула в трабекулярной сетчатой структуре являются основными определяющими факторами сопротивления потоку. Соединения по настоящему изобретению вызывают временное фармакологическое нарушение как сокращаемости клеток, так и клеточной адгезии, главным образом за счет разрушения связанных с актомиозином цитоскелетных структур и/или модулирования их взаимодействия с мембранами. Изменение сокращаемости клеток трабекулярной сетчатой структуры приводит к расширению поверхности выведения жидкости. Потеря адгезии клетка-клетка и клетка-трабекула может оказывать влияние на поток параклеточной жидкости через канал Шлемма или изменять путь потока жидкости через околоканальную ткань трабекулярной сетчатой структуры. Оба механизма, вероятно, уменьшают сопротивление трабекулярной сетчатой структуры к потоку жидкости и тем самым уменьшают внутриглазное давление терапевтически полезным образом.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать для модулирования заживления раны после трабекулэктомии. Соединения в общем являются менее токсичными по отношению к эпителию роговицы и эндотелиальным клеткам, чем антиметаболиты, такие как 5-фторурацил или митомицин С. Соединения ингибируют управляемую актомиозином сокращаемость, приводя к повреждению актиновой микроволоконной системы и нарушению ее мембранного жесткого закрепления, которое ослабляет клеточно-межклеточные матриксные адгезионные взаимодействия. Такие свойства ингибируют заживление раны и тем самым уменьшают разрушение водяного пузыря после хирургического вмешательства.

Частым осложнением после экстракапсулярной экстракции катаракты и имплантации искусственного хрусталика (ИИК) является последующее помутнение капсулы (ППК); тип вторичной катаракты, вызванный остаточными эпителиальными клетками после удаления хрусталика. Нарушение актинового цитоскелета и фокульных адгезионных взаимодействий посредством ингибирования киназы rho может облегчить хирургическое удаление всех клеток из капсулярной сумки и тем самым уменьшить ППК.

Ангиогенез характеризуется развитием новой сосудистой системы из ранее существовавших сосудов и играет центральную роль в физиологических процессах, таких как эмбриогенез, заживление ран и репродуктивная функция у женщин, а также в патофизиологических процессах, таких как рак, ревматоидный артрит и диабетическая ретинопатия. Рост и метастазы опухолей решающим образом зависят от ангиогенеза. Ангиогенез представляет собой многостадийный процесс, включающий вовлечение цитоскелета эндотелиальной клетки (ЭК) в миграцию, пролиферацию и стабилизацию барьера. Ангиогенез также вовлечен в ряд глазных заболеваний, таких как связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, ретинопатия при преждевременных родах, ангиогенез роговицы, хориоидальная неоваскуляризация, неоваскуляризация, глаукома, глазной опухолегенез. Авторы настоящего изобретения полагают, что взаимодействия между цитоскелетом и апоптозом вовлечены в межклеточные пути, по которым происходит образование ангиогенного сосуда. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования ангиогенеза и лечения опухолей и связанных с ангиогенезом офтальмологических заболеваний.

Регулирование актинового цитоскелета является важным для модулирования транспорта жидкости. Антимитотические лекарственные средства заметно влияют на антидиуретическую ответную реакцию, явно позволяя предположить, что целостность цитоскелета является существенной для данной функции. Данная роль цитоскелета в контроле эпителиального транспорта является необходимой стадией в транслокации водного канала, содержащего агрегаты части, и их доставке к апикальной мембране. Осмотически-зависимая реорганизация цитоскелета и экспрессия специфических белков шока являются важными компонентами в регуляторной системе, вовлеченной в адаптацию медуллярных клеток к осмотическому шоку. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для управления эпителиальной функцией и модулирования транспорта жидкости, в частности модулирования транспорта жидкости на поверхности глаза.

Ингибиторы rho-связанных протеинкиназ, благодаря регулированию с их помощью сокращения гладкой мускулатуры, можно использовать для лечения сосудистого спазма, в частности ретинального (относящегося к сетчатке глаза) сосудистого спазма. Релаксация сосудистой системы сетчатки повышает степень перфузии, тем самым обеспечивая нейропротекторный механизм (снижение апоптоза и некроза) при заболеваниях сетчатки глаза и ретинопатиях, таких как глаукома, повышенное глазное давление, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна или пигментная дегенерация сетчатки. Кроме того, такие ингибиторы киназы регулируют проницаемость эндотелиальных сосудов и как таковые могут играть вазопротекторную роль в отношении различных атерогенных агентов.

Настоящее изобретение относится к способу снижения внутриглазного давления, включая лечение глаукомы, такой как первичная открытоугольная глаукома; способу лечения сужения поля зрения; способу ингибирования заживления раны после трабекулэктомии; способу лечения последующего помутнения капсулы после экстракапсулярной экстракции катаракты и имплантации искусственного хрусталика; способу ингибирования ангиогенеза; способу модулирования транспорта жидкости на поверхности глаза; способу контролирования спазма сосудов; способу повышения перфузии тканей; способу нейропротекции и способу вазопротекции в отношении атерогенных агентов. Способ включает стадии выявления нуждающегося в лечении субъекта и введения субъекту соединения формулы I или формулы II в количестве, эффективном для изменения актинового цитоскелета, как например, путем ингибирования актомиозиновых взаимодействий.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят местным образом в глаз (например, наружно, внутрикамерно, внутрь стекловидного тела, субретинально (под сетчатку глаза), подконъюнктивно, ретробульбарно или с помощью импланта) в виде офтальмологических препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно объединять с офтальмологически приемлемыми консервантами, поверхностно-активными веществами, повышающими вязкость агентами, усилителями проницаемости, биоадгезивами, антиоксидантами, буферами, хлоридом натрия и водой для получения водных или неводных стерильных офтальмологических суспензии, эмульсии, микроэмульсии, геля или раствора для получения композиций по изобретению.

Описанные здесь активные соединения можно вводить в глаза пациента любым подходящим способом, но предпочтительно их вводят путем введения жидкой или гелеобразной суспензии активного соединения в виде капель, спрея или геля. Альтернативно, активные соединения можно наносить на глаз с помощью липосомов. Кроме того, активные соединения можно вводить путем инфузии в слезную пленку с помощью системы подачи насосом в катетер. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает активное соединение, содержащееся в устройстве непрерывного или селективного высвобождения, например мембраны, такие как, но не ограничиваясь указанным, разработанные в виде системы Ocusert (Alza Corp., Palo Alto, CA). В качестве дополнительного варианта осуществления, активные соединения могут содержаться внутри контактных линз, или переноситься, или присоединяться к контактным линзам, которые размещают в глазу. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает активные соединения, содержащиеся в тампоне или губке, которые можно применять на поверхности глаза. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает активное вещество, содержащееся в жидком спрее, который можно наносить на поверхность глаза. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает инъекцию активного соединения непосредственно в ткани слезных желез или на поверхность глаза.

В дополнение к наружному применению соединений на поверхность глаза, соединения по настоящему изобретению можно применять систематически с помощью любых способов, известных специалисту, если их используют в описанных выше целях.

Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения описанными в них конкретными методиками.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

2,2-Диметил-1-(5-нитро-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он

В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 4 л, снабженную вводом для азота и механической мешалкой, загружали раствор 5-нитроиндазола (80,0 г, 0,49 моль) в тетрагидрофуране (1 л). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли триэтиламин (85,4 мл, 0,61 моль). К смеси добавляли по каплям пивалоилхлорид (63,4 мл, 0,52 моль) в течение 15 минут. Реакционной смеси давали возможность нагреваться до 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до получения темно-красного масла. К маслу добавляли хлористый метилен (60 мл). Полученную суспензию интенсивно перемешивали, получая белый осадок, который выделяли с помощью фильтрования. Твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°C в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (95 г, 79%).

Пример 2

Малеат 1-(5-амино-1Н-индазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она

В стальной реакционный сосуд емкостью 0,5 л добавляли 2,2-диметил-1-(5-нитро-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он (25,0 г, 0,10 моль), этанол (300 мл) и 10% палладий-на-угле (2,0 г, 1,9 ммоль). Сосуд герметично закупоривали, откачивали в вакууме и повторно заполняли азотом три раза, откачивали в вакууме и повторно заполняли водородом до давления 75 фт/кв.дюйм. По мере расходования водорода сосуд повторно заполняли для поддержания давления 75 фт/кв.дюйм. Сосуд дегазировали и удаляли реакционную смесь, фильтровали через целит и концентрировали, получая целевой продукт в виде желтого масла (~22 г, 100% выход). Неочищенный продукт растворяли в этаноле (220 мл). Добавляли в виде единственной порции раствор малеиновой кислоты (11,8 г, 0,10 моль) в этаноле (60 мл). Смесь интенсивно перемешивали. После того как начинал образовываться осадок, смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение тридцати минут. Осадок выделяли с помощью фильтрования и сушили в вакуумной печи при 30°C в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (30 г, 90%).

¹ H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 1,45 (с, 9Н), 6,22 (с, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 8,07 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Пример 3

трет-Бутил-3-(1-пивалоил-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную вводом для азота и механической мешалкой, добавляли трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилат (14,2 г, 0,07 моль), 1,2-дихлорэтан (300 мл) и малеатную соль 1-(5-амино-1Н-индазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она (23,0 г, 0,07 моль). Колбу продували азотом и перемешивали при 20°C в течение одного часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (19,0 г, 0,09 моль) и ход реакции контролировали до завершения с помощью аналитической ТСХ. Реакционную смесь разбавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу выделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (25,0 г, 91%).

Пример 4

2,2-Диметил-1-(5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он

В 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную дополнительной капельной воронкой и магнитом для перемешивания на магнитной мешалке, добавляли трет-бутил-3-(1-пивалоил-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (25,0 г, 0,06 моль) и дихлорметан (150 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (150 мл). Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ для проверки исчезновения исходного вещества. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, получая трифторацетатную соль целевого продукта. Остаточную трифторуксусную кислоту удаляли в вакууме. Соль преобразовывали в свободное основание путем распределения смеси между 75 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетатом (300 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества (15,5 г, 83%).

Пример 5

2,2-Диметил-1-(5-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он

Взаимодействие трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата и малеатной соли 1-(5-амино-1Н-индазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она с использованием способа примера 3 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 6

N-(Пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин

Взаимодействие трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата и изохинолин-5-амина с использованием способа примера 3 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 7

N-(Пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин

Взаимодействие трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата и изохинолин-5-амина с использованием способа примера 3 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 8

2,2-Диметил-1-(5-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он

В круглодонной колбе емкостью 25 мл объединяли 2,2-диметил-1-(5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он (0,250 г, 0,8 ммоль), 1,2-дихлорэтан (5 мл), 4-(метилтио)бензальдегид (0,127 г, 0,8 ммоль), ледяную уксусную кислоту (50 мкл, 0,8 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,229 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь откачивали в вакууме и заполняли азотом. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ и считали реакцию завершившейся при исчезновении исходного амина. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (5 мл). После перемешивания органическую фазу выделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Хроматография остатка на силикагеле давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (250 мг, 69%).

Пример 9

N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.008

В круглодонную колбу емкостью 25 мл добавляли 2,2-диметил-1-(5-(1-(4-(метилтио)бензил)пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он (250 мг, 0,6 ммоль), метанол (5 мл) и метоксид натрия (93 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не израсходовались исходные вещества при контроле с помощью ВЭЖХ. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой (2×10 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение (180 мг, 89%).

¹ H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,8 (ушир.с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,3-7,18 (м, 5Н), 6,82 (м, 2Н), 3,6-3,4 (м, 3Н), 2,74 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,41-2,30 (м, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,56 (м, 3Н).

Пример 10

2,2-Диметил-1-(5-(1-(3-(метилтио)бензоил)пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он

К раствору 3-(метилтио)бензойной кислоты (200 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ (4,5 мл) добавляли последовательно гидроиодид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (345 мг, 1,75 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (186 мг, 1,2 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,630 мл, 3,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли в виде одной порции 2,2-диметил-1-(5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он (300 мг, 1,0 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Раствор выливали в 1,0 M HCl (20 мл), экстрагировали дважды EtOAc и органические фазы промывали 10% NaOH, сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Хроматография остатка на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/гептан давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вспененного вещества (240 мг, 53%).

Пример 11

N-(1-(3-(Метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.040

В круглодонную колбу добавляли 2,2-диметил-1-(5-(1-(3-(метилтио)бензоил)пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-он (240 мг, 0,655 ммоль) и ТГФ (3 мл). Раствор нагревали до 60°C и добавляли комплекс боран-диметилсульфид в ТГФ (3,0 мл 2,0 M раствора в ТГФ, 6,0 ммоль), давая возможность диметилсульфиду отгоняться. После того как исходные вещества израсходовались, реакционную смесь упаривали, добавляли 5н. NaOH (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Органические фазы сушили, упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 3/1 - EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение (95 мг, 41%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,87 (с, 1Н), 7,26-7,15 (м, 4Н), 7,11 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 3,61 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,43 (ушир.с, 2Н), 2,29 (ушир.с, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,59 (м, 3Н).

Пример 12

5-Бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол

К суспензии KOtBu (8,13 г, 72,4 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли 5-бром-1Н-индазол (12,98 г, 65,9 ммоль) в ТГФ (60 мл). Через 30 минут добавляли 4-метоксибензилхлорид (9,38 мл, 69,2 ммоль) (неразбавленный) и полученный бледно-желтый раствор перемешивали в течение 48 часов. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl и смесь экстрагировали EtOAc. Упаривание органической фазы с последующей колоночной хроматографией остатка на силикагеле при элюировании смесью 1/9 - EtOAc/гептан давало указанное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывали из смеси толуол/гептан (1/5), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кубиков (7,65 г, 37%). Также в результате хроматографии был выделен 5-бром-2-(4-метоксибензил)-2H-индазол (8,0 г, 38%).

Пример 13

(S)-трет-Бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 5-бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазола (870 мг, 2,75 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли последовательно (S)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (660 мг, 3,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (475 мг, 5 ммоль) и рац-(±)-BINAP (180 мг, 0,29 ммоль). Колбу откачивали в вакууме и заполняли азотом три раза, после чего добавляли Pd₂dba₃ (83 мг, 1,5 мол.%). Колбу опять продували азотом три раза и затем нагревали при 80°C в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через слой целита, промывая дополнительно толуолом. Толуольный раствор затем непосредственно загружали на колонку с силикагелем, которая была набита с помощью гептана. Колонку промывали гептаном 2 объемами колонки, а затем элюировали смесью 40/60 - EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение (1,00 г, 82%).

Пример 14

(S)-N-(Пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин

Раствор (S)-трет-бутил 3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (240 мг, 0,55 ммоль) в ТФУК (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего растворитель упаривали. Хроматография остатка на силикагеле при элюировании первоначально дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан:MeO :NH₄OH в соотношении 90:9:1 давала вещество, в котором была удаления BOC-защитная группа.

Полученный таким образом остаток затем растворяли опять в ТФУК (2 мл) вместе с 1,3-диметоксибензолом (151 мг, 1,1 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. ТФУК удаляли путем упаривания, а остаток опять хроматографировали, как описано выше, получая указанное в заголовке соединение (90 мг, 75% для 2 стадий).

Пример 15

(R)-N-(Пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин

Взаимодействие 5-бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазола и (R)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата с использованием способа примера 13 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 14 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 16

(R)-трет-Бутил 3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилат

В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли 5-бромизохинолин (1,12 г, 5,4 ммоль), толуол (10 мл), (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (1,00 г, 5,4 ммоль), ацетат палладия (0,18 г, 0,8 ммоль), рац-(±)-BINAP (0,500 г, 0,8 ммоль) и карбонат цезия (2,80 г, 8,6 ммоль). Колбу откачивали в вакууме, заполняли азотом и перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (10 мл) и органическую фазу сушили над MgSO₄ , фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1,00 г, 59%). Это вещество имело достаточное качество для использования без дополнительной очистки.

Пример 17

1

(R)-N-(Пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин

Удаление защитной группы в (R)-трет-бутил-3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилате в соответствии со способом примера 4 давало указанное в заголовке соединение.

Пример 18

(S)-N-(Пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин

Взаимодействие (S)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата и 5-бромизохинолина с использованием способа примера 16 с последующим удалением защитных групп в соответствии со способом примера 4 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 19

(S)-N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.075

Взаимодействие (S)-N-(пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина и 4-(метилтио)бензальдегида с использованием способа примера 8 и ТГФ в качестве растворителя для реакции приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 20

(R)-N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.026

Взаимодействие (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина и 4-(метилтио)бензальдегида с использованием способа примера 8 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 21

N-(1-Бензилазепан-4-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.031

Указанное в заголовке соединение получали взаимодействием 2,2-диметил-1-(5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-она с трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилатом с использованием способа примера 3, удалением защитных групп с использованием способа примера 4, взаимодействием с бензальдегидом в соответствии со способом примера 8 и конечным удалением защитных групп с использованием способа примера 9.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,88 (с, 1H), 7,36-7,26 (м, 6H), 6,80 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 2,80-2,57 (м, 4H), 2,05-1,27 (м, 8H).

Примеры 22-81

Взаимодействием 2,2-диметил-1-(5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-она с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 9 получали соединения примеров 22-81.

Пример 22

N-(1-(4-(Метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.001

¹H ЯМР (DMSO-d ⁶ 300 МГц): 12,53 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=1,8, 9,0 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,05 (с, J=8,4 Гц, 1H), 3,47 (ушир.с, 2H), 3,30 (м, 4H), 2,90 (д, J=9,3 Гц, 1H), 2,60 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,55 (м, 1Н), 1,22 (м, 1H).

Пример 23

3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил, соединение 1.002

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,88 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,39 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,31 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,61 (ушир.с, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,57 (м, 2H).

Пример 24

N-(4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид, соединение 1.003

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 3H), 7,08 (с, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 25

N-(1-(Бифенил-4-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.009

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,59 (м, 4H), 7,43-7,29 (м, 6H), 6,84 (м, 2H), 3,62 (ушир.с, 1H), 3,56 (дд, J=10,2, 21,0 Гц, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,55 (м, 3H).

Пример 26

N-(1-(1Н-Имидазол-1-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.010

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,29 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,63 (ушир.с, 1H), 3,56 (дд, J=13,5, 27,3 Гц, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Пример 27

N-(1-(4-(Пирролидин-1-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.011

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,15 (ушир.с, 1), 7,86 (с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 6,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,64 (ушир.с, 1H), 3,53 (ушир.с, 2H), 3,23 (м, 5H), 2,83 (ушир.с, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 2,00 (м, 4H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Пример 28

N-(1-(4-Морфолинобензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.012

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,27 (м, 3H), 6,84 (м, 4H), 3,87 (м, 4H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,47 (м, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,76 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Пример 29

N-(1-(4-Изобутилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.013

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,95 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 3,95 (ушир.с, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 5H), 1,86 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 3H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 30

N-(1-(4-Бутилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.014

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,85 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,49 (м, 2H), 2,76 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,56 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 4H), 1,30 (секстет, J=7,8 Гц, 2H), 0,92 (т, J=7,8 Гц, 3H).

Пример 31

N-(1-(4-Изопропоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.015

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 6,83 (м, 4H), 4,52 (p, J=6 Гц, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,45 (ушир.с, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,32 (д, J= 6 Гц, 6H).

Пример 32

N-(1-(2,3-Диметилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.016

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,82 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,42 (м, 2H), 2,30 (с, 6H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 3H).

Пример 33

N-(1-(4-(Этилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.017

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,15 (ушир.с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,25 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,95 (ушир.с, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,49 (дд, J=13,5, 20,7 Гц, 2H), 2,91 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,76 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 34

2-(4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.018

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1H), 7,21 (м, 3H), 6,79 (м, 4H), 4,05 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,59 (ушир.с, 1H), 3,50 (дд, J=11,7, 24,3 Гц, 2H), 2,74 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Пример 35

N-(1-(4-((Диметиламино)метил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.019

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,30 (ушир.с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,30-7,20 (м, 5H), 6,80 (м, 2H), 3,95 (ушир.с, 1H), 3,59 (ушир.с, 1H), 3,49 (дд, J=13,2, 18,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,74 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 2,24 (с, 6H), 1,76 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Пример 36

N-(1-(4-Циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.020

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,85 (ушир.с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,30-7,20 (м, 3H), 7,03 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 4,0 (ушир.с, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,53 (дд, J=13,2, 18,9 Гц, 2H), 2,74 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,87 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,98 (м, 2H), 0,72 (м, 1H).

Пример 37

N-(1-(3-Циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.021

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,85 (ушир.с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,83 (м, 2H), 4,0 (ушир.с, 1H), 3,62 (ушир.с, 1H), 3,49 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,98 (м, 2H), 0,72 (м, 1H).

Пример 38

N-(1-(4-(Трифторметокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.022

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,90 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,83 (м, 2H), 3,62 (ушир.с, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 39

N-(1-(4-Изопропилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.023

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,27 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 3H), 1,15 (м, 6H).

Пример 40

N-(1-(2,4-Диметилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.024

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1H), 7,27 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,80 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,43 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,48-2,30 (м, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 41

(4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метанол, соединение 1.025

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,2 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,37 (дд, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,93 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,83 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,60 (ушир.с, 3H), 2,85 (м, 1H), 2,48-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 42

N-(1-(4-(Циклопропилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.026

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,89 (с, 1H), 7,3-7,23 (м, 5H), 6,83 (м, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,51 (дд, J=13,5, 21,6 Гц, 2H), 2,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,45-2,30 (м, 3H), 2,12 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H), 1,05 (м, 2H), 0,70 (м, 2H).

Пример 43

трет-Бутил-4-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензилкарбамат, соединение 1.027

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1H), 7,3-7,20 (м, 5H), 6,80 (м, 2H), 4,85 (ушир.с, 1H), 4,28 (д, J=4,5 Гц, 2H), 3,75-3,53 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H), 1,46 (с, 9H).

Пример 44

N-(1-(4-(Метилтиометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.028

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,3-7,23 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,53 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 45

N-(1-(4-(Метилсульфонилметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.029

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1H), 7,39-7,26 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,61 (ушир.с, 1H), 3,54 (дд, J=10,2, 19,5 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 46

N-(1-(4-(Тиофен-2-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.030

Пример 47

N-(1-(4-(Диметиламино)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.032

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,88 (с, 1H), 7,23 (м, 3H), 6,82 (м, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,47 (м, 2H), 2,93 (с, 6H), 2,80 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 48

N-(1-(4-Этилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.033

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,30 (ушир.с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,16 (м, 2H), 6,82 (м, 2H), 4,00 (ушир.с, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,50-2,35 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 49

N-(1-(4-Этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.034

Получено удалением защитной группы из соединения 1.027 с использованием способа примера 4.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (м, 3H), 6,84 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,49 (дд, J=5,4, 9,1 Гц, 2H), 3,05 (с, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 50

N-(1-(4-(Аминометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.035

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1H), 7,39-7,26 (м, 7H), 6,82 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,61-3,4 (м, 5H), 2,74 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 51

1-(4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этанон, соединение 1.036

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,89 (м, 3H), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,33 (м, 1H), 6,84 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,57 (дд, J=13,5, 24,9 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 52

N-(1-(4-Винилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.037

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (м, 3H), 6,84 (м, 2H), 6,70 (дд, J=10,8, 17,7 Гц, 1H), 5,73 (д, J=17,7 Гц, 1H), 5,22 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,54 (м, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 53

4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил, соединение 1.038

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,84 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,54 (дд, J=13,2, 21,6 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 54

2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.039

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,31-7,2 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,09 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 55

N-(1-(3-(Метилсульфонилметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.041

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,36-7,26 (м, 4H), 6,83 (дд, J=2,1, 9,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,55 (дд, J=13,5, 34,2 Гц, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,41 (ушир.с, 2H), 2,29 (ушир.с, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 56

3-(4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)проп-2-ин-1-ол, соединение 1.042

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (м, 3H), 6,80 (м, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,57 (ушир.с, 1H), 3,48 (дд, J=13,2, 19,8 Гц, 2H), 2,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,42 (ушир.с, 2H), 2,27 (ушир.с, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 57

4-(4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)бут-3-ин-1-ол, соединение 1.043

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (м, 3H), 6,80 (м, 2H), 3,82 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,55 (ушир.с, 1H), 3,47 (дд, J=13,2, 19,5 Гц, 2H), 2,67 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,41 (ушир.с, 2H), 2,26 (ушир.с, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 58

N-(1-(4-(Циклопропилэтинил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.044

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,87 (с, 1H), 7,33-7,15 (м, 5H), 6,83 (м, 2H), 3,58 (ушир.с, 1H), 3,48 (дд, J=13,5, 19,5 Гц, 2H), 2,75 (д, J=9,3 Гц, 1H), 2,35 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H), 1,44 (м, 1H), 0,93-0,76 (м, 4H).

Пример 59

N-(1-(3-Бромбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.045

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,38-7,14 (м, 4H), 6,83 (м, 2H), 3,90 (ушир.с, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,47 (дд, J=13,5, 15,3 Гц, 2H), 2,76 (д, J=9,9 Гц, 1H), 2,41 (ушир.с, 2H), 2,29 (ушир.с, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 60

3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенол, соединение 1.046

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,26 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,83 (м, 4H), 6,71 (дд, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,47 (дд, J=12,9, 20,1 Гц, 2H), 2,76 (д, J=9,3 Гц, 1H), 2,42 (ушир.с, 2H), 2,36 (ушир.с, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 61

N-(1-(3-Этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.047

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,87 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,33-7,24 (м, 3H), 6,82 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,08 (с, 1H), 2,76 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,40 (ушир.с, 2H), 2,30 (ушир.с, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 62

N-(1-(3-(Метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.048

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,95 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,83 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,56 (дд, J=13,2, 21,6 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,76 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,45 (ушир.с, 2H), 2,32 (ушир.с, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,61 (м, 3H).

Пример 63

N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 1.051

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,87 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,53 (дд, J=10,8, 35,1 Гц, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,61 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 3H).

Пример 64

N-(1-(Бензофуран-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.052

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,56 (д, J=21,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (м, 4H), 6,81 (м, 3H), 3,60 (м, 3H), 2,80 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 3H).

Пример 65

N-(1-((2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.053

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,75 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,29 (м, 1H), 6,81 (м, 5H), 4,25 (с, 4H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,40 (м, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 3H).

Пример 66

N-(1-(Бензо[b]тиофен-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.054

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,44-7,26 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,60 (м, 3H), 2,76 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 3H).

Пример 67

3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензамид, соединение 1.055

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,85 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,15 (ушир.с, 1H), 5,80 (ушир.с, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,56 (дд, J=13,5, 23,1 Гц, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 3H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 68

3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензолсульфонамид, соединение 1.056

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,84 (м, 2H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,10 (ушир.с, 1H), 5,7 (ушир.с, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,56 (дд, J=13,5, 23,1 Гц, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 3H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 69

трет-Бутил-3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензилкарбамат, соединение 1.057

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,85 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,39-7,26 (м, 7H), 6,82 (м, 2H), 4,80 (ушир.с, 1H), 4,30 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,95 (ушир.с, 1H), 3,68-3,4 (м, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).

Пример 70

2-(5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-метилфенокси)этанол, соединение 1.058

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,83 (м, 4H), 4,13 (м, 2H), 4,00 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,47 (дд, J=14,1, 27,3 Гц, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 71

5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-метилфенол, соединение 1.059

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,78 (с, 1H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=1,2, 7,5 Гц, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,44 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,13 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,3 (м, 1H).

Пример 72

Этил-2-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)ацетат, соединение 1.060

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,90 (ушир.с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,35-7,26 (м, 2H), 6,95-6,82 (м, 5H), 4,60 (с, 2H), 4,25 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 3H).

Пример 73

N-(1-(3-(Аминометил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.061

Получено удалением защитных групп из соединения 1.057 с использованием способа примера 4.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 7,79 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 4,05 (м, 3H), 3,95 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,70 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,43-2,13 (м, 3H), 1,80-1,3 (м, 3H).

Пример 74

N-(1-(3-(Трифторметил)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.063

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (м, 2H), 3,60 (м, 3H), 2,76 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,43 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 75

N-(1-(3-Этоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.065

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,90 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,30-7,18 (м, 2H), 6,90-6,76 (м, 5H), 4,03 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,44 (дд, J=13,2, 17,1 Гц, 2H), 2,76 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,43 (м, 3H), 2,35 (с, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H), 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 76

N-(1-(3-Метилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.066

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,30-7,05 (м, 5H), 6,83 (м, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,43 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 77

N-(1-(2-Метоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.067

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,25 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,37 (дд, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,93 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,80 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,60 (ушир.с, 3H), 2,85 (м, 2H), 2,50-2,35 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,55 (м, 2H).

Пример 78

5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-йодфенол, соединение 1.068

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 6,93-6,80 (м, 3H), 6,50 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 2,60 (м, 3H), 2,4 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 79

N-(1-(3-(4-Хлорфенокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.069

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,8 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,3-7,24 (м, 5H), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,93 (дд, J=2,1, 6,6 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,1, 6,6 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,6 (м, 1H), 3,48 (дд, J=13,5, 18,9 Гц, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 80

N-(1-(3-(3-(Трифторметил)фенокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.070

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,8 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 7,08 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,6 (м, 1H), 3,48 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 81

N-(1-(2,5-Дибромбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.071

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,8 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,2-7,05 (м, 2H), 6,82 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,48 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,5-2,30 (м, 3H), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 82

N-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-метил-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.049

Указанное в заголовке соединение получали взаимодействием 1-(5-амино-3-метил-1Н-индазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она с трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилатом с использованием способа примера 3, удалением защитной группы карбоксилатом с использованием способа примера 4, взаимодействием с бензальдегидом в соответствии со способом примера 8 и конечным удалением защитной группы с использованием способа примера 9.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,4-7,18 (м, 6H), 6,80 (м, 2H), 6,70 (с, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,40 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 83

N⁵-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-1Н-индазол-3,5-диамин, соединение 1.050

Взаимодействием трет-бутил-3,5-диамино-1Н-индазол-1-карбоксилата с 1-бензилпиперидин-3-оном с использованием способа примера 8 с модификацией, заключающейся в том, что цианоборгидрид натрия использовали в качестве восстановителя и метанол использовали в качестве растворителя, с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4 получали указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃ , 300 МГц): 9,55 (ушир.с, 1H), 7,3 (м, 5H), 7,10 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,6-3,4 (м, 3H), 2,80 (м, 1H), 2,47 (м, 3H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Примеры 84-89

Взаимодействием 2,2-диметил-1-(5-(пирролидин-3-иламино)-1H-индазол-1-ил)пропан-1-она с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 9 получали соединения, указанные в примерах 84-89.

Пример 84

N-(1-(4-(Метилсульфонил)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.004

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,88 (м, 3H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,72 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,78 (м, 2H), 2,60 (дд, J=3,3, 9,6 Гц, 1H), 2,45-2,35 (м, 2H), 1,75 (м, 1H).

Пример 85

3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил, соединение 1.005

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,7 (ушир.с, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 6,84 (м, 2H), 4,05 (ушир.с, 1), 3,65 (с, 2H), 2,8 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 2H), 1,75 (м, 2H).

Пример 86

N-(4-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид, соединение 1.006

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,88 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (м, 3H), 7,18 (ушир.с, 1H), 6,77 (м, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,60 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,60 (дд, J=3,3, 9,6 Гц, 1H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,16 (с, 6H), 1,75 (м, 1H).

Пример 87

N-(1-(4-(3-(Диметиламино)пропокси)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.007

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,45 (ушир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,23 (м, 3H), 6,85-6,73 (м, 4H), 3,99 (т, J=6,3 Гц, 3H), 3,57 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,5 Гц, 4H), 2,26 (с, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,75 (м, 1H).

Пример 88

N-(1-(3,4-Дихлорбензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.062

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,40-7,20 (м, 3H), 6,84 (м, 3H), 4,05 (ушир.с, 1), 3,60 (с, 2H), 2,8 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 2H), 1,75 (м, 2H).

Пример 89

N-(1-(3-(Трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.064

Примеры 90-92

Взаимодействием (R)-N-(пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 и с использованием ТГФ в качестве реакционного растворителя получали соединения, описанные в примерах 90-92.

Пример 90

(R)-N-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.073

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,87 (с, 1H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23-7,04 (м, 3H), 6,83 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,49 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 5H).

Пример 91

(R)-N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.074

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,8 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,3-7,18 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,6-3,4 (м, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 92

(R)-N-(1-(4-Этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.076

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (м, 3H), 6,84 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,49 (дд, J=5,4, 9,1 Гц, 2H), 3,05 (с, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Примеры 93-98

Взаимодействием (S)-N-(пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 и с использованием ТГФ в качестве реакционного растворителя получали соединения, описанные в примерах 93-98.

Пример 93

(S)-N-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.072

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,87 (с, 1H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23-7,04 (м, 3H), 6,83 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,49 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 5H).

Пример 94

(S)-N-(1-(4-Этинилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.077

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (м, 3H), 6,84 (м, 2H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,49 (дд, J=5,4, 9,1 Гц, 2H), 3,05 (с, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 95

(S)-N-(1-(4-Метилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.078

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,84 (м, 2H), 4,40 (ушир.с, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,49 (дд, J=13,2, 21,0 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,41 (м, 3H), 2,39 (с, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 96

(S)-N-(1-(4-Метоксибензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.079

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,30-7,20 (м, 5H), 6,91-6,80 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,60-3,40 (м, 3H), 2,80 (с, 1H), 2,50-2,30 (м, 3H), 1,80-1,40 (м, 5H).

Пример 97

((S)-N-(1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.080

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 10,0 (ушир.с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,1, 8,1 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,45 (дд, J=13,8, 18 Гц, 2H), 2,75 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,45-2,25 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 5H).

Пример 98

(S)-N-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.081

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,3-7,18 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,6-3,4 (м, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,40 (м, 3H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 99

N-(1-Бензилазепан-4-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.013

Указанное в заголовке соединение получали взаимодействием изохинолин-5-амина с трет-бутил 4-оксоазепан-1-карбоксилатом с использованием способа примера 3 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4 и взаимодействием с бензальдегидом в соответствии со способом примера 8.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=6 Гц, 1H), 7,46-7,25 (м, 7H), 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,0 (м, 1H), 3,71 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,7-2,6 (м, 2H), 2,05-1,87 (м, 7H).

Примеры 100-109

Взаимодействием N-(пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амина с подходящими альдегидами с использованием способа примера 8 получали соединения примеров 100-109.

Пример 100

N-(1-(4-Метоксибензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.001

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,49 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 6,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,05 (ушир.с, 1H), 3,81 (ушир.с, 4H), 3,63 (м, 2H), 3,09 (с, 3H), 2,65 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Пример 101

N-(1-(4-(Метилсульфонил)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.002

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,49 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,88 (ушир.с, 1H), 3,81 (ушир.с, 1H), 3,63 (дд, J=10,8, 22,5 Гц, 2H), 3,09 (с, 3H), 2,74 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Пример 102

3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил, соединение 2.003

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,10 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,88 (ушир.с, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,78 (ушир.с, 1H), 3,55 (дд, J=13,5, 22,5 Гц, 2H), 2,74 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Пример 103

N-(4-((3-(Изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид, соединение 2.004

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,13 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 3H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,05 (ушир.с, 1), 3,78 (ушир.с, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,70-2,30 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Пример 104

N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.009

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,49 (д, J=6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (м, 5H), 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,00 (ушир.с, 1H), 3,78 (ушир.с, 1H), 3,51, (дд, J=12, 30 Гц, 2H), 2,70-2,55 (м, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,80-1,50 (м, 4H).

Пример 105

N-(1-(4-Циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.010

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,50 (д, J=6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (м, 4H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=6 Гц, 1H), 5,06 (ушир.с, 1H), 3,78 (ушир.с, 1H), 3,54 (м, 2H), 2,61 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,94-1,50 (м, 6H), 1,27 (м, 3H), 1,00-0,80 (м, 3H), 0,90 (м, 1H), 0,69 (м, 2H).

Пример 106

N-(1-(3-Циклопропилбензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.011

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,50 (д, J=6 Гц, 1H), 7,59 (ушир.с, 1H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27-7,10 (м, 5H), 6,99 (м, 1H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,06 (ушир.с, 1H), 3,81 (ушир.с, 1H), 3,54 (м, 2H), 2,64 (м, 3H), 2,40 (м, 1H), 1,94-1,50 (м, 6H), 1,27 (м, 3H), 1,00 (м, 2H), 0,90 (м, 1H), 0,72 (м, 2H).

Пример 107

N-(1-(4-(Циклопропилтио)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.012

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,50 (д, J=6 Гц, 1H), 7,59 (ушир.с, 1H), 7,46-7,25 (м, 7H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,06 (ушир.с, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,55 (дд, J=12, 30 Гц, 2H), 2,7-2,5 (м, 3H), 2,40 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,80-1,50 (м, 5H), 1,07 (д, J=6 Гц, 2H), 0,70 (с, 2H).

Пример 108

N-(1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.014

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,49 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,95 (ушир.с, 1), 3,78 (ушир.с, 1H), 3,49 (дд, J=13,5, 32,4 Гц, 2H), 2,70-2,30 (м, 4H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Пример 109

N-(1-(3-(Трифторметил)бензил)пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.015

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,47-7,31 (м, 5H), 7,24 (дд, J=6,0 Гц, 1H), 6,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,0 (ушир.с, 1), 3,80 (ушир.с, 1H), 3,60 (дд, J=13,5, 29,7 Гц, 2H), 2,70-2,30 (м, 4H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Примеры 110-116

Взаимодействием N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 получали соединения примеров 110-116.

Пример 110

N-(1-(4-(Метилсульфонил)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.005

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,16 (с, 1H), 8,49 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,88 (м, 2H), 2,70 (дд, J=3,3, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 111

N-(1-Бензилпирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.006

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (м, 7H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,70 (дд, J=3,3, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 112

3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил, соединение 2.007

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,43 (дд, J=7,5, 10,8 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,57 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,70 (дд, J=3,3, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 113

N-(4-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид, соединение 2.008

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,47-7,27 (м, 5H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,14 (ушир.с, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,47 (ушир.с, 1H), 2,83 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,85 (м, 1H).

Пример 114

N-(1-(3,4-Дихлорбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.016

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,16 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,47-7,31 (м, 3H), 7,18 (дд, J=3,6, 8,1 Гц, 1H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,60 (ушир.с, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 115

N-(1-(4-Метоксибензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.017

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (м, 3H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,63 (ушир.с, 1), 4,20 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 116

N-(1-(3-(Трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.018

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,56 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,62 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,70 (дд, J=3,3, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Примеры 117-122

Взаимодействием (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 получали соединения примеров 117-122.

Пример 117

(R)-N-(1-(3-Циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.020

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,23 (м, 5H), 6,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,69 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,04 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).

Пример 118

(R)-N-(1-(4-(Циклопропилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.021

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,16 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,75 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,70 (м, 2H).

Пример 119

(R)-N-(1-(4-Циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.022

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,88 (ушир.с, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,05-2,80 (м, 3H), 2,65-2,40 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 0,97 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).

Пример 120

(R)-N-(1-(4-Метилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.025

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,05 (ушир.с, 1H), 1,85 (м, 1H).

Пример 121

(R)-N-(1-(4-Хлорбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.027

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,13 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (м, 5H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,80 (ушир.с, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 122

(R)-N-(1-(4-Этинилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.031

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6 Гц, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,31 (м, 3H), 6,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,70 (ушир.с, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,06 (с, 1H), 2,88 (м, 2H), 2,70 (дд, J=3,3, 9,9 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Примеры 123-128

Взаимодействием (S)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 получали соединения примеров 123-128.

Пример 123

(S)-N-(1-(4-Циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.019

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,88 (ушир.с, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,05-2,80 (м, 3H), 2,65-2,40 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 0,97 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).

Пример 124

(S)-N-(1-(3-Циклопропилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.023

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,23 (м, 5H), 6,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,69 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,04 (м, 2H), 0,69 (м, 2H).

Пример 125

(S)-N-(1-(4-(Циклопропилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.024

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,16 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,75 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,70 (м, 2H).

Пример 126

(S)-N-(1-(4-Метилбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.028

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,05 (ушир.с, 1H), 1,85 (м, 1H).

Пример 127

(S)-N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.029

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (м, 5H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,05 (ушир.с, 1H), 1,85 (м, 1H).

Пример 128

(S)-N-(1-(4-Хлорбензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.030

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,13 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (м, 5H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,80 (ушир.с, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 129 (Прогнозируемый пример)

N-(Пиперидин-3-ил)пиридин-4-амин

Взаимодействием трет-бутил 3-оксопиперидин-1-карбоксилата и 4-аминопиридина с использованием способа примера 3 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4 получают указанное в заголовке соединение.

Пример 130 (Прогнозируемый пример)

N-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиридин-4-амин, соединение 3.001

Взаимодействием N-(пиперидин-3-ил)пиридин-4-амина с бензальдегидом с использованием способа примера 8 получают указанное в заголовке соединение.

Пример 131 (Прогнозируемый пример)

N-(1-Бензилпирролидин-3-ил)пиридин-4-амин, соединение 3.002

Взаимодействием трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата и 4-аминопиридина с использованием способа примера 3 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4 получают промежуточный пирролидин, который подвергают взаимодействию с бензальдегидом в соответствии со способом примера 8, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 132 (Прогнозируемый пример)

4-Бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин

Взаимодействие 4-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина с 4-метоксибензилхлоридом в соответствии со способом примера 12 приводит к указанному в заголовке соединению.

Пример 133 (Прогнозируемый пример)

трет-Бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

Взаимодействие 4-бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина с трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилатом в соответствии со способом примера 13 приводит к указанному в заголовке соединению.

Пример 134 (Прогнозируемый пример)

N-(Пиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин

Удаление защитной группы в трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)пиперидин-1-карбоксилате с использованием способа примера 14 приводит к указанному в заголовке соединению.

Пример 135 (Прогнозируемый пример)

N-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин, соединение 4.001

Взаимодействие N-(пиперидин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амина с бензальдегидом с использованием способа примера 8 приводит к указанному в заголовке соединению.

Пример 136 (Прогнозируемый пример)

N-(1-Бензилпирролидин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин, соединение 4.002

Применение реакционной последовательности, описанной в примерах 133-135 с модификацией, заключающейся в том, что трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат заменяют на трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат, приводит к указанному в заголовке соединению.

Пример 137

4-(4-Нитрофенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин

В круглодонную колбу добавляли 2-(4-нитрофенил)ацетонитрил (5,00 г, 30,8 ммоль) и этанол (25 мл). Суспензию охлаждали до 0°C и добавляли по каплям этоксид натрия в этаноле (12,0 мл, 3,08 M, 27,0 ммоль). Реакционная смесь сразу же приобретала ярко-розовый цвет. Через 10 минут добавляли по каплям амилнитрит (5,42 г, 46,2 ммоль). Реакционная смесь становилась темно-зеленой. Через 20 минут реакционная смесь затвердевала и твердое вещество разрушали и дополнительно добавляли 25 мл этанола. Через один час данные ЯМР спектроскопии показывали, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 M HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу отделяли и сушили над MgSO₄ , фильтровали и концентрировали. Хроматография остатка на силикагеле при элюировании смесью 20% EtOAc/гептан давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5,40 г, 92%).

Вышеуказанный продукт (4,00 г, 20,9 ммоль) объединяли в круглодонной колбе с карбонатом калия в воде (40 мл, 3,00 M, 120 ммоль) и гидроксиламином в воде (13,8 мл, 15,1 M, 208 ммоль). Смесь перемешивали при 95°C в течение ночи, после чего водный слой выливали и оставшееся масло растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Неочищенный продукт концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% EtOAc/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,00 г, 46%).

Пример 138

4-(4-Аминофенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин

4-(4-Нитрофенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин (0,500 г, 2,42 ммоль), дихлорид олова (1,61 г, 8,49 ммоль) и воду (0,306 мл, 17,0 ммоль) объединяли в этилацетате (20 мл) в круглодонной колбе и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли хлористый метилен и смесь промывали три раза водным раствором NaOH. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (400 мг, 94%).

Пример 139

трет-Бутил-3-(4-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)фениламино)пиперидин-1-карбоксилат

Взаимодействие трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата и 4-(4-аминофенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амина с использованием способа примера 3 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 140

4-(4-(Пиперидин-3-иламино)фенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин

Удаление защитной группы в трет-бутил-3-(4-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)фениламино)пиперидин-1-карбоксилате с использованием способа примера 4 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 141

4-(4-(1-(4-Бензилпиперидин-3-иламино)фенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин, соединение 5.001

Взаимодействие 4-(4-(пиперидин-3-иламино)фенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амина с бензальдегидом с использованием способа примера 8 приводило к указанному в заголовке соединению.

¹ H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,50 (м, 2H), 7,35-7,26 (м, 5H), 6,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,5 (ушир.с, 1Н), 4,23 (с, 2H), 3,63 (ушир.с, 1Н), 3,52 (дд, J=13,5, 17,7 Гц, 2H), 2,67 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 2,50-2,31 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 142

4-(4-(1-(4-Бензилпирролидин-3-иламино)фенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амин, соединение 5.002

Применение последовательности реакций, описанной в примерах 139-141, с той модификацией, что трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат заменяют на трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилат, приводило к указанному в заголовке соединению.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,50 (м, 2H), 7,35-7,26 (м, 5H), 6,63 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,64 (м, 2H), 2,86-2,74 (м, 2H), 2,60 (дд, J=3,6, 9,9 Гц, 1H), 2,50-2,31 (м, 2H), 1,95 (ушир.с, 1H), 1,70 (м, 1H).

Пример 143

5-Бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол

В круглодонную колбу емкостью 250 мл загружали 5-бром-1 -индазол (25,00 г, 0,127 моль, 1,0 экв.) и дихлорметан (100 мл). К суспензии добавляли дигидропиран (32,0 г, 0,381 моль, 3,0 экв.) и каталитическое количество пара-толуолсульфоната пиридиния (3,19 г, 0,0127 моль, 0,10 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи, и утром раствор был прозрачным. Хлористый метилен промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли и затем упаривали. Хроматография остатка на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/гептан давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (28,00 г, 79%).

¹H ЯМР (CDCl₃ , 300 МГц): 8,11 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=1,8, 9,0 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,75 (м, 3H).

Пример 144

(3S)-трет-Бутил-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

В круглодонную колбу емкостью 500 мл, оборудованную магнитом для перемешивания на магнитной мешалке, загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол (28,0 г, 0,0996 моль, 1,00 экв.), (S)-3-амино-Boc-пиперидин (21,75 г, 0,109 моль, 1,09 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (4,75 г, 5,18 ммоль, 0,052 экв.), рацемический BINAP (7,44 г, 12,0 ммоль, 0,12 экв.) и трет-бутоксид натрия (28,7 г, 0,299 моль, 3,00 экв.). Колбу, содержащую твердые вещества, затем откачивали в вакууме и опять заполняли азотом три раза для дегазирования. Затем добавляли пиридин (200 мл) и колбу опять три раза продували с использованием вакуума и азота. Темно-зеленую смесь затем перемешивали при 55°C в течение ночи в атмосфере азота. Наутро реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 250 мл EtOAc, промывали три раза порциями по 250 мл 10% NaHSO₄ и органические фазы упаривали. Остаток растворяли в толуоле и загружали на колонку с силикагелем, которая была набита с использованием гептана. Колонку промывали 5 объемами колонки гептана, после чего целевой продукт элюировали смесью EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вспененного вещества (2,4 г, 81%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1H), 5,59 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,52 (м, 1Н), 3,38 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 8H), 1,46 (с, 9H).

Пример 145

(3R)-трет-Бутил-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

Конденсация 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазола с (R)-3-амино-Boc-пиперидином с использованием способа примера 144 приводила к указанному в заголовке соединению.

Пример 146

(3S)-трет-Бутил 3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилат

Конденсация 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазола с (S)-3-амино-Boc-пирролидином с использованием способа примера 144 приводила к указанному в заголовке соединению.

Пример 147

(3R)-трет-Бутил-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилат

Конденсация 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазола с (R)-3-амино-Boc-пирролидином с использованием способа примера 144 приводила к указанному в заголовке соединению.

Пример 148

Дигидрохлорид (S)-N-(пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина

В круглодонную колбу емкостью 1 л загружали (3S)-трет-бутил-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (32,4 г, 0,0809 моль, 1,00 экв.) и EtOH (500 мл). К раствору в этаноле добавляли 4N HCl в диоксане (40,0 мл, 0,160 моль, 2,0 экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, приводя к образованию негомогенного темно-коричневого раствора. Раствор затем нагревали до 75°C с использованием механической мешалки и поддерживали при данной температуре в течение 2 часов, когда смесь охлаждали до комнатной температуры. Наблюдали образование большого количества мелкодисперсного белого твердого вещества и собирали его путем фильтрования, осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (500 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи при 45°C в течение 3 дней, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого порошка (18,1 г, 77%).

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 8,28 (с, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,46 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 3,96 (м, 1Н), 3,60 (м, 2H), 3,36 (м, 1H), 3,15 (м, 1Н), 3,04 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 1,85 (м, 2H).

Пример 149

Дигидрохлорид (R)-N-(пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина

Удаление защитной группы в (3R)-трет-бутил-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-карбоксилате с использованием способа примера 148 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 150

Дигидрохлорид (S)-N-(пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина

Удаление защитной группы в (3S)-трет-бутил-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилате с использованием способа примера 148 приводило к указанному в заголовке соединению.

Пример 151

Дигидрохлорид (R)-N-(пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина

Удаление защитной группы в (3R)-трет-бутил-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилате с использованием способа примера 148 приводило к указанному в заголовке соединению.

Примеры 152-175

Взаимодействие 2,2-диметил-1-(5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-индазол-1-ил)пропан-1-она с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 9 приводило к соединениям, описанным в примерах 152-175.

Пример 152

N-(1-((1Н-Индол-6-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.082

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 8,08 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,50 (м, 1Н), 3,68-3,50 (м, 3H), 2,80 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 153

5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-этинилфенол, соединение 1.083

Пример 154

3-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1-ол, соединение 1.084

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,85 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,31-7,2 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,09 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,61 (ушир.с, 1H), 3,48 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 2,04 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 155

N-(1-(3-(2-Аминоэтокси)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.085

Получено конденсацией BOC-защищенного аминоальдегида с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 9.

Пример 156

2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)уксусная кислота, соединение 1.086

¹H ЯМР (CD ₃OD, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,00 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,65 (ушир.с, 2H), 4,32 (дд, J=12,9, 30,0 Гц, 2H), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,40 (ушир.с, 1H), 3,30 (с, 2H), 3,00 (ушир.с, 1H), 2,13 (ушир.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,60 (ушир.с, 1H).

Пример 157

N-(1-(3-Амино-4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.089

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,78 (с, 1H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1Н), 6,83 (м, 2H), 6,61 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 3,52 (м, 4H), 3,07 (м, 1Н), 2,80 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,00 (м, 1Н), 1,85 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,40 (м, 1H).

Пример 158

2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)ацетамид, соединение 1.098

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,95 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 6,58 (ушир.с, 1H), 5,65 (ушир.с, 1H), 4,50 (с, 2H), 3,61 (ушир.с, 1H), 3,50 (дд, J=13,5, 23,7 Гц, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 159

2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид, соединение 1.099

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,90 (ушир.с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,77 (с, 1Н), 6,59 (с, 1H), 5,30 (ушир.с, 1H), 5,24 (ушир.с, 1H), 4,78 (ушир.с, 2H), 3,70-3,57 (м, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 160

N-(1-((1Н-Индол-5-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.100

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,75 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,90 (м, 1Н), 6,83 (с, 1H), 6,40 (м, 1H), 4,6 (ушир.с, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,15 (м, 1Н), 2,80 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,35 (м, 1Н).

Пример 161

2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол, соединение 1.101

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,72 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=1,2, 8,1 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,23 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,95 (дд, J=12,9, 28,2 Гц, 2H), 3,84 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,60 (м, 1Н), 3,00 (м, 1H), 2,50 (м, 1Н), 2,36 (м, 1H), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,40 (м, 1H).

Пример 162

N-(5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-2-хлорфенил)метансульфонамид, соединение 1.102

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,78 (с, 1H), 7,58 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,50 (м, 3H), 2,95 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,40 (м, 1H).

Пример 163

2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота, соединение 1.103

Получали конденсацией соответствующего трет-бутилового сложного эфира с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 8,55 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,39 (м, 1H), 4,65 (м, 2H), 3,70-3,57 (м, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,65 (м, 1Н), 1,40 (м, 1H).

Пример 164

2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)индолин-1-ил)этанол, соединение 1.104

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,87 (с, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,02 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,63 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,70-3,57 (м, 3H), 3,40 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 165

2-(5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид, соединение 1.105

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,79 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,27-7,18 (м, 3H), 7,05 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,96 (ушир.с, 1H), 5,30 (ушир.с, 1Н), 4,75 (с, 2H), 3,70-3,57 (м, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 166

N-(2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этил)ацетамид, соединение 1.111

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,77 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (м, 3H), 6,83 (м, 2H), 4,14 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,07 (м, 2H), 2,75, 2,20 (м, 2H), 1,97 (м, 5H), 1,78 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,40 (м, 1Н).

Пример 167

трет-Бутил 2-(5-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетат, соединение 1.112

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,84 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,19 (с, 1Н), 7,07 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,51 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H), 3,63 (м, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).

Пример 168

2-(5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол, соединение 1.114

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,74 (с, 1Н), 7,57 (с, 1H), 7,27-7,18 (м, 4H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,49 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,27 (м, 2H), 3,92 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,57 (ушир.с, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 169

2-(5-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота, соединение 1.119

Получали удалением защитной группы в соединении 1.112 с использованием способа примера 4.

Пример 170

N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид, соединение 1.120

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,77 (с, 1Н), 7,35-7,23 (м, 3H), 7,10 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,91 (дд, J=1,8, 9,0 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 2,96 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,78 (м, 1Н), 1,68 (м, 1H), 1,40 (м, 1H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 171

N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид, соединение 1.121

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 7,78 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 6,91 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 2,97 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 2,80 (с, 3H), 2,72 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,78 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,40 (м, 1H).

Пример 172

N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)бензил)ацетамид, соединение 1.122

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,85 (с, 1Н), 7,32-7,23 (м, 4H), 7,15 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 5,70 (ушир.с, 1H), 4,40 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,52 (дд, J=13,5, 27,0 Гц, 2H), 2,78 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 173

2-(3-((4-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.130

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,88 (с, 1Н), 7,30-7,22 (м, 2H), 6,93 (м, 2H), 6,82 (м, 3H), 4,13 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 3,30 (м, 1H), 2,88 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,3-2,00 (м, 4H), 1,76-1,50 (м, 2H).

Пример 174

N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 1.087

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,90 (ушир.с, 1Н), 7,88 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,82 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 2H), 6,74 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,48 (ушир.с, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,63 (дд, J=13,5, 34,5 Гц, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,73 (м, 1H).

Пример 175

2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.088

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,82 (м, 3H), 4,11 (м, 3H), 3,95 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,45 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,00 (м, 1H), 1,73 (м, 1H).

Примеры 176-197

Взаимодействие дигидрохлорида (R)-N-(пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 при том изменении, что цианоборгидрид натрия использовали в качестве восстановителя и метанол использовали в качестве реакционного растворителя, приводило к соединениям, описанным в примерах 176-197.

Пример 176

(R)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.092

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,31-7,2 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,09 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 177

(R)-N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 1.093

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,87 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 6,79 (с, 1Н), 6,32 (ушир.с, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,53 (дд, J=10,8, 35,1 Гц, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,61 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 3H).

Пример 178

(R)-2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид, соединение 1.106

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,82 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,59 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,23 (ушир.с, 2H), 4,78 (с, 2H), 3,70-3,57 (м, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 179

(R)-2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол, соединение 1.108

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,82 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,15 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 6,50 (м, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,60 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 180

(R)-N-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.110

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,37-7,24 (м, 6H), 6,83 (м, 2H), 3,62 (ушир.с, 1H), 3,58 (м, 2H), 2,80 (м, 1Н), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 181

(R)-3-(3-(((R)-3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол, соединение 1.115

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1Н), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,10 (м, 3H), 3,85 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 182

(R)-1-(3-(((R)-3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-2-ол, соединение 1.116

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1Н), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,20 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 183

(R)-3-(3-(((S)-3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол, соединение 1.117

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,10 (м, 3H), 3,85 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,51 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 184

(R)-1-(3-(((S)-3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-2-ол, соединение 1.118

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,20 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,51 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 185

(R)-N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид, соединение 1.123

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,95 (ушир.с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,32-7,23 (м, 3H), 7,08 (м, 2H), 6,88 (дд, J=1,8, 8,7 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,50 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 1H), 3,43 (дд, J=13,5, 38,1 Гц, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,45-2,35 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 186

(R)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)уксусная кислота, соединение 1.125

Получали конденсацией соответствующего трет-бутилового сложного эфира с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,00 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 4,65 (ушир.с, 2H), 4,32 (дд, J=12,9, 30,0 Гц, 2H), 3,80 (ушир.с, 1H), 3,40 (ушир.с, 1H), 3,30 (с, 2H), 3,00 (ушир.с, 1H), 2,13 (ушир.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,60 (ушир.с, 1H).

Пример 187

(R)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид, соединение 1.126

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,95 (ушир.с, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=1,2, 4,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,22 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,31-7,2 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 5,40 (ушир.с, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,65 (ушир.с, 1H), 3,52 (дд, J=13,5, 21,0 Гц, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 188

(R)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-1-морфолиноэтанон, соединение 1.127

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,95 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,31-7,2 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 5,40 (ушир.с, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,62 (ушир.с, 9H), 3,49 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 189

(R)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон, соединение 1.128

Пример 190

(R)-Диэтил-(3-((3-(1Н-индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)метилфосфонат, соединение 1.129

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,31-7,2 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,30 (с, 2H), 4,25 (м, 4H), 3,59 (ушир.с, 1H), 3,49 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 6H).

Пример 191

(R)-N-(1-(Бензофуран-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.131

Пример 192

(R)-N-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.132

Пример 193

(R)-N-(1-(4-Метилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.133

Пример 194

(R)-N-(1-(4-Бромбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.134

Пример 195

(R)-N-(1-(4-Этилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.136

Пример 196

(R)-N-(1-(2,4-Диметилбензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.137

Пример 197

(R)-N-(1-(Бензо[b]тиофен-5-илметил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.138

Примеры 198-204

Взаимодействие дигидрохлорида (S)-N-(пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 при том изменении, что цианоборгидрид натрия использовали в качестве восстановителя и метанол использовали в качестве реакционного растворителя, приводило к соединениям, описанным в примерах 198-204.

Пример 198

(S)-N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пиперидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амин, соединение 1.075

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,8 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1Н), 7,3-7,18 (м, 5H), 6,82 (м, 2H), 3,6-3,4 (м, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,41-2,30 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3H).

Пример 199

(S)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.090

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1Н), 7,31-7,2 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 3H), 4,09 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 3H).

Пример 200

(S)-N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 1.091

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,86 (с, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,87 (дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,32 (ушир.с, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,53 (дд, J=10,8, 35,1 Гц, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,61 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 3H).

Пример 201

(S)-2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетамид, соединение 1.107

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 7,82 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,59 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,23 (ушир.с, 2H), 4,78 (с, 2H), 3,70-3,57 (м, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H).

Пример 202

(S)-2-(6-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол-1-ил)этанол, соединение 1.109

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,82 (с, 1Н), 7,59 (м, 1H), 7,37 (с, 1Н), 7,24 (с, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,83 (м, 2H), 6,50 (м, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,60 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 203

(S)-3-(3-(((R)-3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол, соединение 1.113

Пример 204

(S)-N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид, соединение 1.124

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,95 (ушир.с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,32-7,23 (м, 3H), 7,08 (м, 2H), 6,88 (дд, J=1,8, 8,7 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,50 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,43 (дд, J=13,5, 38,1 Гц, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,45-2,35 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Примеры 205-206

Взаимодействие дигидрохлорида (R)-N-(пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 при том изменении, что цианоборгидрид натрия использовали в качестве восстановителя и метанол использовали в качестве реакционного растворителя, приводило к соединениям, описанным в примерах 205-206.

Пример 205

(R)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.096

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,82 (м, 3H), 4,11 (м, 3H), 3,95 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,73 (м, 1H).

Пример 206

(R)-N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 1.097

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,90 (ушир.с, 1H), 7,88 (с, 1Н), 7,32 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,82 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 2H), 6,74 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,48 (ушир.с, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,63 (дд, J=13,5, 34,5 Гц, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,73 (м, 1H).

Примеры 207-208

Взаимодействие дигидрохлорида (S)-N-(пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 при том изменении, что цианоборгидрид натрия использовали в качестве восстановителя и метанол использовали в качестве реакционного растворителя, приводило к соединениям, описанным в примерах 207-208.

Пример 207

(S)-2-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 1.094

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,80 (ушир.с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,82 (м, 3H), 4,11 (м, 3H), 3,95 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,71 (м, 1Н), 2,45 (м, 1H), 2,35 (м, 1Н), 2,00 (м, 1H), 1,73 (м, 1H).

Пример 208

(S)-N-(3-((3-(1Н-Индазол-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 1.095

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,90 (ушир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,82 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 2H), 6,74 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,48 (ушир.с, 1H), 4,11 (м, 1Н), 3,63 (дд, J=13,5, 34,5 Гц, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,35 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н).

Пример 209

2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 2.042

Взаимодействие N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с 3-(2-гидроксиэтокси)бензальдегидом с использованием способа примера 8 приводило к указанному в заголовке соединению.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 1Н), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,80 (м, 1H).

Примеры 210-211

Взаимодействие (R)-N-(пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 приводило к соединениям, описанным в примерах 210-211.

Пример 210

(R)-N-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 2.033

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,52 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=6 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30-7,18 (м, 4H), 7,03 (м, 1H), 6,72 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,05 (ушир.с, 1H), 3,81 (ушир.с, 1H), 3,55 (дд, J=13,5, 35,1 Гц, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,65 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Пример 211

(R)-2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 2.034

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=6 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30-7,22 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,81 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,05 (ушир.с, 1Н), 4,09 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,80 (ушир.с, 1H), 3,54 (дд, J=13,2, 38,1 Гц, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,63 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,12 (ушир.с, 1H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Примеры 212-213

Взаимодействие (S)-N-(пиперидин-3-ил)изохинолин-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 приводило к соединениям, описанным в примерах 212-213.

Пример 212

(S)-2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 2.036

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=6 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30-7,22 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,81 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,05 (ушир.с, 1H), 4,09 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,80 (ушир.с, 1H), 3,54 (дд, J=13,2, 38,1 Гц, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,63 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,12 (ушир.с, 1H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Пример 213

(S)-N-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 2.037

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,52 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=6 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30-7,18 (м, 4H), 7,03 (м, 1Н), 6,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,05 (ушир.с, 1H), 3,81 (ушир.с, 1H), 3,55 (дд, J=13,5, 35,1 Гц, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,65 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-1,60 (м, 4H).

Примеры 214-220

Взаимодействие (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 приводило к соединениям, описанным в примерах 214-220.

Пример 214

(R)-N-(1-(4-(Метилтио)бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин, соединение 2.026

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (м, 5H), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1Н), 2,60-2,40 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,05 (ушир.с, 1H), 1,85 (м, 1H).

Пример 215

(R)-N-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 2.038

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,14 (м, 2H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,65 (дд, J=13,2, 19,5 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,89-2,72 (м, 3H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,80 (м, 1H).

Пример 216

(R)-2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 2.039

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 1Н), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1Н), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,80 (м, 1H).

Пример 217

(R)-2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)ацетамид, соединение 2.040

¹H ЯМР (CD₃ OD, 300 МГц): 9,05 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J=6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,21 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,01 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,74-2,60 (м, 2H), 2,45 (м, 1Н), 1,88 (м, 1H).

Пример 218

(R)-N-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид, соединение 2.041

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,16 (м, 1Н), 3,65 (дд, J=13,2, 21,6 Гц, 2H), 3,07 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,80 (м, 1Н), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 219

(R)-2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)-1-морфолиноэтанон, соединение 2.043

Пример 220

(R)-2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)уксусная кислота, соединение 2.044

Получали конденсацией соответствующего сложного эфира с последующим удалением защитной группы с использованием способа примера 4.

Примеры 221-222

Взаимодействие (S)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с соответствующими альдегидами с использованием способа примера 8 приводило к соединениям, описанным в примерах 221-222.

Пример 221

(S)-2-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанол, соединение 2.032

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дд, J=3,6, 9,6 Гц, 1H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,80 (м, 1H).

Пример 222

(S)-N-(3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид, соединение 2.035

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц): 9,15 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,14 (м, 2H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,66 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,16 (м, 1H), 3,65 (дд, J=13,2, 19,5 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,89-2,72 (м, 3H), 2,60-2,40 (м, 2H), 1,80 (м, 1H).

Пример 223

Анализ ингибирования киназы Rho

Ингибирование активности ROCK2 определяли с использованием набора для экспресс-скрининга IMAP (Molecular Devices, продукт номер #8073). Киназу ROCK2 (UpstateChemicon #14-451) и меченный флуоресцеином субстрат-пептид F1-AKRRRLSSLRA (Molecular Devices, продукт номер R7184) предварительно инкубировали с тестируемым соединением в течение 5 минут в буфере, содержащем 10 мМ Tris-HCl pH 7,2, 10 мМ MgCl₂, и 0,1% BSA. После предварительной инкубации добавляли 10 мкМ АТФ для инициирования реакции. Через 60 минут при комнатной температуре для связывания фосфорилированного субстрата добавляли связывающий раствор Molecular Devices IMAP . После инкубирования в течение 30 минут в присутствии шариков IMAP считывали поляризацию флуоресценции и соотношение отражали как mP. Результаты для IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения Prism от Graphpad.

Этот анализ демонстрирует способность соединения ингибировать ROCK2 в условиях in vitro с использованием выделенного фермента. Большинство исследованных соединений ингибировало ROCK2 при значениях IC ₅₀ ниже 10 мкМ, многие из них ингибировали при концентрации ниже 1 мкМ. Наиболее эффективные соединения в данном анализе показали значения IC₅₀ ниже 250 нМ. Было показано, что соединения, имеющие значения IC₅₀ в отношении ROCK2 порядка 2 мкМ или ниже, обладают эффективностью в многочисленных исследованиях с использованием in vivo моделей протекания болезненных состояний, описанных в данной заявке, в частности на моделях повышенного ВГД и глаукомы. См. Tian et al., Arch. Ophthalmol. 116: 633-643, 1998; Tian et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40: 239-242, 1999; Tian, et al., Exp. Eye Res. 68: 649-655; 1999; Sabanay, et al., Arch. Ophthalmol. 118: 955-962, 2000; Volberg, et al., Cell Motil. Cytoskel. 29: 321-338, 1994; Tian, et al., Exp. Eye Res. 71: 551-566, 2000; Tokushige, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48: 3216-3222, 2007; Honjo, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 137-144, 2001.

Пример 224

Анализ морфологии клеток NIH/3T3

Клетки NIH/3T3 выращивали в среде DMEM-H, содержащей глутамин и 10% телячью сыворотку Colorado. Клетки регулярно пассажировали перед конфлюенцией. За 18-24 часа перед экспериментом клетки размещали на 24-луночных покрытых поли-1-лизином планшетах со стеклянным дном. В день эксперимента с клеток удаляли культуральную среду и заменяли ее на такую же среду, содержащую от 10 нМ до 25 мкМ тестируемого соединения, и клетки инкубировали в течение 60 минут при 37°C. Затем культуральную среду удаляли и клетки промывали теплым PBS и фиксировали в течение 10 минут с использованием теплого 4% параформальдегида. В клетках нарушали проницаемость мембраны с использованием 0,5% Triton-X, окрашивали их TRITC-конъюгированным фаллоидином и визуализировали с использованием Nikon Eclipse E600 эпифлуоресцентного микроскопа для определения степени разрушения актина. Результаты выражали в цифровых баллах, указывающих наблюдаемую степень разрушения актинового цитоскелета при тестируемой концентрации, колеблющейся от 0 (нет эффекта) до 4 (полное разрушение), и усредняли по данным по крайней мере 2 определений.

Все протестированные соединения показывают измеряемую активность в анализе морфологии клеток, при этом большинство соединений обеспечивало существенное действие на актиновый цитоскелет при протестированных концентрациях (балл, равный 2, при 1 мкМ). Анализ демонстрирует, что активность ингибирования ROCK in vitro для соединений может проявляться в морфологических изменениях, таких как нарушение устройства актинового волокна и изменение фокальной адгезии в незатронутых клетках, приводящее к ингибированию управляемого актомиозином клеточного сокращения. Предполагается, что данные морфологические изменения обеспечат основу для благоприятного фармакологического действия, которого добиваются при протекании болезненных состояний, описанных в данной заявке, в частности понижения повышенного ВГД в гипертензивных глазах за счет повышенного оттока через трабекулярную сетчатую структуру.

Пример 225

Анализ глазной фармакокинетики

Внутриглазную жидкость (внутриглазная жидкость) собирали у новозеландских кроликов для определения фармакокинетики в роговице и передней камере глаза для препаратов, содержащих соединения 1.008, 1.039 и 1.051. Каждому животному двусторонне вводили дозу 2×10 мкл 25 мМ раствора каждого из тестируемых соединений (в 10 мМ забуференном ацетатом физиологическом растворе, 0,01% хлорид бензалькония, 0,05% EDTA, pH 4,5) или носитель. Во время закапывания верхнее и нижнее веко закрепляли неподвижно и соединения вводили на высшую точку глазного яблока, давая им возможность свободно стекать по поверхности глаза. После закапывания на 30 секунд предотвращали закрывание глаза. Внутриглазную жидкость собирали в течение от 30 минут до 8 часов после местного закапывания с использованием иглы 30 номера, введенной проксимально в склеральную кайму роговицы. Впоследствии 30 мкл внутриглазной жидкости отсасывали с использованием шприца на 300 мкл. Образцы внутриглазной жидкости анализировали для определения концентрации в них тестируемых соединений с помощью системы для анализа ЖХ/МС/МС. Все эксперименты проводили в соответствии с бюллетенем ARVO по использованию животных в офтальмологических исследованиях и исследованиях зрения и в соответствии с указаниями Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health). Результаты наблюдаемых концентраций тестируемых соединений в внутриглазной жидкости через 0,5, 2 и 4 часа после закапывания в глаза животных показаны на фиг.1.

Данный фармакокинетический анализ показывает, что соединения по изобретению, при наружном введении способны проникать в глаз и достигать концентраций в внутриглазной жидкости, адекватных для обеспечения существенного ингибирования ROCK в месте действия, т.е. концентраций, составляющих или превышающих значения IC₅₀ в отношении ROCK для рассматриваемых соединений. Кроме того, он показывает, что данные соединения могут проявлять разные фармакокинетические профили при наружном введении дозировки в глаз, где некоторые соединения демонстрируют более продолжительное присутствие, тогда как другие быстро проникают в глаз и быстро выводятся из внутриглазной жидкости.

Пример 226

Фармакодинамический анализ внутриглазного давления

В исследовании использовали взрослых обезьян макак-крабоедов обоих полов. Все эксперименты проводили в соответствии с бюллетенем ARVO по использованию животных в офтальмологических исследованиях и исследованиях зрения и в соответствии с указаниями Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health).

Перед включением в исследование квалифицированный офтальмолог проводил исследование с помощью щелевой лампы для определения целостности эпителия и эндотелия роговицы, присутствия расширения или клеток в АС и прозрачности хрусталика. Все животные при исследовании не имели офтальмологических аномалий.

После измерения базовой линии ВГД свежеприготовленные препараты, содержащие носитель (забуференный 10 мМ ацетатом физиологический раствор, содержащий 0,01% хлорида бензалькония и 0,05% EDTA, pH 4,5) и одно из соединений 1.008 (2,8 мМ), 1.039 (7,1 мМ), 1.051 (1,4 мМ), 1.074 (2,8 мМ), 1.123 (2,8 мМ), 2.038 (2,8 мМ) или 2.039 (2,8 мМ), или только носитель, вводили наружно на центральную часть роговицы лежащих на спине животных из расчета по две капли по 20 мкл с 30-секундными интервалами, при этом предотвращая моргание в перерыве между каплями. Обработку животных проводили дважды в день в течение 3,5 дней в 8 часов утра и 4 часа дня. После введения каждый час измеряли ВГД в течение 6 часов с использованием уменьшенного уплощенного тонометра Голдманна. Исследование с использованием щелевой лампы проводили через 3 и 6 часов. Внутриглазное давление у животных после обработки тестируемыми соединениями или носителем в день 1 и день 4 от 0 часа до 6 часа показано на фиг.2.

Данный фармакодинамический анализ показывает, что соединения по изобретению способны добиваться значимого снижения внутриглазного давления при наружном дозировании у приматов с нормальным кровяным давлением. Он дополнительно показывает, что данные соединения хорошо переносятся на глазной поверхности при дозировании терапевтически характерным образом. Снижение внутриглазного давления таким путем является основной задачей лечения глаукомы в настоящее время. Описанный в данной заявке анализ представляет собой наиболее широко принятый способ предклинической оценки для агентов, снижающих внутриглазное давление.

Изобретение, метод и способ его осуществления и применения в настоящий момент описаны в таких полных, ясных, лаконичных и точных терминах, чтобы дать возможностью любому специалисту в той области, к которой оно относится, осуществить и использовать то же самое. Следует понимать, что все вышеуказанное описывает предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения и что могут быть проведены его модификации, не отступая от объема настоящего изобретения, как он указан в формуле изобретения. Для конкретного указания и четкого заявления притязаний по предмету обсуждения, касающегося изобретения, следующая формула изобретения завершает данное описание изобретения.