способ получения пористых микрочастиц особо чистого полистирола как носителей биологически активных форм пролонгированного действия

Формула изобретения

Способ получения пористых микрочастиц особо чистого полистирола как носителей биологически активных форм пролонгированного действия, включающий декомпрессию раствора через отверстие, отличающийся тем, что двуокись углерода в жидкофазном состоянии смешивают с мономером и под давлением подают в трубчатый реактор фронтальной полимеризации, в котором в ходе реакции обеспечивают условия, соответствующие переходу смеси мономер-СO₂ в сверхкритическое состояние, далее образующуюся по мере продвижения по реактору смесь мономер-полимер-двуокись углерода распыляют и накапливают в сборнике.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к технологии получения полистирола. Процессы диспергирования с целью получения порошкообразных веществ широко распространены в химической и смежных отраслях промышленности. Дисперсность получаемых частиц влияет на качественные характеристики получаемых продуктов. Известны традиционные способы, такие как механическое воздействие, сушка распылением и выпаривание растворителя не всегда пригодны при получении очень мелких, свободных от примесей частиц. Сушка распылением денатурирует соединения, механическое воздействие приводит к широкому диапазону разброса размеров частиц, а диспергированный материал, как продукт процесса выпаривания отличает наличие нежелательного остаточного растворителя [Гумеров Ф.М. и др. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров. // Казань: ФЭН. - 2007. - 336 с; J.W.Tom, P.G.Debenedetti, R.Jerome. Precipitation of poly(L-lactic acid) and composite poly (L-lactic acid)-pyrene particles by rapid expansion of supercritical solutions. // The Journal of Supercritical Fluids. - 1994. - V.7. - No.1. - P.9-29; H.Kwak, J.W.Jung, S.Y.Bae. Preparation of Anthracene Fine Particles by Rapid Expansion of a Supercritical Solution Process Utilizing Supercritical CO₂. // Korean J. Chem. Eng. - 2004. - No.6. - P.1245].

Сверхкритические растворители явились тем новым техническим инструментом, с помощью которого в последнее годы осуществляются работы по двум современным перспективным направлениям: получение нано- и микрочастиц как носителей лекарственных форм и создание систем медленного высвобождения лекарств в организме [A.R.C. Duartea, M.S.Costab, A.L.Simplícioa, M.M.Cardosob, C.M.M.Duartea. Preparation of controlled release microspheres using supercritical fluid technology for delivery of anti-inflammatory drugs. // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - V.308. - No.1-2. - P.168-174; K.Gonga, J.A.Darra, I.U.Rehmanb. Supercritical fluid assisted impregnation of indomethacin into chitosan thermosets for controlled release applications. // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - V.315. - No.1-2. - Р.93-98]. В настоящее время разработаны технологии получения нано- и микроформ лекарственных препаратов, использующих сверхкритические флюиды в качестве растворителей и осадителей. В зависимости от свойств фармацевтических субстанций и их растворимости в СКФ возможно применение различных вариантов технологий [М.Bahramin, S.Ranjbariana. Production of micro- and nano-composite particles by supercritical carbon dioxide. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2007. - V.40. - No.2. - Р.263-283].

Основными способами микронизации вещества являются способы RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution - быстрое расширение сверхкритического раствора) и SAS (Supercritical Anti-Solvent - способ сверхкритического антирастворителя). Способ RESS применяется в тех случаях, когда диспергируемое вещество растворимо в СКФ, а получаемый раствор распыляется через форсунку. Схематическое изображение способа RESS представлена на фиг.1, где 1 - сверхкритический раствор, 2 - диск Маха, 3 - молекулярная струя; а - расширение (адиабатный процесс), b - расширение во взаимодействии с фоновыми газами.

Применительно к микронизации полимеров принцип процесса RESS заключается в организации быстрой декомпрессии сверхкритического флюидного раствора через отверстие микронного размера и основан на исключительно быстром зародышеобразовании твердой фазы в ударной волне, генерируемой резкой декомпрессией [Гумеров Ф.М. и др. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров. // Казань: ФЭН. - 2007. - 336 с]. Достоинствами способа являются: отсутствие даже следов остаточного растворителя в образующихся нано- и микрочастицах, метод применим к многокомпонентным растворам. Недостатком способа RESS является малая концентрация полимера в СКФ, обусловленная необходимостью создания сверхзвукового течения в распылительном устройстве.

Способ SAS используется для микронизации нерастворимых или малорастворимых в сверхкритическом растворителе веществ. В данном способе сверхкритические флюиды выполняют роль осадителей. Применительно к полимерам способ SAS иллюстрирует схема лабораторной установки, приведенная на фиг.2 [Хайрутдинов В.Ф., Габитов Ф.Р., Гумеров Ф.М., Хуснутдинов П.Р. Получение наночастиц полистирола с использованием способа сверхкритического антирастворителя. // Вестник Казанского технологического университета. - 2009. - № 2. - С.130-136].

Схема экспериментальной SAS установки включает в себя: 1 - емкость с CO₂; 2 - фильтр-осушитель; 3 - холодильник; 4, 7 - насос; 5, 8 - электронагреватель; 6 - емкость для раствора полимера; 9 - коаксиальное сопло; 10 - ячейка осаждения; 11 - нагревательная рубашка; 12 - металлическая фильтр-сетка; 13 - ячейка-уловитель; 14 - вентиль; 15 - регулятор противодавления.

Достоинствами SAS процесса являются: возможность использования более низких давлений и более концентрированных растворов. Основными недостатками - необходимость использования зачастую токсичных органических растворителей и их наличие в конечном продукте [К.Т. Lim, G.H. Subban, H.S. Hwang, J.T. Kim, C.S. Ju, K.P. Johnston. Novel Semiconducting Polymer Particles by Supercritical Fluid Process. // Macromol. Rapid Commun. - 2005. - V.26 - P.1779-1783; S.-D.Yeob, E.Kirana. Formation of polymer particles with supercritical fluids: A review. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2005. - V.34. - No.3. - P.287-308; J.Jung, M.Perrut. Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. // The Journal of Supercritical Fluids. - 2001. - V.20. - No.3. - Р.179-219].

В зависимости от свойств распыляемого вещества используются следующие модификации способов RESS и SAS [Залепугин Д.Ю., Тилькунова Н.А., Чернышева И.В., Поляков B.C. Развитие технологий, основанных на использовании сверхкритических флюидов. // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2006. - Т.1. - № 1. - С.27-51]:

SAA (Supercritical Assisted Atomization) - разновидность метода RESS, в котором для повышения растворимости вещества в дополнение к СКФ используется органический сорастворитель.

RESOLV (Rapid Expansion of a Supercritical solution into a liquid SOL Vent) - раствор вещества в СКФ распыляется в жидкий растворитель.

RESAS (Rapid Expansion from Supercritical to Aqueous Solution) - разновидность RESOLV, в этом методе раствор распыляется в водную среду.

GAS (Gas Anti-Solvent) - раствор вещества в органическом растворителе под давлением насыщается антирастворителем, при этом растворенное вещество выпадает в осадок.

SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) - раствор вещества в жидком растворителе и сверхкритический флюид одновременно распыляются через коаксиально расположенные сопла, при этом в результате взаимодействия высокоскоростных потоков раствора и СКФ образуются мелкодисперсные частицы.

Задачей изобретения является способ получения пористых микрочастиц полистирола, позволяющий устранить недостатки способов RESS и SAS, сохранив при этом их достоинства.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения пористых микрочастиц особо чистого полистирола как носителей биологически активных форм пролонгированного действия, включающий декомпрессию раствора через отверстие, отличающийся тем, что двуокись углерода в жидкофазном состоянии смешивают с мономером и под давлением подают в трубчатый реактор фронтальной полимеризации, в котором в ходе реакции обеспечивают условия, соответствующие переходу смеси мономер-CO₂ в сверхкритическое состояние, далее образующаяся по мере продвижения по реактору смесь мономер-полимер-двуокись углерода распыляют и накапливают в сборнике, заполненном фармацевтической субстанцией.

В качестве конкретного примера рассмотрим получение биологически активного препарата пролонгированного действия на примере получения нанопористых микрочастиц особо чистого полистирола, поры которого заполнены бензалкония фторидом. Медленное постепенное выведение бензалконий фторида из нано- и микропор частиц особо чистого полистирола обеспечивает пролонгированное действие препарата.

Фармацевтическая субстанция бензалконий фторида представляет собой белый кристаллический порошок бензилдиметилтетрадециламмоний фторида, широко применяемого в медикобиологической практике. Химическая формула бензалконий фторида представлена на фиг.3.

Препарат в смеси с наполнителями применяется в качестве антисептического, противовоспалительного и противовирусного средства.

На фиг.4 представлена принципиальная схема установки для получения полимерных микрочастиц: 1 - емкость с мономером; 2 - емкость с CO₂; 3 -емкость с инертным газом; 4, 5 - смеситель; 6, 12 - насос; 7 - сатуратор; 8, 10 - криостат, 9 - расходомер CO₂; 11 - теплообменник; 13 - термостат; 14 - реактор; 15 - распылительное устройство; 16 - сборник частиц; 17 - фильтр; 18 - регулятор противодавления.

Суть способа заключается в следующем (фиг.4): двуокись углерода в жидкофазном состоянии смешивают с мономером в сатураторе 7 и под давлением подают в трубчатый реактор фронтальной полимеризации 14, в котором в ходе реакции обеспечивают условия, соответствующие переходу смеси мономер-CO₂ в сверхкритическое состояние (давление в реакторе не менее 40 атм; температура от 60 до 200°С). Образующуюся по мере продвижения по реактору смесь мономер-полимер-диоксид углерода диспергируют устройством 15, а полученные микрочастицы накапливают в сборник 16, заполненный раствором бензалконий фторида в 95% этиловом спирте. По завершении процесса микрочастицы сепарируют и подвергают вакуумной сушке с целью удаления растворителя. В зависимости от соотношения компонентов в исходной смеси, температуры реагента, перепада давления между реактором и сборником, диаметра отверстия выходного устройства удается получать нанопористые микрочастицы размером 1-50 мкм.

В заключение следует отметить, что полученные результаты экспериментальных исследований дают основание полагать, что предлагаемый к патентованию способ получения нанопористых полимерных микрочастиц применим для получения других медицинских и биологических препаратов пролонгированного действия.