средства и способы для лечения нарушений свертываемости

Формула изобретения

1. Соединение формулы:



и его фармацевтически приемлемые соли, отличающееся тем, что

R представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R представляет собой C₂ -C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R представляет собой C₃-С₇ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере двумя хлорами.

6. Композиция для лечения нарушения свертываемости, содержащая соединение формулы:



и его фармацевтически приемлемые соли, где

R представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором,

и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, разбавитель, смазывающее вещество, наполнитель или их сочетание.

7. Способ лечения нарушений свертываемости, включающий введение пациенту, которому необходима терапия антикоагулянтами, эффективного количества композиции, включающей соединение формулы VI:



или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, отличающийся тем, что

R представляет собой C₁ -C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-С₇ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере двумя хлорами.

11. Способ по п.7, где нарушение свертываемости выбирают из группы, состоящей из профилактики венозного тромбоза, профилактики эмболии легких, лечения венозного тромбоза, лечения эмболии легких, тромбоэмболических осложнений, связанных с мерцательной аритмией, тромбоэмболических осложнений, связанных с замещением клапана сердца, снижения риска смерти после миокардиального инфаркта, рецидива миокардиального инфаркта, удара после миокардиального инфаркта и системный эмболизм миокардиального инфаркта.

12. Способ ингибирования эпоксидредуктазы витамина К, включающий введение пациенту, которому необходимо ингибирование эпоксидредуктазы витамина К, эффективного количества композиции, включающей соединение формулы VI:



или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, отличающееся тем, что

R представляет собой C₁ -C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что R представляет собой С₃-С₇ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

15. Способ по п.12, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере двумя галогеном, независимо выбранными из фтора или хлора.

16. Способ по п.12, отличающийся тем, что R является C₃-C₆ алкильной группой, замещенной шестью галогенами, каждый галоген независимо является фтором.

17. Способ по п.12, отличающийся тем, что R является

18. Способ по п.12, где соединение формулы VI является 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил-4-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)бензоатом.

19. Способ по п.12, где соединение формулы VI представляет собой (R)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)бензоат;

(S)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)бензоат;

2,2,3,3,3-пентафтор-пропиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты;

3,3,3-трифтор-пропиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты;

2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты;

2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты.

20. Способ ингибирования синтеза фактора свертываемости крови, включающий введение пациенту, которому необходимо снижение уровня фактора свертываемости крови, эффективного количества композиции, включающей соединение формулы VI:



или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, отличающийся тем, что

R представляет собой C₁ -C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-C₇ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

22. Способ по п.20, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

23. Способ по п.20, отличающийся тем, что R представляет собой C₃-C₆ алкил, замещенный по меньшей мере двумя галогенами, независимо выбранными из фтора или хлора.

24. Способ по п.20, отличающийся тем, что R является C₃-C₆ алкильной группой, замещенной шестью галогенами, каждый галоген независимо является фтором.

25. Способ по п.20, отличающийся тем, что R является

26. Способ по п.20, где соединение формулы VI является 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил-4-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)бензоатом.

27. Способ по п.20, где соединение формулы IV представляет собой (R)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)бензоат;

(S)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)бензоат;

2,2,3,3,3-пентафтор-пропиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты;

3,3,3-трифтор-пропиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты;

2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты;

2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты.

28. Способ по п.20, где факторами свертывания являются один или более из фактора II, фактора VI, фактора IX, фактора X, белок С и белок S.

29. Применение соединения формулы



и его фармацевтически приемлемой соли, где

R представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором, для лечения нарушения свертываемости.

30. Применение соединения формулы



и его фармацевтически приемлемой соли, где

R представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором, для получения лекарственного средства для лечения нарушения свертываемости.

31. Соединение по п.1 формулы:



и его фармацевтически приемлемая соль, где

R представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним хлором, в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения нарушения свертываемости.

Описание изобретения к патенту

Варфарин (кумарин) - это антикоагулянт, действующий путем ингибирования зависящих от витамина К факторов свертывания крови. Соединения на основе варфарина обычно представляют собой производные 4-гидроксикумарина, такие как 3-( -ацетонилбензил)-4-гидроксикумарин (COUMADIN). COUMADIN и другие кумариновые антикоагулянты ингибируют синтез зависящих от витамина K факторов свертывания крови, включающих Факторы II, VII, IX и X. Задерживающие свертывание крови белки C и S также ингибируются варфариновыми антикоагулянтами. Считается, что варфарин воздействует на синтез факторов свертывания крови ингибированием эпоксидредуктазы витамина К, таким образом, ингибируя регенерацию витамина К.

Антикоагуляционный эффект обычно наблюдается через приблизительно 24 часа после введения одной дозы варфарина и длится 2 - 5 дней. Хотя антикоагулянты не оказывают непосредственного влияния на возникший тромб и не восстанавливают поражения ишемической ткани, цель лечения антикоагулянтами состоит в предотвращении роста сформировавшихся сгустков и/или вторичных тромбоэмболических осложнений. Эти осложнения могут приводить к очень серьезным последствиям и даже к летальному исходу.

FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США)) одобрило варфарин для следующих применений: 1) лечение или профилактика тромбоза вен и эмболии легочной артерии; 2) тромбоэмболические осложнения, связанные с мерцательной аритмией и/или замененным сердечным клапаном, и 3) снижение риска смерти, повторяющегося инфаркта миокарда, инсульта или системной эмболии после инфаркта миокарда.

С приемом варфарина связан ряд неблагоприятных воздействий. Среди них - кровотечение со смертельным исходом или без смертельного исхода из ткани или органа или такие геморрагические осложнения, как паралич. Другие отрицательные воздействия включают парестезию, в т.ч. ощущение холода и озноб; головную боль; боль в груди, животе, суставах, мышцах или иные виды боли; головокружение; недостаточность дыхания; затрудненность дыхания или глотания; необъяснимое опухание, слабость, гипотонию или необъяснимый шок. Среди других неблагоприятных реакций, о которых было сообщено, - гиперчувствительность/аллергические реакции, системная холестериновая микроэмболизация, синдром пурпурных пальцев, гепатит, холестатическое поражение печени, желтуха, повышенный уровень печеночных ферментов, васкулит, отек, жар, сыпь, дерматит, в т.ч. буллезная сыпь, крапивница, боль в животе, включая спазмы, метеоризм/вздутие, усталость, летаргия, недомогание, астения, тошнота, рвота, диарея, боль, головная боль, головокружение, искажение вкуса, зуд, алопеция и чрезмерная чувствительность к холоду.

Токсичность лекарственного средства - важный фактор в лечении людей и животных. Токсичные побочные эффекты, вызванные приемом лекарственных средств, включают ряд разнообразных условий от легкого повышения температуры до летального исхода. Лечение лекарственными средствами оправдано только в том случае, если положительный эффект протокола лечения перевешивает потенциальные риски, связанные с ним. Факторы, принимаемые во внимание практикующим врачом, включают качественную и количественную оценку влияния лекарства, которое собираются применять, а также последствий того, если лекарство не будет введено пациенту. Другие учитываемые факторы включают физическое состояние пациента, стадию заболевания и историю его протекания, а также известные нежелательные последствия приема лекарственного средства.

Выведение лекарственного средства из организма является результатом его метаболизма и экскреции из тела. Метаболическое действие может иметь место в кровоснабжении и/или клетках или органах. Печень является важнейшим местом метаболизма лекарственного средства. Обмен веществ можно разделить на первичный и вторичный метаболизм, который также называют метаболизмом фазы 1 и метаболизмом фазы 2. В процессе метаболизма фазы 1 лекарственное средство претерпевает химические изменения путем окисления, восстановления, гидролиза или какого-либо сочетания указанных выше процессов и обычно дает в результате более полярный продукт, чем исходное лекарственное вещество. В метаболизме фазы 2 продукты реакции фазы 1 соединяются с эндогенными субстратами, например, глюкуроновой кислотой, с получением аддитивного продукта или конъюгата, являющегося более гидрофильным, чем продукт фазы 1 и легко выводится с желчью или мочой. В некоторых случаях лекарственное средство претерпевает только метаболизм фазы 2 (конъюгацию), в других случаях - выводится из организма в неизменном виде. Первым этапом в таких реакциях синтеза часто является окислительное конъюгирование, осуществляемое цитохромной системой P450 (CYP450). Образующиеся в результате реакций фазы 2 метаболиты обычно являются продуктами реакции конъюгирования, осуществляемой ферментом трансферазой. Эти реакции включают глюкуронидирование, аминокислотное конъюгирование, ацетилирование, сульфоконъюгирование и метилирование.

Ферменты цитохрома P450 млекопитающих (CYP450), в т.ч. CYP450 человека, являются мембраносвязанными, гем содержащими белками, которые впервые были обнаружены в микросомах печени крысы. Для функционирования ферментам CYP450 требуется источник электронов. Для CYP450 возможны два различных типа цепей переноса электронов. Они зависят от расположения фермента в клетке. Некоторые Р450 обнаружены в митохондриальной внутренней мембране, а некоторые - в эндоплазматической сети (ER). Белок, отдающий электроны CYP450 в ER, называется NADPH-цитохром-P450-редуктазой. Ферредоксин - непосредственный донор электронов для CYP450 в митохондриях (CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1). NADPH представляет собой источник электронов, которые переходят от ферредоксин-редуктазы к ферредоксину, а затем - к CYP450. Известно также, что некоторые P450 могут получать электроны от цитохрома b5.

Полиморфизм (различия в последовательности ДНК на уровне 1% или выше, обнаруживаемые в совокупности) может обуславливать различия в метаболизме лекарственных средств, поэтому является важной характеристикой генов CYP450 у людей. CYP2C19 обладает полиморфизмом, изменяющим способность фермента метаболизировать мефенитоин (лекарственное средство-маркер). У людей европеоидной расы полиморфизм, относящийся к фенотипу слабого метаболизма, наблюдается только у 3% населения. Однако, его можно встретить у 20% жителей Азии. Ввиду наличия таких различий, очень важно учитывать расу человека, выписывая ему лекарства, метаболизм которых характеризуется такими отличиями. Некоторые лекарственные средства имеют узкий диапазон действующей дозы, поскольку становятся токсичными при превышении дозы в случае введения человеку со слабым метаболизмом.

CYP2D6 - вероятно наиболее изученный P450 с полиморфизмом по метаболизму лекарственных веществ. Этот фермент отвечает за окисление более чем 70 различных лекарственных средств. Поскольку иного пути выведения лекарственных средств из организма может не существовать, людям со слабым метаболизмом грозит серьезная опасность негативного воздействия со стороны лекарства. Субстраты CYP2D6 включают средства от аритмии (флекаинид, мексилетин, пропафенон), антидепрессанты (амитриптилин, пароксетин, венлафаксин, флуоксетин, тразадон), нейролептические средства (клорпромазин, галоперидол, торидазин), бета-блокаторы (лабеталол, тимолол, пропанолол, пиндолол, метопролол), анальгетики (кодеин, фентанил, меперидин, оксикодон, пропоксифен) и многие другие лекарственные препараты. CYP2E1 индуцируется у алкоголиков. Существует полиморфизм, связанный с этим геном, который чаще всего наблюдается у китайцев.

Подсемейство CYP3A - одно из важнейших семейств, метаболизирующих лекарственные вещества в организме человека. CYP3A4 - "наиболее сильно экспрессируемый CYP450 в печени человека". (Arch. Biochem. Biophys. 369, 11-23 1999). Известно, что CYP3A4 метаболизирует свыше 120 различных лекарственных веществ, например, ацетаминофен, кодеин, циклоспорин A, диазепам, эритромицин, лидокаин, ловастатин, таксол, цисаприд, терфенадин и варфарин. Этот список далеко не полный.

За последние годы показатель неблагоприятных реакций лекарственных веществ (ADR) значительно вырос в США и в настоящее время представляет собой значительную проблему для национального здравоохранения. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определяет ADR как "вредную и непреднамеренную реакцию на лекарственное вещество, наблюдаемую при дозах, обычно применяемых у людей для профилактики, диагностики или лечения заболевания или изменения физиологической функции". Для того, чтобы подчеркнуть большое значение ошибки в генезисе ADR и тот факт, что большинство (30-80%) ADR можно предотвратить, этим реакциям недавно дано было следующее определение: "ощутимо вредная или неприятная реакция, вызванная вмешательством в применение медицинского продукта, которая предвещает опасность будущего приема и обуславливает неприменение определенного лечения, изменение режима дозировки или отказ от использования продукта".

Поскольку в нашей системе здравоохранения ADR являются существенной причиной заболеваемости и смертности, снижение частоты случаев ADR стало приоритетной задачей (FDA, Центр изучения и исследования лекарственных средств). Согласно официальной статистике ежегодно в больницах, амбулаториях и домах престарелых наблюдается свыше 2,5 миллионов ADR, которые приводят более чем к 106 000 смертям и стоят экономике США 136 млрд. долларов в год в виде расходов, связанных с заболеваемостью и смертностью от лекарств. Сумма этих расходов превышает годовые расходы, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом в США. Кроме того, оценки показателя смертности, связанной с ADR, выводят эти реакции на четвертое место среди основных причин смерти в стране.

Большинство ADR возникают из-за того, что большинство лекарственных средств, разработанных фармацевтическими компаниями, в значительной степени взаимодействуют с компонентами системы CYP, полагаясь на них в процессе метаболизма и/или ингибируя или индуцируя те или иные части CYP. Другими словами, поскольку множество классов лекарственных веществ (в т.ч. гипотензивные средства, антигистаминные препараты, антидепрессанты, иммунодепрессанты, статины) взаимодействуют с системой CYP, она может оказаться "узким местом" в безопасном метаболизме и выведении этих веществ из организма, результатом чего может стать токсическое воздействие. Говоря о метаболизме лекарственных веществ, следует отметить две части системы CYP: CYP3A4 и CYP2D6. Примерно половина всех известных на сегодняшний день лекарств взаимодействуют с CYP3A4. Аналогично, CYP2D6 - часть ферментов, активность которой сильно зависит от генетического фактора (генетического полиморфизма), отвечает за метаболизм трети клинически используемых препаратов. Оба фермента вовлечены в метаболизм сходных с варфарином соединений.

Значительное количество (70-90%) ADR происходит в виде усиления фармакологического действия по сравнению с ожидаемым. Это особенно относится к применению варфарина, поскольку усилением фармакологического действия варфарина является кровотечение. Хотя в развитие ADR могут вносить вклад различные факторы, изменение метаболизма лекарственного вещества, приводящее к повышенным его уровням, вследствие взаимодействия лекарственных веществ на уровне ферментов, генетически обусловленных отличий в активности ферментов и/или нарушения функции органа (печени, почек) играет особо важную роль в возникновении ADR.

Фармакотерапия с применением варфарина оказывается особенно сложной, поскольку метаболизм варфарина очень сложен и подвержен влиянию множества других веществ, в т.ч. препаратов, которые обычно выписывают пациентам, страдающим от мерцательной аритмии, например, амиодарона. Варфарин представляет собой смесь энантиомеров, обладающих различной активностью в отношении фермента эпоксид-редуктазы витамина К (VKER). Эти энантиомеры характеризуются различными способами метаболизма, в которых участвуют разные изоферменты CYP450. Метаболическая система CYP450 легко индуцируется или подавляется множеством таких внешних факторов, как диета и другие принимаемые лекарства. Кроме того, система CYP450 является объектом множества генетических вариаций, обладает низкой функциональной активностью и легко насыщается. По этим причинам метаболизм варфарина может претерпевать непредсказуемые изменения, каждого энантиомера оказывается своя метаболическая "судьба", и он по-разному влияет на фермент VKER.

Кроме того, действие варфарина на фермент VKER приводит к ингибированию факторов свертывания крови II, VII, IX и X, которые сами имеют различную длительность полужизни: от часов (фактор VII) до дней (фактор X). Ввиду столь сложной ситуации фармакологический эффект (увеличение времени свертываемости) варфарина проявляется только через 5-10 дней после введения дозы. Совершенно очевидно, почему очень сложно предвидеть результаты лечения варфарином, и почему пациентам грозит серьезная опасность осложнений в виде кровотечений, которые могут даже привести к смерти. При нынешнем состоянии лечения варфарином пациенты должны раз в неделю посещать лабораторию для определения показателей свертываемости с тем, чтобы на ранней стадии обнаружить риск осложнений в виде кровотечения. Но даже при такой строгой системе наблюдения много пациентов, принимающих варфарин, умирают от кровотечений.

В США рост потенциальных клинических проблем и рисков бизнеса, связанных с разработкой лекарственных препаратов, которые должны пройти "по узкому мосту" метаболизма P450, обусловлены следующими двумя факторами: 1) количество рецептов, выдаваемых пациентам в стране, выросло до примерно 3 миллиардов в год или 10 на каждого пациента и 2) среди пациентов, особенно старшего возраста с различными сложными заболеваниями, наблюдается тенденция к одновременному приему нескольких лекарственных препаратов. Последний фактор особенно важен, поскольку частота наступления ADR возрастает экспоненциально при приеме более чем четырех лекарств. Хотя врачи стараются избегать одновременного назначения нескольких лекарственных средств, во многих случаях это оказывается невозможным, поскольку пациенты нуждаются в приеме различных классов лекарственных средств для эффективного лечения сложных состояний.

Общий вид исследования и разработки новых лекарств портят неудачные образцы, применение которых было запрещено FDA ввиду опасности для жизни ADR, связанных с метаболизмом CYP. Во многих случаях эти лекарства были клинически и экономически эффективными. Среди наиболее заметных лекарственных препаратов, применение которых было прекращено из-за связанных с ADR случаев смерти пациентов, обусловленных метаболизмом CYP450, следует отметить терфенадин (февраль 1998 г.), астемизол (июль 1999 г.) и цисаприд (январь 2000 г.). В каждом из этих случаев взаимодействия лекарственных веществ с вовлечением CYP3A4 приводило к повышению концентрации фармацевтического вещества до такой степени, что вызывало значительное ингибирование определенного типа калиевого канала сердца I _Kr, что, в свою очередь, продлевало интервал QT и вызывало опасную для жизни форму желудочковой тахикардии, называемую трепетанием-мерцанием желудочков.

Поэтому имеется насущная необходимость в аналоге варфарина, который бы характеризовался контролируемым и предсказуемым путем метаболизма, не зависящим от CYP450, такой препарат стал бы важным дополнением в ряду лекарственных веществ для лечения пациентов, страдающих мерцательной аритмией. О некоторых аналогах варфарина уже сообщалось ранее. См., например, WO 02/085882, который включен сюда в качестве ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения являются соединения и фармацевтические композиции, которые могут применяться в качестве антикоагулянтов или в антикоагулянтной терапии.

В широком смысле объектом изобретения являются соединения формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли или изомеры, где

R₁ представляет собой Н или -(C₁-C₄ алкил)-CO₂R ₂; где

R₂ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R ₃ в каждом случае независимо представляет собой галоген, OH, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкил или C ₁-C₄ галогеналкокси;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4,

p равно 0, 1 или 2; и

Ar представляет собой арильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой, представляющей собой -COR ₅, -(C₁-C₆ алкил)-COR₅ , -(C₀-C₆ алкил)-O-R₆, галоген, OH, амино, моно или диалкиламино, гидроксиалкил, C₁ -C₄ галогеналкил или C₁-C₄ галогеналкокси, где

R₅ представляет собой С₁ -C₈ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, гетероциклоалкил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C ₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино;

и

R₆ представляет собой С₁ -C₆ алканоил, арил C₁-C₆ алканоил, арил C₁-C₆ алкил, (C₁-C ₆ алкил)-O-арил или арил, где алкильные части алканоильных групп необязательно замещены одним или несколькими галогенами, и где арильные группы необязательно замещены в каждой позиции возможного замещения группой, которая представляет собой С ₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C ₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

Соединения формулы I взаимодействуют с VKER и/или могут применяться в качестве антикоагулянтов и/или в антикоагулянтной терапии. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и способы применения таких соединений или композиций при лечении нарушений коагуляции.

Объектом изобретения также является способ лечения пациента с нарушениями коагуляции или пациента, которому угрожает появление такого нарушения свертывания крови, и который нуждается в лечении, включающем введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте объектом изобретения являются способы получения интересующих соединений, а также промежуточные соединения, которые могут использоваться в процессе получения интересующих соединений.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 показана ингибирующая VKER активность 3-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-3-(4-трифторметокси-фенил)-пропионовой кислоты.

На Фиг.2 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2,2,3,3,3-пентафтор-пропилового эфира.

На Фиг.3 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 3,3,3-трифтор-пропилового эфира.

На Фиг.4 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2,2,3,3,3-пентафтор-1-метил-пропилового эфира.

На Фиг.5 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 4-фтор-бензилового эфира.

На Фиг.6 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2-(4-фтор-фенокси)-этилового эфира.

На Фиг.7 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2,2,2-трифтор-l-метил-этилового эфира.

На Фиг.8 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этилового эфира.

На Фиг.9 показана ингибирующая VKER активность 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-1-трифторметил-этилового эфира.

На Фиг.10 показана ингибирующая VKER активность варфарина.

На Фиг.11 показана ингибирующая VKER активность 4-[(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил]бензойной кислоты.

На Фиг.12 показано влияние фторирования на метаболизм с участием цитохрома P450 и эстеразы в собранных в группу микросомах человека. Отношения площадей пиков показаны для инкубации микросом в присутствии (заполненные столбики) или отсутствии (пустые столбики) NADPH. Заполненные столбики соответствуют CYP450 + эстераза, а незаполненные - только эстеразе.

На Фиг.13 показано влияние фторирования на метаболизм с участием цитохрома P450 и эстеразы в собранных в группу микросомах человека. Отношения площадей пиков показаны для инкубации микросом в присутствии (заполненные столбики) или отсутствии (пустые столбики) NADPH. Заполненные столбики соответствуют CYP450 + эстераза, а незаполненные - только эстеразе.

На Фиг.14 показано отсутствие исходного соединения в группе микросом человека, содержащих NADPH, при отсутствии (сплошные столбики) параоксона или в присутствии (незаполненные столбики) параоксона - известного ингибитора эстеразы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте объектом изобретения являются соединения формулы I-a, т.е. соединения формулы I, где n равно 0, 1, 2 или 3.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы I-b, т.е. соединения формулы I-a, где R₁ представляет собой Н или -(C₁-C₄ алкил)-CO₂ R₂; где R₂ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы I-c, т.е. соединения формулы I-b, где n равно 1 и R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы I-d, т.е. соединения формулы I-b, где n равно 0.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы I-e, т.е. соединения формулы I-c или I-d, где p равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения и соли формулы II, т.е. соединения формулы I, имеющие формулу:

Формула II

где:

n равно 0, 1 или 2;

R₁ представляет собой Н или CH₂COOH;

R₃ в каждом случае независимо представляет собой галоген, OH, C ₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкил или C₁-C ₄ галогеналкокси; и

R₂₀, R ₃₀, и R₄₀ независимо означают H, -(C₀ -C₆ алкил)-COR₅, -(C₁-C ₆ алкил)-COR₅, -(C₀-C₆ алкил)-O-R₆, галоген, OH, амино, моно или диалкиламино, гидроксиалкил, C₁-C₄ галогеналкил или C ₁-C₄ галогеналкокси, где

R ₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, OH, амино, моно или диалкиламино или C ₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино;

и

R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, фенил C₁ -C₆ алканоил, (C₁-C₆ алкил)-O-фенил, фенил C₁-C₆ алкил или фенил, где алкильные части алканоильных групп необязательно замещены одним или несколькими галогенами, и где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C ₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-a, т.е. соединения формулы II, где R₁ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-b, т.е. соединения формулы II-a, где R ₂₀ представляет собой -(C₀-C₆ алкил)-COR ₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-c, т.е. соединения формулы II-b, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃ -C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C ₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-d, т.е. соединения формулы II-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-e, т.е. соединения формулы II-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-f, т.е. соединения формулы II-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-g, т.е. соединения формулы II-b, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-h, т.е. соединения формулы II-g, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-i, т.е. соединения формулы II-b, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-j, т.е. соединения формулы II-i, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-k, т.е. соединения формулы II-j, где R ₅ означает -CH₂CF₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-l, т.е. соединения формулы II-i, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-l1, т.е. соединения формулы II-i, где R ₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF₃ , -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃)CF ₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃)(CF ₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-m, т.е. соединения формулы II-l, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂ предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-n, т.е. соединения формулы II-l, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-o, т.е. соединения согласно любой из формул II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, II-i, II-j, II-k, II-l, II-l1, II-m или II-n, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-p, т.е. соединения формулы II-o, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-q, т.е. соединения формулы II-o, где оба: и R₃₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q1, т.е. соединения согласно любой из формул II-o, II-p или II-q, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-q2, т.е. соединения формулы II-q1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q3, т.е. соединения формулы II-q2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q4, т.е. соединения формулы II-q3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q5, т.е. соединения формулы II-q3, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-q6, т.е. соединения формулы II-q3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q7, т.е. соединения согласно любой из формул II-o, II-p или II-q, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q8, т.е. соединение согласно формуле II-a, где R₂₀ обозначает (C₀-C₆ алкил)-OR₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-q9, т.е. соединения формулы II-q8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C ₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF ₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q10, т.е. соединение согласно формуле II-q9, где R₂₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q11, т.е. соединение согласно формуле II-q10, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q12, т.е. соединения согласно любой из формул II-q8, II-q9, II-q10 или II-q11, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q13, т.е. соединения формулы II-q12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-q14, т.е. соединения формулы II-q12, где оба: и R₃₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q15, т.е. соединения согласно любой из формул II-q8, II-q9, II-q10, II-q11, II-q12, II-q13 или II-q14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-q16, т.е. соединения формулы II-q15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q17, т.е. соединения формулы II-q16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q18, т.е. соединения формулы II-q17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q19, т.е. соединения формулы II-q17, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-q20, т.е. соединения формулы II-q17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-q21, т.е. соединения согласно любой из формул II-q8, II-q9, II-q10, II-q11, II-q12, II-q13 или II-q14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-r, т.е. соединения формулы II, где R₁ представляет собой CH₂ COOH.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-s, т.е. соединения формулы II-r, где R ₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR ₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-t, т.е. соединения формулы II-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃ -C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C ₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-u, т.е. соединения формулы II-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-v, т.е. соединения формулы II-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-w, т.е. соединения формулы II-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-x, т.е. соединения формулы II-s, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-y, т.е. соединения формулы II-x, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-z, т.е. соединения формулы II-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-aa, т.е. соединения формулы II-z, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-bb, т.е. соединения формулы II-aa, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-cc, т.е. соединения формулы II-z, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-dd, т.е. соединения формулы II-cc, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ee, т.е. соединения формулы II-cc, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ff, т.е. соединения формулы II-cc, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-gg, т.е. соединения согласно любой из формул II-r, II-s, II-t, II-u, II-v, II-w, II-x, II-y, II-z, II-aa, II-bb, II-cc, II-dd, II-ee или II-ff, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-hh, т.е. соединения формулы II-gg, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-ii, т.е. соединения формулы II-gg, где оба: и R ₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii1, т.е. соединения согласно любой из формул II-gg, II-hh или II-ii, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-ii2, т.е. соединения формулы II-ii1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii3, т.е. соединения формулы II-ii2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii4, т.е. соединения формулы II-ii3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii5, т.е. соединения формулы II-ii2, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-ii6, т.е. соединения формулы II-ii2, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii7, т.е. соединения согласно любой из формул II-gg, II-hh или II-ii, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii8, т.е. соединение согласно формуле II-r, где R₂₀ обозначает (C₀-C₆ алкил)-OR₆ .

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-ii9, т.е. соединения формулы II-ii8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C ₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF ₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii10, т.е. соединение согласно формуле II-ii9, где R₂₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii11, т.е. соединение согласно формуле II-ii10, где R ₂₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii12, т.е. соединения согласно любой из формул II-ii8, II-ii9, II-ii10 или II-ii11, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii13, т.е. соединения формулы II-ii12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-ii14, т.е. соединения формулы II-ii12, где оба: и R₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii15, т.е. соединения согласно любой из формул II-ii8, II-ii9, II-ii10, II-ii11, II-ii12, II-ii13 или II-ii14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-ii16, т.е. соединения формулы II-ii15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C ₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C ₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii17, т.е. соединения формулы II-ii16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii18, т.е. соединения формулы II-ii17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii19, т.е. соединения формулы II-ii17, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-ii20, т.е. соединения формулы II-ii17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ii21, т.е. соединения согласно любой из формул II-ii8, II-ii9, II-ii10, II-ii11, II-ii12, II-ii13 или II-ii14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-jj, т.е. соединения формулы II, где R₁ представляет собой Н и R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-kk, т.е. соединения формулы II-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ll, т.е. соединения формулы II-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-mm, т.е. соединения формулы II-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-nn, т.е. соединения формулы II-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-oo, т.е. соединения формулы II-jj, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-pp, т.е. соединения формулы II-oo, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-qq, т.е. соединения формулы II-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-rr, т.е. соединения формулы II-qq, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ss, т.е. соединения формулы II-rr, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-tt, т.е. соединения формулы II-qq, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-uu, т.е. соединения формулы II-tt, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-vv, т.е. соединения формулы II-tt, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂ предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ww, т.е. соединения формулы II-tt, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xx, т.е. соединения согласно любой из формул II-jj, II-kk, II-ll, II-mm, II-nn, II-oo, II-pp, II-qq, II-rr, II-ss, II-tt, II-uu, II-vv или II-ww, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-yy, т.е. соединения формулы II-xx, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-zz, т.е. соединения формулы II-xx, где оба: и R ₂₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz1, т.е. соединения согласно любой из формул II-xx, II-yy или II-zz, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-zz2, т.е. соединения формулы II-zz1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz3, т.е. соединения формулы II-zz2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz4, т.е. соединения формулы II-zz3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz5, т.е. соединения формулы II-zz3, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-zz6, т.е. соединения формулы II-zz3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz7, т.е. соединения согласно любой из формул II-xx, II-yy или II-zz, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz8, т.е. соединение согласно формуле II, где R₁ представляет собой Н, и R₃₀ обозначает (C₀ -C₆ алкил)-OR₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-zz9, т.е. соединения формулы II-zz8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C ₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃ ), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz10, т.е. соединение согласно формуле II-zz9, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz11, т.е. соединение согласно формуле II-zz10, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz12, т.е. соединения согласно любой из формул II-zz8, II-zz9, II-zz10 или II-zz11, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz13, т.е. соединения формулы II-zz12, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-zz14, т.е. соединения формулы II-zz12, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz15, т.е. соединения согласно любой из формул II-zz8, II-zz9, II-z10, II-zz11, II-zz12, II-zz13 или II-zz14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-zz16, т.е. соединения формулы II-zz15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz17, т.е. соединения формулы II-zz16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz18, т.е. соединения формулы II-zz17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz19, т.е. соединения формулы II-zz17, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-zz20, т.е. соединения формулы II-zz17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-zz21, т.е. соединения согласно любой из формул II-zz8, II-zz9, II-zz10, II-zz11, II-zz12, II-zz13 или II-zz14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-aaa, т.е. соединения формулы II, где R₁ представляет собой CH₂COOH и R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-bbb, т.е. соединения формулы II-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ccc, т.е. соединения формулы II-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ddd, т.е. соединения формулы II-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-eee, т.е. соединения формулы II-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-fff, т.е. соединения формулы II-aaa, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ggg, т.е. соединения формулы II-fff, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-hhh, т.е. соединения формулы II-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-iii, т.е. соединения формулы II-hhh, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-jjj, т.е. соединения формулы II-iii, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-kkk, т.е. соединения формулы II-hhh, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-lll, т.е. соединения формулы II-kkk, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-mmm, т.е. соединения формулы II-kkk, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-nnn, т.е. соединения формулы II-kkk, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ooo, т.е. соединения согласно любой из формул II-aaa, II-bbb, II-ccc, II-ddd, II-eee, II-fff, II-ggg, II-hhh, II-iii, II-jjj, II-kkk, II-lll, II-mmm или II-nnn, где по меньшей мере один из R₂₀ и R ₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ppp, т.е. соединения формулы II-ooo, где один из R₂₀ и R ₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-qqq, т.е. соединения формулы II-ooo, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-rrr, т.е. соединения согласно любой из формул II-ooo, II-ppp или II-qqq, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-sss, т.е. соединения формулы II-rrr, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C ₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-ttt, т.е. соединения формулы II-sss, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF ₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-uuu, т.е. соединения формулы II-ttt, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-vvv, т.е. соединения формулы II-ttt, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁ -C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-www, т.е. соединения формулы II-ttt, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx, т.е. соединения согласно любой из формул II-ooo, II-ppp или II-qqq, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx1 т.е. соединение согласно формуле II, где R₁ представляет собой CH₂ CO₂H, и R₃₀ обозначает (C₀-C ₆ алкил)-OR₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx2, т.е. соединения формулы II-xxx1, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F). Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C ₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃ ), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx3, т.е. соединение согласно формуле II-xxx2, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx4, т.е. соединение согласно формуле II-xxx3, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx5, т.е. соединения согласно любой из формул II-xxx1, II-xxx2, II-xxx3 или II-xxx4, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx6, т.е. соединения формулы II-xxx5, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx7, т.е. соединения формулы II-xxx5, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx8, т.е. соединения согласно любой из формул II-xxx1, II-xxx2, II-xxx3, II-xxx11, II-xxx4, II-xxx5 или II-xxx6, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx9, т.е. соединения формулы II-xxx8, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C ₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx10, т.е. соединения формулы II-xxx9, где R ₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx11, т.е. соединения формулы II-xxx10, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx12, т.е. соединения формулы II-xxx10, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁ -C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx13, т.е. соединения формулы II-xxx10, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы II-xxx14, т.е. соединения согласно любой из формул II-xxx1, II-xxx2, II-xxx3, II-xxx4, II-xxx5, II-xxx6 или II-xxx7, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III, т.е. соединения формулы I, где Ar представляет собой необязательно замещенную нафтильную группу формулы:

Формула III

где:

n равно 0, 1 или 2;

R₁ представляет собой Н или CH₂COOH;

R₃ в каждом случае независимо представляет собой галоген, OH, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкил или C ₁-C₄ галогеналкокси; и

R ₂₀, R₃₀, R₄₀, и R₈₀ независимо означают H, -(C₀-C₆ алкил)-COR₅ , (C₀-C₆ алкил)-O-R₆, галоген, OH, амино, моно или диалкиламино, гидроксиалкил, C₁ -C₄ галогеналкил или C₁-C₄ галогеналкокси, где

R₅ представляет собой С₁ -C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃ -C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C ₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино;

и

R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, фенил C₁-C₆ алканоил, (C ₁-C₆ алкил)-O-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C ₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C ₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-a, т.е. соединения формулы III, где R₁ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-b, т.е. соединения формулы III-a, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-c, т.е. соединения формулы III-b, где R₅ представляет собой С₁ -C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃ -C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C ₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-d, т.е. соединения формулы III-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-e, т.е. соединения формулы III-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-f, т.е. соединения формулы III-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-g, т.е. соединения формулы III-b, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-h, т.е. соединения формулы III-g, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-i, т.е. соединения формулы III-b, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-j, т.е. соединения формулы III-i, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-k, т.е. соединения формулы III-j, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-l, т.е. соединения формулы III-i, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-l1, т.е. соединения формулы III-i, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-m, т.е. соединения формулы III-l, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-n, т.е. соединения формулы III-l, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-o, т.е. соединения согласно любой из формул III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h, III-i, III-j, III-k, III-l, III-l1, III-m или III-n, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-p, т.е. соединения формулы III-o, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-q, т.е. соединения формулы III-o, где оба: и R ₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q1, т.е. соединения согласно любой из формул III-o, III-p или III-q, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-q2, т.е. соединения формулы III-q1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q3, т.е. соединения формулы III-q2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q4, т.е. соединения формулы III-q3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q5, т.е. соединения формулы III-q3, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-q6, т.е. соединения формулы III-q3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q7, т.е. соединения согласно любой из формул III-o, III-p или III-q, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q8, т.е. соединение согласно формуле III-a, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R ₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-q9, т.е. соединения формулы III-q8, где R₆ представляет собой С₁ -C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C ₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁ -C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q10, т.е. соединение согласно формуле III-q9, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q11, т.е. соединение согласно формуле III-q10, где R ₂₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q12, т.е. соединения согласно любой из формул III-q8, III-q9, III-q10 или III-q11, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃ .

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q13, т.е. соединения формулы III-q12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-q14, т.е. соединения формулы III-q12, где оба: и R₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q15, т.е. соединения согласно любой из формул III-q8, III-q9, III-q10, III-q11, III-q12, III-q13 или III-q14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-q16, т.е. соединения формулы III-q15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C ₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C ₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q17, т.е. соединения формулы III-q16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q18, т.е. соединения формулы III-q17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q19, т.е. соединения формулы III-q17, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-q20, т.е. соединения формулы III-q17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-q21, т.е. соединения согласно любой из формул III-q8, III-q9, III-q10, III-q11, III-q12, III-q13 или III-q14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-r, т.е. соединения формулы III, где R₁ представляет собой CH₂COOH.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-s, т.е. соединения формулы III-r, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-t, т.е. соединения формулы III-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-u, т.е. соединения формулы III-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-v, т.е. соединения формулы III-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-w, т.е. соединения формулы III-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-x, т.е. соединения формулы III-s, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-y, т.е. соединения формулы III-x, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-z, т.е. соединения формулы III-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-aa, т.е. соединения формулы III-z, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-bb, т.е. соединения формулы III-aa, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-cc, т.е. соединения формулы III-z, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-dd, т.е. соединения формулы III-cc, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ee, т.е. соединения формулы III-cc, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ff, т.е. соединения формулы III-cc, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-gg, т.е. соединения согласно любой из формул III-r, III-s, III-t, III-u, III-v, III-w, III-x, III-y, III-z, III-aa, III-bb, III-cc, III-dd, III-ee или III-ff, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-hh, т.е. соединения формулы III-gg, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁ -C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-ii, т.е. соединения формулы III-gg, где оба: и R₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii1, т.е. соединения согласно любой из формул III-gg, III-hh или III-ii, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-ii2, т.е. соединения формулы III-ii1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii3, т.е. соединения формулы III-ii2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii4, т.е. соединения формулы III-ii3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii5, т.е. соединения формулы III-ii2, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-ii6, т.е. соединения формулы III-ii2, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii7, т.е. соединения согласно любой из формул III-gg, III-hh или III-ii, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii8 т.е. соединение согласно формуле III, где R₁ и CH₂CO₂H, и R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R ₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-ii9, т.е. соединения формулы III-ii8, где R₆ представляет собой С₁ -C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C ₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄. галогеналкил (такой как CF₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁ -C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii10, т.е. соединение согласно формуле III-ii9, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii11, т.е. соединение согласно формуле III-ii10, где R ₂₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii12, т.е. соединения согласно любой из формул III-ii8, III-ii9, III-ii10 или III-ii11, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii13, т.е. соединения формулы III-ii12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁ -C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-ii14, т.е. соединения формулы III-ii12, где оба: и R₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii15, т.е. соединения согласно любой из формул III-ii8, III-ii9, III-ii10, III-ii11, III-ii12, III-ii13 или III-ii14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-ii16, т.е. соединения формулы III-ii15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii17, т.е. соединения формулы III-ii16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii18, т.е. соединения формулы III-ii17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii19, т.е. соединения формулы III-ii17, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁ -C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-ii20, т.е. соединения формулы III-ii17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ii21, т.е. соединения согласно любой из формул III-ii8, III-ii9, III-ii10, III-ii11, III-ii12, III-ii13 или III-ii14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-jj, т.е. соединения формулы III, где R₁ представляет собой Н и R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-kk, т.е. соединения формулы III-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ll, т.е. соединения формулы III-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-mm, т.е. соединения формулы III-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-nn, т.е. соединения формулы III-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-oo, т.е. соединения формулы III-jj, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-pp, т.е. соединения формулы III-oo, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-qq, т.е. соединения формулы III-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-rr, т.е. соединения формулы III-qq, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ss, т.е. соединения формулы III-rr, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-tt, т.е. соединения формулы III-qq, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-uu, т.е. соединения формулы III-tt, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-vv, т.е. соединения формулы III-tt, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ww, т.е. соединения формулы III-tt, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xx, т.е. соединения согласно любой из формул III-jj, III-kk, III-ll, III-mm, III-nn, III-oo, III-pp, III-qq, III-rr, III-ss, III-tt, III-uu, III-vv или III-ww, где по меньшей мере один из R₂₀ и R ₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-yy, т.е. соединения формулы III-xx, где один из R₂₀ и R ₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-zz, т.е. соединения формулы III-xx, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz1, т.е. соединения согласно любой из формул III-xx, III-yy или III-zz, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-zz2, т.е. соединения формулы III-zz1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C ₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C ₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz3, т.е. соединения формулы III-zz2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz4, т.е. соединения формулы III-zz3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz5, т.е. соединения формулы III-zz3, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-zz6, т.е. соединения формулы III-zz3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz7, т.е. соединения согласно любой из формул III-xx, III-yy или III-zz, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz8, т.е. соединение согласно формуле III, где R₁ представляет собой Н и R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-zz9, т.е. соединения формулы III-zz8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C ₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃ ), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz10, т.е. соединение согласно формуле III-zz9, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz11, т.е. соединение согласно формуле III-zz10, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz12, т.е. соединения согласно любой из формул III-zz8, III-zz9, III-zz10 или III-zz11, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz13, т.е. соединения формулы III-zz12, где один из R₂₀ и R ₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-zz14, т.е. соединения формулы III-zz12, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz15, т.е. соединения согласно любой из формул III-zz8, III-zz9, III-z10, III-zz11, III-zz12, III-zz13 или III-zz14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-zz16, т.е. соединения формулы III-zz15, где R ₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C ₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz17, т.е. соединения формулы III-zz16, где R ₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz18, т.е. соединения формулы III-zz17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz19, т.е. соединения формулы III-zz17, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁ -C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-zz20, т.е. соединения формулы III-zz17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-zz21, т.е. соединения согласно любой из формул III-zz8, III-zz9, III-zz10, III-zz11, III-zz12, III-zz13 или III-zz14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-aaa, т.е. соединения формулы III, где R₁ представляет собой CH₂COOH и R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-bbb, т.е. соединения формулы III-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ccc, т.е. соединения формулы III-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C ₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ddd, т.е. соединения формулы III-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C ₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-eee, т.е. соединения формулы III-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C ₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C ₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-fff, т.е. соединения формулы III-aaa, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ggg, т.е. соединения формулы III-fff, где R₅ означает амино или моно или ди(C ₁-C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-hhh, т.е. соединения формулы III-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-iii, т.е. соединения формулы III-hhh, где R₅ означает -CH₂C(галоген) ₂C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-jjj, т.е. соединения формулы III-iii, где R₅ означает -CH₂CF₂CF ₃, -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-kkk, т.е. соединения формулы III-hhh, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-lll, т.е. соединения формулы III-kkk, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-mmm, т.е. соединения формулы III-kkk, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-nnn, т.е. соединения формулы III-kkk, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ooo, т.е. соединения согласно любой из формул III-aaa, III-bbb, III-ccc, III-ddd, III-eee, III-fff, III-ggg, III-hhh, III-iii, III-jjj, III-kkk, III-lll, III-mmm или III-nnn, где по меньшей мере один из R ₂₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ppp, т.е. соединения формулы III-ooo, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄ )алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF ₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-qqq, т.е. соединения формулы III-ooo, где оба: и R₂₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-rrr, т.е. соединения согласно любой из формул III-ooo, III-ppp или III-qqq, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-sss, т.е. соединения формулы III-rrr, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-ttt, т.е. соединения формулы III-sss, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-uuu, т.е. соединения формулы III-ttt, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-vvv, т.е. соединения формулы III-ttt, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-www, т.е. соединения формулы III-ttt, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx, т.е. соединения согласно любой из формул III-ooo, III-ppp или III-qqq, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx1, т.е. соединение согласно формуле III, где R₁ представляет собой CH₂ CO₂H и R₃₀ представляет собой -(С₀ -C₆ алкил)-O-R₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx2, т.е. соединения формулы III-xxx1, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C ₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF ₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx3, т.е. соединение согласно формуле III-xxx2, где R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx4, т.е. соединение согласно формуле III-xxx3, где R ₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx5, т.е. соединения согласно любой из формул III-xxx1, III-xxx2, III-xxx3 или III-xxx4, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx6, т.е. соединения формулы III-xxx5, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁ -C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx7, т.е. соединения формулы III-xxx5, где оба: и R₂₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx8, т.е. соединения согласно любой из формул III-xxx1, III-xxx2, III-xxx3, III-xxx4, III-xxx5, III-xxx6 или III-xxx7, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx9, т.е. соединения формулы III-xxx8, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx10, т.е. соединения формулы III-xxx9, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx11, т.е. соединения формулы III-xxx10, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx12, т.е. соединения формулы III-xxx10, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁ -C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx13, т.е. соединения формулы III-xxx10, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы III-xxx10, т.е. соединения согласно любой из формул III-xxx1, III-xxx2, III-xxx3, III-xxx4, III-xxx5, III-xxx6 или III-xxx7, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения и соли формулы IV, т.е. соединения формулы I, имеющие формулу:

Формула IV

где:

n равно 0, 1 или 2;

p равно 1 или 2;

R₁ представляет собой Н или CH ₂COOH;

R₃ в каждом случае независимо представляет собой галоген, OH, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкил или C₁-C₄ галогеналкокси; и

R₂₀, R₃₀, и R₄₀ независимо означают H, -(C₀-C₆ алкил)-COR ₅, -(C₁-C₆ алкил)-COR₅ , (C₀-C₆ алкил)-O-R₆, галоген, OH, амино, моно или диалкиламино, гидроксиалкил, C₁ -C₄ галогеналкил или C₁-C₄ галогеналкокси, где

R₅ представляет собой С₁ -C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃ -C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C ₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино;

и

R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, фенил C₁-C₆ алканоил, (C ₁-C₆ алкил)-O-фенил, фенил C₁-C ₆ алкил или фенил, где алкильные части алканоильных групп необязательно замещены одним или несколькими галогенами и, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-a, т.е. соединения формулы IV, где R₁ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-b, т.е. соединения формулы IV-a, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-c, т.е. соединения формулы IV-b, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-d, т.е. соединения формулы IV-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-e, т.е. соединения формулы IV-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-f, т.е. соединения формулы IV-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-g, т.е. соединения формулы IV-b, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-h, т.е. соединения формулы IV-g, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-i, т.е. соединения формулы IV-b, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-j, т.е. соединения формулы IV-i, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-k, т.е. соединения формулы IV-j, где R ₅ означает -CH₂CF₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-1, т.е. соединения формулы IV-i, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-l1, т.е. соединения формулы IV-i, где R ₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF₃ , -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃)CF ₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃)(CF ₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-m, т.е. соединения формулы IV-l, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂. Предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-n, т.е. соединения формулы IV-l, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-o, т.е. соединения согласно любой из формул IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e, IV-f, IV-g, IV-h, IV-I, IV-j, IV-k, IV-1, IV-l1, IV-m или IV-n, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ - H.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-p, т.е. соединения формулы IV-o, где один из R ₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C ₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-q, т.е. соединения формулы IV-o, где оба: и R₃₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q1, т.е. соединения согласно любой из формул IV-o, IV-p или IV-q, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-q2, т.е. соединения формулы IV-q1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q3, т.е. соединения формулы IV-q2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q4, т.е. соединения формулы IV-q3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q5, т.е. соединения формулы IV-q3, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-q6, т.е. соединения формулы IV-q3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q7, т.е. соединения согласно любой из формул IV-o, IV-p или IV-q, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q8 т.е. соединение согласно формуле IV-a, где R₂₀ обозначает (C₀-C₆ алкил)-OR₆ .

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-q9, т.е. соединения формулы IV-q8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C ₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF ₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q10, т.е. соединение согласно формуле IV-q9, где R₂₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q11, т.е. соединение согласно формуле IV-q10, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q12, т.е. соединения согласно любой из формул IV-q8, IV-q9, IV-q10 или IV-q11, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q13, т.е. соединения формулы IV-q12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-q14, т.е. соединения формулы IV-q12, где оба: и R₃₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q15, т.е. соединения согласно любой из формул IV-q8, IV-q9, IV-q10, IV-q1l, IV-q12, IV-q13 или IV-q14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-q16, т.е. соединения формулы IV-q15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q17, т.е. соединения формулы IV-q16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q18, т.е. соединения формулы IV-q17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q19, т.е. соединения формулы IV-q17, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-q20, т.е. соединения формулы IV-q17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-q21, т.е. соединения согласно любой из формул IV-q8, IV-q9, IV-q10, IV-q1l, IV-q12, IV-q13 или IV-q14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-r, т.е. соединения формулы IV, где R₁ представляет собой CH₂ COOH.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-s, т.е. соединения формулы IV-r, где R ₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR ₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-t, т.е. соединения формулы IV-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃ -C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C ₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-u, т.е. соединения формулы IV-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-v, т.е. соединения формулы IV-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-w, т.е. соединения формулы IV-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-x, т.е. соединения формулы IV-s, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-y, т.е. соединения формулы IV-x, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-z, т.е. соединения формулы IV-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-aa, т.е. соединения формулы IV-z, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-bb, т.е. соединения формулы IV-aa, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-cc, т.е. соединения формулы IV-z, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-dd, т.е. соединения формулы IV-cc, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ee, т.е. соединения формулы IV-cc, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ff, т.е. соединения формулы IV-cc, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-gg, т.е. соединения согласно любой из формул IV-r, IV-s, IV-t, IV-u, IV-v, IV-w, IV-x, IV-y, IV-z, IV-aa, IV-bb, IV-cc, IV-dd, IV-ee или IV-ff, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-hh, т.е. соединения формулы IV-gg, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii, т.е. соединения формулы IV-gg, где оба: и R ₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii1, т.е. соединения согласно любой из формул IV-gg, IV-hh или IV-ii, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii2, т.е. соединения формулы IV-ii1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii3, т.е. соединения формулы IV-ii2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii4, т.е. соединения формулы IV-ii3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii5, т.е. соединения формулы IV-ii2, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii6, т.е. соединения формулы IV-ii2, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii7, т.е. соединения согласно любой из формул IV-gg, IV-hh или IV-ii, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii8, т.е. соединение согласно формуле IV, где R₁ представляет собой CH₂CO₂H и R₂₀ обозначает (C₀-C₆ алкил)-OR₆ .

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii9, т.е. соединения формулы IV-ii8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C ₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF ₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii10, т.е. соединение согласно формуле IV-ii9, где R₂₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii11, т.е. соединение согласно формуле IV-ii10, где R ₂₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

Еще в одном аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii12, т.е. соединения согласно любой из формул IV-ii8, IV-ii9, IV-ii10 или IV-ii11, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii13, т.е. соединения формулы IV-ii12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii14, т.е. соединения формулы IV-ii12, где оба: и R₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii15, т.е. соединения согласно любой из формул IV-ii8, IV-ii9, IV-ii10, IV-ii11, IV-ii12, IV-ii13 или IV-ii14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii16, т.е. соединения формулы IV-ii15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C ₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C ₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii17, т.е. соединения формулы IV-ii16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii18, т.е. соединения формулы IV-ii17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii19, т.е. соединения формулы IV-ii17, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii20, т.е. соединения формулы IV-ii17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ii21, т.е. соединения согласно любой из формул IV-ii8, IV-ii9, IV-ii10, IV-ii11, IV-ii12, IV-ii13 или IV-ii14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-jj, т.е. соединения формулы IV, где R₁ представляет собой Н и R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-kk, т.е. соединения формулы IV-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ll, т.е. соединения формулы IV-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-mm, т.е. соединения формулы IV-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-nn, т.е. соединения формулы IV-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-oo, т.е. соединения формулы IV-jj, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-pp, т.е. соединения формулы IV-oo, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-qq, т.е. соединения формулы IV-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-rr, т.е. соединения формулы IV-qq, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ss, т.е. соединения формулы IV-rr, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-tt, т.е. соединения формулы IV-qq, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-uu, т.е. соединения формулы IV-tt, где R₅ является -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-vv, т.е. соединения формулы IV-tt, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ww, т.е. соединения формулы IV-tt, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xx, т.е. соединения согласно любой из формул IV-jj, IV-kk, IV-11, IV-mm, IV-nn, IV-oo, IV-pp, IV-qq, IV-rr, IV-ss, IV-tt, IV-uu, IV-vv или IV-ww, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-yy, т.е. соединения формулы IV-xx, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz, т.е. соединения формулы IV-xx, где оба: и R ₂₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz1, т.е. соединения согласно любой из формул IV-xx, IV-yy или IV-zz, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz2, т.е. соединения формулы IV-zz1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz3, т.е. соединения формулы IV-zz2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz4, т.е. соединения формулы IV-zz3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz5, т.е. соединения формулы IV-zz3, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz6, т.е. соединения формулы IV-zz3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz7, т.е. соединения согласно любой из формул IV-xx, IV-yy или IV-zz, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz8, т.е. соединение согласно формуле IV, где R₁ представляет собой Н и R₃₀ обозначает (C₀ -C₆ алкил)-OR₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz9, т.е. соединения формулы IV-zz8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C ₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃ ), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz10, т.е. соединение согласно формуле IV-zz9, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz11, т.е. соединение согласно формуле IV-zz10, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz12, т.е. соединения согласно любой из формул IV-zz8, IV-zz9, IV-zz10 или IV-zz11, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz13, т.е. соединения формулы IV-zz12, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz14, т.е. соединения формулы IV-zz12, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz15, т.е. соединения согласно любой из формул IV-zz8, IV-zz9, IV-z10, IV-zz11, IV-zz12, IV-zz13 или IV-zz14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz16, т.е. соединения формулы IV-zz15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz17, т.е. соединения формулы IV-zz16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz18, т.е. соединения формулы IV-zz17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz19, т.е. соединения формулы IV-zz17, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz20, т.е. соединения формулы IV-zz17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-zz21, т.е. соединения согласно любой из формул IV-zz8, IV-zz9, IV-zz10, IV-zz11, IV-zz12, IV-zz13 или IV-zz14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-aaa, т.е. соединения формулы IV, где R₁ представляет собой CH₂COOH и R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-bbb, т.е. соединения формулы IV-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ccc, т.е. соединения формулы IV-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ddd, т.е. соединения формулы IV-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-eee, т.е. соединения формулы IV-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-fff, т.е. соединения формулы IV-aaa, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ggg, т.е. соединения формулы IV-fff, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-hhh, т.е. соединения формулы IV-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-iii, т.е. соединения формулы IV-hhh, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-jjj, т.е. соединения формулы IV-iii, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-kkk, т.е. соединения формулы IV-hhh, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-lll, т.е. соединения формулы IV-kkk, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-mmm, т.е. соединения формулы IV-kkk, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-nnn, т.е. соединения формулы IV-kkk, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ooo, т.е. соединения согласно любой из формул IV-aaa, IV-bbb, IV-ccc, IV-ddd, IV-eee, IV-fff, IV-ggg, IV-hhh, IV-iii, IV-jjj, IV-kkk, IV-lll, IV-mmm или IV-nnn, где по меньшей мере один из R₂₀ и R ₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ppp, т.е. соединения формулы IV-ooo, где один из R₂₀ и R ₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-qqq, т.е. соединения формулы IV-ooo, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-rrr, т.е. соединения согласно любой из формул IV-ooo, IV-ppp или IV-qqq, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-sss, т.е. соединения формулы IV-rrr, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C ₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-ttt, т.е. соединения формулы IV-sss, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF ₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-uuu, т.е. соединения формулы IV-ttt, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-vvv, т.е. соединения формулы IV-ttt, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁ -C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-www, т.е. соединения формулы IV-ttt, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx, т.е. соединения согласно любой из формул IV-ooo, IV-ppp или IV-qqq, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx1, т.е. соединение согласно формуле IV, где R₁ представляет собой CH₂ CO₂H и R₃₀ обозначает (C₀-C ₆ алкил)-OR₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx2, т.е. соединения формулы IV-xxx1, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C ₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃ ), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx3, т.е. соединение согласно формуле IV-xxx2, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx4, т.е. соединение согласно формуле IV-xxx3, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx5, т.е. соединения согласно любой из формул IV-xxx1, IV-xxx2, IV-xxx3 или IV-xxx4, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx6, т.е. соединения формулы IV-xxx5, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx7, т.е. соединения формулы IV-xxx5, где оба: и R₂₀, и R ₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx8, т.е. соединения согласно любой из формул IV-xxx1, IV-xxx2, IV-xxx3, IV-xxx11, IV-xxx4, IV-xxx5 или IV-xxx6, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx9, т.е. соединения формулы IV-xxx8, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C ₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx10, т.е. соединения формулы IV-xxx9, где R ₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx11, т.е. соединения формулы IV-xxx10, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx12, т.е. соединения формулы IV-xxx10, где R₃ означает ОН, C₁-C₄ алкил или C₁ -C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx13, т.е. соединения формулы IV-xxx10, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы IV-xxx14, т.е. соединения согласно любой из формул IV-xxx1, IV-xxx2, IV-xxx3, IV-xxx4, IV-xxx5, IV-xxx6 или IV-xxx7, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V, т.е. соединения формулы I, где Ar представляет собой необязательно замещенную нафтильную группу формулы:

Формула V

где:

n равно 0, 1 или 2;

p равно 1 или 2;

R₁ представляет собой Н или CH ₂COOH;

R₃ в каждом случае независимо представляет собой галоген, OH, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкил или C₁-C₄ галогеналкокси; и

R₂₀, R₃₀, R₄₀ , и R₈₀ независимо означают H, -(C₀-C ₆ алкил)-COR₅, -(C₁-C₆ алкил)-COR₅, (C₀-C₆ алкил)-O-R ₆, галоген, OH, амино, моно или диалкиламино, гидроксиалкил, C₁-C₄ галогеналкил или C₁-C ₄ галогеналкокси, где

R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁ -C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C ₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино;

и

R₆ представляет собой С₁ -C₆ алканоил, фенил C₁-C₆ алканоил, (C₁-C₆ алкил)-O-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C ₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C ₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-a, т.е. соединения формулы V, где R₁ представляет собой Н.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-b, т.е. соединения формулы V-a, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-c, т.е. соединения формулы V-b, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-d, т.е. соединения формулы V-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-e, т.е. соединения формулы V-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-f, т.е. соединения формулы V-c, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-g, т.е. соединения формулы V-b, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-h, т.е. соединения формулы V-g, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-i, т.е. соединения формулы V-b, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-j, т.е. соединения формулы V-i, где R ₅ означает -CH₂C(галоген)₂C(галоген) ₃, -CH₂CH₂C(галоген)₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-k, т.е. соединения формулы V-j, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃, -CH₂CH ₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-l, т.е. соединения формулы V-i, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген) ₂C(галоген)₃, -CH(CH₂галоген) ₂, -CH(CH₃)C(галоген)₃, -CH(C(галоген) ₃)₂, -C(CH₃)(C(галоген)₃ )₂ или -CH(OH)C(галоген)₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-l1, т.е. соединения формулы V-i, где R₅ означает -CH(CH ₃)CF₂CF₃, -CH(CH₂F) ₂, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CF₃ )₂, -C(CH₃)(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-m, т.е. соединения формулы V-l, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген) ₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-n, т.е. соединения формулы V-l, где R ₅ означает -CH(OH)C(галоген)₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-o, т.е. соединения согласно любой из формул V-a, V-b, V-c, -V-d, V-e, V-f, V-g, V-h, V-I, V-j, V-k, V-l, V-l1, V-m или V-n, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-p, т.е. соединения формулы V-o, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁ -C₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-q, т.е. соединения формулы V-o, где оба: и R₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q1, т.е. соединения согласно любой из формул V-o, V-p или V-q, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-q2, т.е. соединения формулы V-q1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q3, т.е. соединения формулы V-q2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q4, т.е. соединения формулы V-q3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q5, т.е. соединения формулы V-q3, где R₃ означает ОН, C₁-C ₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-q6, т.е. соединения формулы V-q3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q7, т.е. соединения согласно любой из формул V-o, V-p или V-q, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q8, т.е. соединение согласно формуле V-a, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C ₆ алкил)-O-R₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-q9, т.е. соединения формулы V-q8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁ -C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C ₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃ ), амино или моно или ди С₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q10, т.е. соединение согласно формуле V-q9, где R ₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R ₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q11, т.е. соединение согласно формуле V-q10, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C ₄ алкил)-O-R₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q12, т.е. соединения согласно любой из формул V-q8, V-q9, V-q10 или V-q1l, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q13, т.е. соединения формулы V-q12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-q14, т.е. соединения формулы V-q12, где оба: и R ₃₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q15, т.е. соединения согласно любой из формул V-q8, V-q9, V-q10, V-q11, V-q12, V-q13 или V-q14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-q16, т.е. соединения формулы V-q15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q17, т.е. соединения формулы V-q16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q18, т.е. соединения формулы V-q17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q19, т.е. соединения формулы V-q17, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-q20, т.е. соединения формулы V-q17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-q21, т.е. соединения согласно любой из формул V-q8, V-q9, V-q10, V-q11, V-q12, V-q13 или V-q14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-r, т.е. соединения формулы V, где R₁ представляет собой CH₂COOH.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-s, т.е. соединения формулы V-r, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-t, т.е. соединения формулы V-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-u, т.е. соединения формулы V-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-v, т.е. соединения формулы V-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-w, т.е. соединения формулы V-t, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-x, т.е. соединения формулы V-s, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-y, т.е. соединения формулы V-x, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-z, т.е. соединения формулы V-s, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-aa, т.е. соединения формулы V-z, где R ₅ означает -CH₂C(галоген)₂C(галоген) ₃, -CH₂CH₂C(галоген)₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-bb, т.е. соединения формулы V-aa, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃, -CH ₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-cc, т.е. соединения формулы V-z, где R₅ означает -CH(CH ₃)C(галоген)₂C(галоген)₃, -CH(CH ₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-dd, т.е. соединения формулы V-cc, где R ₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF₃ , -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃)CF ₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃)(CF ₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ee, т.е. соединения формулы V-cc, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ff, т.е. соединения формулы V-cc, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-gg, т.е. соединения согласно любой из формул V-r, V-s, V-t, V-u, V-v, V-w, V-x, V-y, V-z, V-aa, V-bb, V-cc, V-dd, V-ee или V-ff, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃ .

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-hh, т.е. соединения формулы V-gg, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-ii, т.е. соединения формулы V-gg, где оба: и R₃₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii1, т.е. соединения согласно любой из формул V-gg, V-hh или V-ii, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-ii2, т.е. соединения формулы V-ii1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii3, т.е. соединения формулы V-ii2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii4, т.е. соединения формулы V-ii3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii5, т.е. соединения формулы V-ii2, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-ii6, т.е. соединения формулы V-ii2, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii7, т.е. соединения согласно любой из формул V-gg, V-hh или V-ii, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii8, т.е. соединение согласно формуле V, где R₁ представляет собой CH₂CO₂H и R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R ₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-ii9, т.е. соединения формулы V-ii8, где R₆ представляет собой С₁ -C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C ₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁ -C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii10, т.е. соединение согласно формуле V-ii9, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii11, т.е. соединение согласно формуле V-ii 10, где R₂₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii12, т.е. соединения согласно любой из формул V-ii8, V-ii9, V-ii10 или V-ii11, где по меньшей мере один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃ .

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii13, т.е. соединения формулы V-ii12, где один из R₃₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-ii14, т.е. соединения формулы V-ii12, где оба: и R₃₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii15, т.е. соединения согласно любой из формул V-ii8, V-ii9, V-ii10, V-ii11, V-ii12, V-ii13 или V-ii14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-ii16, т.е. соединения формулы V-ii15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii17, т.е. соединения формулы V-ii16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii18, т.е. соединения формулы V-ii17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii19, т.е. соединения формулы V-ii17, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-ii20, т.е. соединения формулы V-ii17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ii21, т.е. соединения согласно любой из формул V-ii8, V-ii9, V-ii10, V-ii11, V-ii12, V-ii13 или V-ii14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-jj, т.е. соединения формулы V, где R₁ представляет собой Н и R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR ₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-kk, т.е. соединения формулы V-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁-C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃ -C₇ циклоалкил, -SO₂-(C₁-C ₄ алкил), -SO₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ll, т.е. соединения формулы V-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-mm, т.е. соединения формулы V-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-nn, т.е. соединения формулы V-kk, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-oo, т.е. соединения формулы V-jj, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-pp, т.е. соединения формулы V-oo, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-qq, т.е. соединения формулы V-jj, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-rr, т.е. соединения формулы V-qq, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ss, т.е. соединения формулы V-rr, где R ₅ означает -CH₂CF₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-tt, т.е. соединения формулы V-qq, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-uu, т.е. соединения формулы V-tt, где R ₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF₃ , -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃)CF ₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃)(CF ₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-vv, т.е. соединения формулы V-tt, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ww, т.е. соединения формулы V-tt, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xx, т.е. соединения согласно любой из формул V-jj, V-kk, V-ll, V-mm, V-nn, V-oo, V-pp, V-qq, V-rr, V-ss, V-tt, V-uu, V-vv или V-ww, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃ .

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-yy, т.е. соединения формулы V-xx, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-zz, т.е. соединения формулы V-xx, где оба: и R₂₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz1, т.е. соединения согласно любой из формул V-xx, V-yy или V-zz, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-zz2, т.е. соединения формулы V-zz1, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz3, т.е. соединения формулы V-zz2, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz4, т.е. соединения формулы V-zz3, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz5, т.е. соединения формулы V-zz3, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-zz6, т.е. соединения формулы V-zz3, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz7, т.е. соединения согласно любой из формул V-xx, V-yy или V-zz, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz8, т.е. соединение согласно формуле V, где R₁ представляет собой Н и R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-O-R₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-zz9, т.е. соединения формулы V-zz8, где R₆ представляет собой С₁-C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C ₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF ₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁-C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz10, т.е. соединение согласно формуле V-zz9, где R₃₀ представляет собой -(С ₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz11, т.е. соединение согласно формуле V-zz 10, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz12, т.е. соединения согласно любой из формул V-zz8, V-zz9, V-zz10 или V-zz11, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃ .

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz13, т.е. соединения формулы V-zz12, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-zz14, т.е. соединения формулы V-zz12, где оба: и R₂₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz15, т.е. соединения согласно любой из формул V-zz8, V-zz9, V-z10, V-zz11, V-zz12, V-zz13 или V-zz14, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-zz16, т.е. соединения формулы V-zz15, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz17, т.е. соединения формулы V-zz16, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz18, т.е. соединения формулы V-zz17, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz19, т.е. соединения формулы V-zz17, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-zz20, т.е. соединения формулы V-zz17, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-zz21, т.е. соединения согласно любой из формул V-zz8, V-zz9, V-zz10, V-zz11, V-zz12, V-zz13 или V-zz14, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-aaa, т.е. соединения формулы V, где R₁ представляет собой CH₂ COOH и R₃₀ представляет собой -(С₀-C ₆ алкил)-COR₅.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-bbb, т.е. соединения формулы V-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо означают OH, C₁ -C₄ алкокси, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, C₃-C₇ циклоалкил, -SO ₂-(C₁-C₄ алкил), -SO₂-(C ₁-C₄ галогеналкил) или -SO₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ccc, т.е. соединения формулы V-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, представляющей собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ddd, т.е. соединения формулы V-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1 группой, которая обозначает -SO₂-(C₁-C₄ алкил), -SO ₂-(C₁-C₄ галогеналкил) или -SO ₂-фенил, где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C ₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-eee, т.е. соединения формулы V-bbb, где R₅ представляет собой С₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный C₃-C₇ циклоалкилом (предпочтительно C₃-C₆ циклоалкилом, предпочтительней C₃-C₅ циклоалкилом, еще более предпочтительно, циклопропилом), где циклические части указанного выше необязательно замещены в позиции возможного замещения группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C ₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси, амино или моно или диалкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-fff, т.е. соединения формулы V-aaa, где R₅ означает OH, амино, моно или диалкиламино или C₁-C₆ галогеналкокси.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ggg, т.е. соединения формулы V-fff, где R₅ означает амино или моно или ди(C₁ -C₆ алкил)амино.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-hhh, т.е. соединения формулы V-aaa, где R₅ представляет собой С₁-C₆ галогеналкокси, необязательно замещенный 1 OH.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-iii, т.е. соединения формулы V-hhh, где R₅ означает -CH₂C(галоген)₂ C(галоген)₃, -CH₂CH₂C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-jjj, т.е. соединения формулы V-iii, где R₅ означает -CH₂CF₂CF₃ , -CH₂CH₂CF₃.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-kkk, т.е. соединения формулы V-hhh, где R₅ означает -CH(CH₃)C(галоген)₂C(галоген)₃ , -CH(CH₂галоген)₂, -CH(CH₃)C(галоген) ₃, -CH(C(галоген)₃)₂, -C(CH₃ )(C(галоген)₃)₂ или -CH(OH)C(галоген) ₃, где каждый галоген независимо представляет собой F или Cl.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-lll, т.е. соединения формулы V-kkk, где R₅ означает -CH(CH₃)CF₂CF ₃, -CH(CH₂F)₂, -CH(CH₃ )CF₃, -CH(CF₃)₂, -C(CH₃ )(CF₃)₂ или -CH(OH)CF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-mmm, т.е. соединения формулы V-kkk, где R₅ означает -C(CH₃)(C(галоген)₃)₂, предпочтительно каждый галоген является F.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-nnn, т.е. соединения формулы V-kkk, где R₅ означает -CH(OH)C(галоген) ₃. В одном случае стереогенный центр в R₅ имеет S-конфигурацию. В другом случае стереогенный центр в R₅ имеет R-конфигурацию.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ooo, т.е. соединения согласно любой из формул V-aaa, V-bbb, V-ccc, V-ddd, V-eee, V-fff, V-ggg, V-hhh, V-iii, V-jjj, V-kkk, V-lll, V-mmm или V-nnn, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ppp, т.е. соединения формулы V-ooo, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C ₁-C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C ₄)алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-qqq, т.е. соединения формулы V-ooo, где оба: и R ₂₀, и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-rrr, т.е. соединения согласно любой из формул V-ooo, V-ppp или V-qqq, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-sss, т.е. соединения формулы V-rrr, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C ₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-ttt, т.е. соединения формулы V-sss, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-uuu, т.е. соединения формулы V-ttt, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-vvv, т.е. соединения формулы V-ttt, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-www, т.е. соединения формулы V-ttt, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF ₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx, т.е. соединения согласно любой из формул V-ooo, V-ppp или V-qqq, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx1 т.е. соединение согласно формуле V, где R₁ представляет собой CH₂CO₂H и R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R ₆.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx2, т.е. соединения формулы V-xxx1, где R₆ представляет собой С₁ -C₆ алканоил, где алкильная часть алканоильной группы замещена одним или несколькими галогенами (предпочтительно F или Cl, предпочтительней, F.) Или R₆ может обозначать -(C₁-C₄ алкил)-фенил, -(C₁-C ₄ алканоил)-фенил или фенил, где фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо означают C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галоген, OH, C₁-C₄ галогеналкил (такой как CF₃), C₁-C₄ галогеналкокси (такой как OCF₃), амино или моно или ди C₁ -C₆ алкиламино.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx3, т.е. соединение согласно формуле V-xxx2, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-O-R₆.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx4, т.е. соединение согласно формуле V-xxx3, где R₃₀ представляет собой -(С₀-C₄ алкил)-O-R ₆.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx5, т.е. соединения согласно любой из формул V-xxx1, V-xxx2, V-xxx3 или V-xxx4, где по меньшей мере один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой Н; и R₈₀ представляет собой Н, Cl или OCF₃ .

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx6, т.е. соединения формулы V-xxx5, где один из R₂₀ и R₄₀ представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), OH, амино, моно или ди(C₁ -C₄)алкиламино, гидрокси(C₁-C₄ )алкил, CF₃ или OCF₃.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx7, т.е. соединения формулы V-xxx5, где оба: и R₂₀ , и R₄₀ являются H.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx8, т.е. соединения согласно любой из формул V-xxx1, V-xxx2, V-xxx3, V-xxx4, V-xxx5, V-xxx6 или V-xxx7, где n равно 1.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx9, т.е. соединения формулы V-xxx8, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, C₁-C₂ галогеналкил или C₁-C₂ галогеналкокси.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx10, т.е. соединения формулы V-xxx9, где R₃ представляет собой галоген, OH, C₁-C₄ алкил, C₁ -C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx11, т.е. соединения формулы V-xxx10, где R₃ представляет собой галоген.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx12, т.е. соединения формулы V-xxx10, где R₃ означает ОН, C ₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx13, т.е. соединения формулы V-xxx10, где R₃ представляет собой CF₃ или OCF₃.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы V-xxx10, т.е. соединения согласно любой из формул V-xxx1, V-xxx2, V-xxx3, V-xxx4, V-xxx5, V-xxx6 или V-xxx7, где n равно 0.

В другом аспекте объектом изобретения является соединение согласно любому из ранее указанных аспектов формул I, II, III, IV или V, где в случае, если R₂₀ представляет собой -(С₀-C ₆ алкил)-COR₅, предпочтительно он является -(C ₀-C₄ алкил)-COR₅, предпочтительней -(C₀-C₂ алкил)-COR₅, и еще более предпочтительно -COR₅, где R₅ имеет указанное выше значение.

В другом аспекте объектом изобретения является соединение согласно любому из ранее указанных аспектов формул I, II, III, IV или V, где в случае, если R₃₀ представляет собой -(С₀-C₆ алкил)-COR ₅, предпочтительно он является -(C₀-C₄ алкил)-COR₅, предпочтительней -(C₀-C ₂ алкил)-COR₅, и еще более предпочтительно -COR ₅, где R₅ имеет указанное выше значение.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы VI, т.е. соединения формулы I, имеющие следующую структуру:

и их фармацевтически приемлемые соли, где

R₅ представляет собой С₁ -C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы VI-a, т.е. соединения формулы VI, где R₅ представляет собой С₂-C₈ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы VI-b, т.е. соединения формулы VI-a, где R₅ представляет собой С₃ -C₇ алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном.

Согласно еще одному аспекту объектом изобретения являются соединения формулы VI-c, т.е. соединения формулы VI-b, где R₅ представляет собой С₃-C₆ , замещенный по меньшей мере одним галогеном.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы VI-d, т.е. соединения формулы VI-c, где R₅ представляет собой С₃-C₆, замещенный по меньшей мере одной фторгруппой.

В другом аспекте объектом изобретения являются соединения формулы VI-e, т.е. соединения формулы VI-d, где R₅ представляет собой С₃ -C₆, замещенный по меньшей мере двумя фторгруппами.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы VI-f, т.е. соединения формулы VI-e, где R₅ означает трет-бутильную группу, замещенную шестью фторгруппами.

В ином аспекте объектом изобретения являются соединения формулы VI-g, т.е. соединения формулы VI-f, где R₅ означает .

В ином аспекте объектом изобретения является соединение формулы VI-h, т.е. соединение формулы VI, являющееся 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил)бензоатом или его фармацевтически приемлемой солью.

В ином аспекте объектом изобретения является соединение формулы VI-i, т.е. соединение формулы VI, являющееся 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил)бензоатом.

В ином аспекте объектом изобретения является соединение формулы VI-j, т.е. соединение формулы VI-h, являющееся натриевой или калиевой солью 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил)бензоата.

В ином аспекте объектом изобретения является соединение формулы VI-k, т.е. соединение формулы VI-j, являющееся натриевой солью.

Соединения, где R₅ представляет собой Н, являются первичными метаболитами при введении соединений формул I, II, III, IV, V, и/или VI млекопитающим, в т.ч. людям. Они по существу лишены активности фермента VKER, но могут использоваться для контроля уровней лекарственного вещества в организме пациента.

4-[(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил]бензойная кислота и другие кислоты (т.е. соединения, где R₅ представляет собой Н), раскрытые в настоящем изобретении, оказываются очень полезными при получении требуемых галогенированных сложных эфиров согласно изобретению.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие соединения:

Термин "алкокси" означает алкильную группу, присоединенную к исходной части молекулы через кислородный мостик. Примеры алкокси групп включают, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, пентокси, трет-бутилокси и гексилокси.

"Алкилом" называют неразветвленный или разветвленный нециклический углеводород. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил, гептил и октил. "C₁-C ₆ алкил" означает неразветвленные или разветвленные нециклические алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода. Аналогично, "C₁-C₄ алкил" означает неразветвленные или разветвленные нециклические алкильные группы, имеющие 1-4 атомов углерода.

Термин "арил" обозначает ароматическую углеводородную кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Ароматическое кольцо может быть необязательно слитым или иным образом присоединенным к другим ароматическим углеводородным кольцам или неароматическим углеводородным кольцам. Примеры арильных групп включают, например, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и бифенил. Предпочтительные примеры арильных групп включают фенил, нафтил и антраценил. Более предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил. Наиболее предпочтительным является фенил.

Термин "циклоалкил" означает C₃-C₈ циклический углеводород. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термины "галоген" или "гало" обозначают фтор, хлор, бром и йод.

Термин "гетероциклоалкил" означает кольцо или кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероатом находится в неароматическом кольце. Гетероциклоалкильное кольцо необязательно слито или иным образом присоединено к другим гетероциклоалкильным кольцам и/или неароматическим углеводородным кольцам и/или фенильным кольцам. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиридинонил и пиразолидинил. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, пиридинонил, дигидропирролидинил и пирролидинонил. Более предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и пиперазинил.

Согласно настоящему изобретению предложены материалы и способы антикоагулянтного лечения. Преимущества терапевтических соединений по настоящему изобретению состоят в их стабильности при хранении и, в то же время, более коротком периоде полураспада в физиологической среде по сравнению с другими лекарственными средствами для антикоагулянтной терапии; поэтому соединения настоящего изобретения могут использоваться с меньшей частотой побочных эффектов и проявлений токсичности. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения предлагаются лекарственные соединения, являющиеся антикоагулянтами. Соединения данного изобретения могут применяться для лечения лиц из группы риска, таким образом, ослабляя симптомы, повышая качество жизни, предотвращая рецедивы и долгосрочные осложнения, снижая смертность и обеспечивая лечение сопутствующих расстройств.

Преимущество состоит также в том, что настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые легко метаболизируются системами физиологической метаболической детоксикации лекарственных веществ. Более конкретно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтические соединения настоящего изобретения содержат группу галогенированного сложного эфира, которая не влияет на способность указанных соединений оказывать положительное лечебное действие, однако делает их более подверженными расщеплению гидралазами, в частности сывороточными и/или цитозольными эстеразами. Преимущество состоит и в том, что, как было обнаружено, данные соединения ингибируют фермент эпоксид-редуктазу витамина К (VKER).

Помимо активности в отношении фермента VKER, присутствие, по меньшей мере одного атома галогена в сложноэфирной части придает этим соединениям определенные положительные качества. В частности, добавление галогена в эти соединения значительно уменьшает или полностью устраняет их метаболизм CYP450, в то же время значительно усиливая опосредованный эстеразой гидролиз. Таким образом, неожиданно было установлено, что галогенирование придает склонность к метаболизму эстеразой, в то время как при отсутствии галогенирования метаболизм скорее осуществляется CYP450. Данное свойство придает галогенированным сложноэфирным соединениям важные терапевтические преимущества по сравнению с негалогенированными аналогами.

Поскольку галогенированные соединения данного изобретения не зависят от ферментов CYP450 в процессе метаболизма, вероятность их взаимодействия с другими лекарствами в месте действия CYP450 значительно меньше и поэтому они более безопасны для пациентов, которые уже принимают другие препараты, в отличие от негалогенированных аналогов. Данное изобретение также предлагает способы лечения, включающие введение указанных соединений лицам, нуждающимся в антикоагулянтном лечении.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение относится к продуктам распада, которые образуются при воздействии эстераз на соединения согласно данному изобретению. Эти продукты распада могут использоваться, например, как описано здесь, для контроля выведения терапевтического соединения из организма пациента.

Еще в одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ синтеза соединения, являющегося его объектом.

Согласно настоящему изобретению предложены материалы и способы лечения нарушений коагуляции. В частности, настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые легко метаболизируются системами гидролитической детоксикации лекарственных веществ, предпочтительно системой детоксикации окислительных лекарственных веществ. Говоря конкретно, настоящее изобретение предлагает соединения, подвергающиеся разрушению гидролазами, в частности сывороточными и/или цитозольными эстеразами. Изобретение также охватывает способы лечения нарушений коагуляции.

Настоящее изобретение предлагает соединения, которые легче метаболизируются системами гидролитической детоксикации лекарственных веществ. Изобретение также охватывает способы лечения нарушений коагуляции. Говоря конкретно, настоящее изобретение предлагает аналоги лекарственных веществ, которые легче подвергаются разрушению гидролазами, в частности сывороточными и/или цитозольными эстеразами, а также способы лечения, включающего введение этих аналогов пациентам.

Преимущество использования соединений настоящего изобретения состоит в возможном снижении клинических взаимодействий в процессе метаболизма, в котором участвует система CYP (в частности, CYP3A4), что способствует предотвращению ADR. Эти соединения не полагаются на систему ферментов CYP450, а наоборот, используют широко распространенные эстеразы для метаболизма и формирования метаболита, по существу лишенного фармакологической активности. Такой подход делает антикоагулянты более безопасными при сохранении их эффективности и значительно снижает финансовый риск, связанный с разработкой лекарственных веществ.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаются терапевтические соединения, которые могут использоваться в антикоагулянтном лечении и которые содержат галогенированную сложноэфирную группу, на которую воздействуют гидролитические ферменты, таким образом разделяя соединение на по существу неактивный и водорастворимый метаболит и способствуя эффективному выведению соединения из организма пациента. Как уже отмечалось здесь, "по существу неактивный" метаболит может проявлять, например, менее или примерно на уровне 10% (а предпочтительней - менее или примерно на уровне 5%; еще более предпочтительно - менее или примерно на уровне 2%; и наиболее предпочтительно - менее или примерно на уровне 1%) активности исходного соединения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтические соединения метаболизируются эстеразами плазмы, эстеразами тканей и/или неокислительными/гидролитическими микросомными эстеразами.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к продуктам распада, которые образуются при воздействии эстераз на терапевтические соединения согласно данному изобретению. Присутствие данных продуктов распада в моче или сыворотке может использоваться для контроля скорости выведения терапевтического соединения из организма пациента.

Данное изобретение также предлагает способ синтеза уникальных и обеспечивающих преимущества терапевтических соединений согласно настоящему изобретению. В частности, предложены способы получения менее токсичных терапевтических веществ, включающие введение сложноэфирных групп в терапевтические вещества (целевые лекарства). Сложноэфирная связь может вводиться в соединение в месте, удобном с точки зрения производства целевого лекарства. Кроме того, чувствительностью сложноэфирной связи можно управлять добавлением боковых групп, которые снижают или усиливают гидролитическую активность гидролаз или эстераз, ответственных за расщепление лекарственного вещества в месте расположения сложного эфира. Способы добавления таких боковых групп, равно как и сами боковые группы хорошо известны специалистам в области техники и могут без труда осуществляться с учетом приведенных здесь инструкций.

Данное изобретение также предлагает антикоагуляционное лечение, включающее введение терапевтически эффективного количества галогенированного сложноэфирного соединения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Соответственно, объектом настоящего изобретения являются галогенированные сложные эфиры и фармацевтические композиции этих сложноэфирных соединений. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пациентом является человек; однако лечение могут проходить и пациенты, не являющиеся людьми.

Нежелательные взаимодействия между лекарствами (DDI), повышение результатов функционального теста печени (LFT) и удлинение QT, приводящее к трепетанию-мерцанию желудочков (TDP) - это три основные причины, по которым некоторые предлагаемые лекарства не получают одобрения FDA. Все эти причины в некоторой степени основаны на метаболизме. Лекарственное средство с двумя метаболическими путями: одним окислительным и другим неокислительным, обусловленными его структурой, является чрезвычайно желательным решением в фармацевтической отрасли. Альтернативный неокислительный путь метаболизма обеспечивает проходящему лечение пациенту альтернативный путь детоксификации лекарственного вещества (путь "эвакуации"), если один из окислительных путей метаболизма становится насыщенным или нефункциональным. Хотя двойной путь метаболизма является желательным и необходимым для обеспечения пути метаболической "эвакуации" в случае, если основной путь заблокирован. В случае ингибиторов VKER, таких как описанные в данном изобретении, очень важно, чтобы первичный путь метаболизма был неокислительным, поскольку окислительный механизм особенно чувствителен к взаимодействию различных лекарственных препаратов. Галогенированные сложные эфиры согласно данному изобретению в основном (если не исключительно) метаболизируются эстеразами, неокислительной ферментной системой и потому особенно полезны в лечении пациентов, принимающих другие лекарства.

Дополнительные модификации раскрытых здесь соединений могут быть без труда выполнены специалистом в данной области техники. Таким образом, аналоги и соли приведенных в качестве примера соединений входят в объем данного изобретения. Зная соединения данного изобретения, специалисты-химики смогут воспользоваться известными процедурами для синтеза этих соединений из имеющихся субстратов. Используемый в данной заявке термин "аналоги" обозначает соединения, по существу такие же как другое соединение, но которые были модифицированы, например, путем добавления боковых групп. Термин "аналоги" в данной заявке также может обозначать соединения, по существу такие же как другое соединение, но имеющие атомные или молекулярные замещения в определенных позициях соединения.

Аналоги приведенных в качестве примера соединений могут без труда быть получены с помощью известных, стандартных реакций. Эти стандартные реакции включают (без ограничения общего списка перечисленным) гидрирование, метилирование, ацилирование, галогенирование и окисление. Например, новые соли в объеме настоящего изобретения могут быть получены добавлением органических оснований, например, NaOH и др. или сильных органических оснований, например, триэтаноламина и др. в соответствующих количествах с образованием соли исходного соединения или его производной. Также реакции синтеза могут применяться в соответствии с известными процедурами для добавления или изменения различных групп в приведенных в качестве примеров соединений с целью получения других соединений, входящих в объем данного изобретения.

Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают (без ограничения общего списка перечисленным) соли неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная и азотная, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфокислота, p-толуолсульфокислота, 2-гидроксиэтилсерная, салициловая и стеариновая. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают (без ограничения общего списка перечисленным) натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалистам в данной области техники будет очевиден широкий спектр нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I.

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения предлагаются соединения Формулы II:

Преимущество состоит в том, что галогенированные соединения - менее благоприятные субстраты для цитохрома CYP450, чем их негалогенированные аналоги. Поэтому они скорее метаболизируются эстеразами, что является желательным для устранения взаимодействия лекарств, в соответствии с данным изобретением.

Согласно настоящему изобретению также предложены способы получения новых соединений. Синтез этих соединений может осуществляться, как показано на схемах 1 и 2.

Схема 1:

Согласно схеме 1 необязательно замещенный 4-гидроксикумарин и необязательно замещенный ароматический альдегид нагревают в смеси триэтиламина и муравьиной кислоты (при молярном отношении 2:5) с получением соответствующим образом замещенного 3-бензил-4-гидроксикумарина, где R₁ представляет собой водород, а n, R₃, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ имеют указанные выше значения.

Схема 2:

Схема 2 описывает синтез соединения, где R₁ представляет собой CH₂COOH. Согласно схеме необязательно замещенный 2,4-гидроксикумарин, необязательно замещенный ароматический альдегид и кислоту Мельдрума нагревают в этаноле в присутствии ацетата аммония с получением соответствующим образом замещенного хромен-3-ил-пропионата, который, в свою очередь, может быть гидролизован с использованием основания, такого как NaOH, с последующим подкислением с образованием хромен-3-ил-пропионовой кислоты где n, R₃, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ имеют определенные выше значения.

Схема 3

На Схеме 3 приведен альтернативный синтез C-3 замещенных 4-гидроксикумаринов. Необязательно замещенный 4-гидроксикумарин и ароматический альдегид нагревают в смеси триэтиламина и муравьиной кислоты (при молярном отношении 2:5) с получением необязательно замещенного 3-бензил-4-гидроксикумарина, который, в свою очередь, обрабатывали 2,2 экв. сильного основания, такого как BuLi, и гасили углекислым газом, получая необязательно замещенную кумарином фенилуксусную кислоту. Соответствующие сложные эфиры можно получить обработкой кислоты различными спиртами в присутствии такой кислоты, как концентрированная серная кислота. n, R₂, R₃, R₂₀, R₃₀ , и R₄₀ имеют определенные выше значения.

Схема 4

На Схеме 4 показан альтернативный метод получения соединения согласно настоящему изобретению. Необязательно замещенный 4-гидроксикумарин подвергают реакции присоединения Майкла с необязательно замещенным метил транс-циннаматом в абсолютном спирте, таком как этанол, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, кипячением с обратным холодильником в течение приблизительно 16 часов. Специалисту с обычным уровнем знаний в области техники будет понятно, что можно использовать и другие сложные эфиры циннамата, а n, R₃, R₂₀, R₃₀, и R₄₀ имеют указанные выше значения.

Настоящее изобретение также относится к энантиомерически обогащенным соединениям и композициям, содержащим соединения, для лечения нарушений коагуляции. Выделенные энантиомерические формы соединений согласно изобретению по существу не содержат друг друга (т.е. в энантиомерическом избытке). Другими словами, "R" формы соединения по существу не содержат форм "S" соединения и, таким образом, в энантиомерном избытке "S" формы. И наоборот, "S" формы соединения по существу не содержат форм "R" соединения и, таким образом, в энантиомерном избытке "R" формы. В одном варианте осуществления изобретения выделенные энантиомерные соединения присутствуют по меньшей мере приблизительно в 80% энантиомерном избытке. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют по меньшей мере приблизительно в 90% энантиомерном избытке. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют по меньшей мере приблизительно в 95% энантиомерном избытке. В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют по меньшей мере приблизительно в 97,5% энантиомерном избытке. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения присутствуют по меньшей мере в 99% энантиомерном избытке.

Данное изобретение также предлагает способы лечения нарушений коагуляции, включающий введение терапевтически эффективного количества галогенированного сложного эфира согласно данному изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтические соединения данного изобретения могут применяться как в ветеринарии, так и в клинической практике лечения людей. Кроме того, соединения данного изобретения обладают терапевтическими свойствами, аналогичными немодифицированному исходному соединению (COUMADIN). Соответственно, дозировки и пути введения раскрытых соединений аналогичны используемым в уровне техники и известным специалистам в области техники (см., например, Physicians' Desk Reference, 54^th Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000 или Патент США 5856525, которые включены в данное описание путем ссылки во всей их полноте).

Соединения общей Формулы I могут вводиться перорально, локально, парэнтерально, путем ингаляции или спрея или ректально в единичных дозировочных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин "парэнтерально", употребляемый здесь, включает чрезкожную, подкожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную или интратекальную инъекцию или инфузию и т.п. Кроме того, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей Формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Один или несколько соединений общей Формулы I могут присутствовать в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или адъювантами и, если необходимо, другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей Формулы I, могут иметь форму, пригодную для перорального применения, например, таблетки, пастилки, лепешки, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров.

Композиции описаны более подробно в ряде источников, которые хорошо известны и доступны для специалистов в области техники. Например, Remington's Pharmaceutical Science авт. E.W. Martin описывает композиции, которые могут применяться в данном изобретении. В целом, композиции настоящего изобретения могут быть составлены таким образом, что эффективное количество биоактивного соединения (или соединений) соединяют, по меньшей мере, с одним подходящим носителем, растворителем, наполнителем и/или адъювантом с целью содействия эффективному введению композиции.

В соответствии с изобретением фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, эффективное количество одного или нескольких соединений согласно изобретению и один или несколько нетоксических, фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей. Примеры таких носителей для использования в изобретении включают этанол, диметилсульфоксид, глицерин, кремнезем, глинозем, крахмал и аналогичные носители и разбавители.

Кроме того, приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и дисперсные гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут включать разбавители, вкусовые вещества, стабилизаторы, смазки, суспендирующие средства, связующие, консерванты, дезинтеграторы таблеток или инкапсулирующий материал.

Раскрытые фармацевтические композиции можно разделить на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная доза может быть упакованным препаратом, таким как упакованные таблетки, капсулы и порошки в бумажных или пластмассовых упаковках, пузырьках или ампулах. Также единичная доза может быть жидким препаратом или композицией, включаемой в твердые пищевые продукты, жевательную резинку или лепешку.

Термин "пациент" определяется как одно млекопитающее, принимающее соединение согласно данному изобретению. Таким млекопитающим может быть грызун, например, мышь или крыса, или другое млекопитающее, например, свинья, лошадь, кролик, коза, корова, кот, собака или же человек. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пациентом является человек.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие процедуры практической реализации изобретения. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие. Все указанные проценты являются массовыми, а соотношения растворителей в смесях приведены по объему, если не указано иного. Реакции проводили в сухих растворителях в атмосфере азота, если не указано иного, затем следовала тонкослойная хроматография (TLC) на стеклянных предварительно покрытых силикагелем пластинах Analtech (0,25 мм) с визуализацией посредством коротковолнового УФ света в йодной камере. Термин "стандартная обработка " означает добавление воды в реакционную смесь, экстрагирование EtOAc (3x), промывание объединенных органических слоев последовательно водой и рассолом, высушивание над безводным Na₂SO ₄, фильтрование и концентрацию на роторном испарителе Buchi R-114. Хроматографическое разделение выполняли на силикагельных колонках (Aldrich Silica Gel 70-230 сито, 60 Å) или на устройстве для работы с жидкостями Gilson с использованием колонки с обращенной фазой Polaris С18 (5 мкм, 100x212). Спектры ¹H ЯМР регистрировали на спектрометре Nicolet/GE NT 300.

Пример 1 - Получение 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-1-трифторметил-этилового эфира

Триэтиламмоний формиат (TEAF) получали добавлением TEA (20,0 мл) к муравьиной кислоте (16,5 мл) с ледяным охлаждением. К TEAF добавляли 4-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-трифторметил-этоксикарбонил)бензальдегид (3,78 мл) и 4-гидрокси-хромен-2-он (6,0 г), и полученную смесь нагревали до 130-140 °C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc.

Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и конц. в вакууме с получением твердого вещества светло-желтого цвета. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOH с получением 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-1-трифторметил-этилового эфира (1,95 г).

Пример 2 - Получение 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-1-ил)-хромен-2-она

Раствор 4-гидрокси-хромен-2-она (650 мг) и 2-карбоксибензилальдегида (300 мг) в EtOH нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла, которое разбавляли водой.

Осажденный 4-гидрокси-хромен-2-он собирали фильтрацией (490 мг). Вторую часть твердого вещества собирали из маточного раствора, растирали в порошок с горячим EtOAc и фильтровали с получением 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-1-ил)-хромен-2-он в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 3 - Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты хлорметилового эфира

К раствору 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-1-ил)-хромен-2-она (60 мг) в этаноле добавляли 10% Pd/C (10 мг), а затем перемешивали с подачей водорода из баллона в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через лепешку целлита, а фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (50 мг). MS: 295[M-H].

Раствор 2-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты в 5% растворе бикарбоната натрия добавляли в раствор 1,5 экв. хлорметилхлорсульфата в метиленхлориде. Добавляли тетрабутиламмоний гидросульфат (каталитическое количество), и смесь активно перемешивали в течение 5 часов. Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением 2-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-илметил)-бензойной кислоты хлорметилового эфира в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 4 - Получение 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил)бензоата

Стадия 1: Получение 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил 4-формилбензоата

Смесь 41,1 г (274 ммоль) 4-карбоксибензальдегида, 50 г (274 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метил-2-пропанола и 33,4 г (274 ммоль) DMAP в 700 мл DCM перемешивали до однородности (примерно 0,5 час). Раствор охлаждали на ледяной бане под Ar, и по каплям добавляли 52,3 г (274 ммоль) EDCI. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и концентрировали до масла на роторном испарителе. Масло собирали с EA и промывали водой, 2X разбавленной лимонной кислотой, 2X разбавленным бикарбонатом натрия и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 25,5 г твердого вещества бледно-желтого цвета.

Стадия 2: Получение указанного в названии соединения

Смесь 22 г (70 ммоль) бензальдегида, 11,3 г (70 ммоль) 4-гидроксикумарина и 70 мл 1,2:1 (об./об.) TEA/муравьиной кислоты нагревали до 140°C под азотом в течение 2 часов (даже лучше, 3 часов). За ходом реакции следили с помощью TLC, используя 1:1 (1% HOAc/EA) / гексан. Смеси дали остыть в течение непродолжительного времени и обработали 50 мл THF (для ингибирования кристаллизации) и вылили в 500 мл EA. Слой EA промывали 3X водой, один раз рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрация дали твердое вещество белого цвета, которое можно перекристаллизовывать из EA или ацетона.

При желании указанное в названии соединение можно превратить в фармацевтически приемлемую соль, например, натриевую соль.

Пример 5 - Получение 3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил)бензоата

Стадия 1: Получение 3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-формилбензоата (3)

Смесь 4-карбоксибензальдегида (21,9 г, 145,9 ммоль), 3,3,4,4,4-пентафтор-2-бутанола (24,1 г, 146,9 ммоль), EDC (33,5 г, 174,8 ммоль) и DMAP (18,1 г, 148,1 ммоль) растворяли в DMF (60 мл) при комнатной температуре. Перемешивали в течение 36 часов при комнатной температуре. Добавляли гексан, промывали 1 н. HCl, нас. NaHCO₃ и рассолом. Водные слои трижды экстрагировали гексаном. Сушили над Na₂ SO₄, фильтровали, концентрировали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан 1:10) с получением требуемого альдегида в виде масла желтого цвета(67%).

Стадия 2: Получение указанного в названии соединения

Муравьиную кислоту (35,8 мл) добавляли к 4-гидроксикумарину (15,8 г, 97,5 ммоль) и альдегиду 3 (28,9 г, 97,6 ммоль). Добавляли триэтиламин (43 мл) (экзотермическая) при 0°C. Нагревали до 140°C и перемешивали в течение 4 часов при этой температуре. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат, промывали 1 н. HCl и рассолом, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли. Желтоватое твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в названии соединения в виде твердого вещества белого цвета чистотой 98% (выход 60%).

Натриевую соль получали следующим образом: свободную кислоту (21,39 г, 48,35 ммоль) и NaHCO₃ (4,06 г, 48,30 ммоль) растворяли в ацетонитриле (400 мл) и воде (100 мл) и лиофилизировали с получением Na-соли в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 6: Получение (S)-((R)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил) 2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропаноата

Стадия 1: Получение (2S)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропаноат (смесь диастереомеров) (6)

Смесь (S)-напроксена (9,23 г, 40,1 ммоль), рацемического 3,3,4,4,4-пентафтор-2-бутанола (6,58 г, 40,1 ммоль), EDC (9,20 г, 48,0 ммоль) и DMAP (4,89 г, 40,0 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (40 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 8 часов при комнатной температуре смесь разбавляли CH₂Cl₂, затем последовательно промывали 1 н. HCl, нас. NaHCO₃ и рассолом. После высушивания над Na₂SO₄ и концентрирования получали смесь диастереомерических напроксеновых сложных эфиров в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 2: Небольшие количества диастереомеров разделяли посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (C₁₈-колонка, с 50%-70% CH ₃CN/вода.)

(S,S)-Напроксеновый сложный эфир (один диастереомер) ^lH ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 7,70 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,65 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,37 (дд J = 1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J = 2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 5,35-5,42 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (кв, J = 7,2 Гц, 1H), 1,60 (д, J = 7,2 Гц, 3H), 1,39 (д, J = 6,0 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, 376 МГц) -82,0 (с, 3F), -122,7 (дд, J = 7,0, 278,2 Гц, 1F), -128,6 (дд, J = 16,0, 278,9 Гц, 1F).

(S,R)- Напроксеновый сложный эфир (один диастереомер) ¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J = 1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J = 2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 5,39-5,47 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (кв, J = 7,2 Гц, 1H), 1,59 (д, J = 7,2 Гц, 3H), 1,27 (д, J = 6,4 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, 376 МГц) -82,0 (с, 3F), -122,7 (дд, J = 7,0, 278,2 Гц, 1F), -128,6 (дд, J = 16,0, 279,1 Гц, 1F).

Стадия 3: Гидролитически удаляли проявляющее напроксен вещество

(S,S)-Напроксеновый сложный эфир (3,83 г, 10,18 ммоль) Стадии 2 обрабатывали 1 н KOH (19 мл) и THF (19,5 мл) при комнатной температуре. Эмульсию перемешивали при комнатной температуре, и она превращалась в прозрачный раствор через 3 часа. После перемешивания в течение еще одного часа добавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и раствор промывали насыщенным NaHCO₃ (четыре раза), сушили над Na₂SO ₄ и фильтровали с получением раствора S изомера спирта. Раствор сразу использовали на следующей стадии, без очистки.

Стадия 4: Получали сложный эфир

К раствору S изомера спирта Стадияа 3) добавляли 4-карбоксибензальдегид (3,35 г, 22,3 ммоль), EDC (5,14 г, 26,8 ммоль) и DMAP (2,70 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, и органический слой последовательно промывали нас. NaHCO₃(aq) и рассолом. После сушки над Na ₂SO₄, фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан 1:10) с получением (S)-4-формил-бензойной кислоты 2,2,3,3,3-пентафтор-1-метил-пропилового эфира в виде желтого масла (82%).

Стадия 5: Окончательное соединение - получение (S)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил)бензоата

4-Гидроксикумарин (1,367 г, 8,44 ммоль) и (S)-4-формил-бензойной кислоты 2,2,3,3,3-пентафтор-1-метил-пропилового эфира (2,505 г, 8,46 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (3,0 мл) и Et₃N (3,6 мл) при 0°C. После перемешивания при 140°C в течение 4 часов желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли EtOAc, и органический слой последовательно промывали 1 н HC1 и рассолом. После сушки над Na₂SO ₄ и концентрирования бледно-желтое твердое вещество дважды очищали хроматографией на силикагеле (DCM:MeOH 100:6 и DCM:MeOH 100:5) с получением указанного в названии соединения с 92,5% ee по результатом хиральной ВЭЖХ.

Натриевую соль получали следующим образом: свободную кислоту (1,60 г, 3,62 ммоль) и NaHCO₃ (303 мг, 3,62 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл) и воде (5 мл), затем лиофилизировали с получением требуемой Na-соли в виде белого твердого вещества. MS m/e 465 (MNa ⁺), 441 (M-H); ¹H ЯМР (DMSO-d₆) 7,76-7,80 (м, 3H), 7,43 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,31 (дт, 1H), 7,02-7,08 (м, 2H), 5,71-5,79 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 1,48 (д, J = 6,9 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (DMSO-d₆) -81,3 (с, 3F), -121,2 (дд, J = 7,0, 276,7 Гц, 1F), -128,2 (д, J = 17,1, 276,7 Гц, 1F).

Пример 7: Получение (R)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-((4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил)бензоата

Используя методы и процедуры, аналогичные по существу описанным в примере 6, гидролизовали (S,R) диастереомер из примера 6, стадия 2 с получением требуемого (R)-изомера спирта, который затем соединяли с 4-карбоксибензальдегидом с получением (R)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ил 4-формилбензоата, который соединяли с 4-гидроксикумарином, получая указанное в заголовке соединение.

Натриевую соль получали следующим образом: свободную кислоту (1,605 г, 3,63 ммоль) и NaHCO₃ (303 мг, 3,62 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл), воде (5 мл), а затем лиофилизовали с получением Na-соли в виде белого твердого вещества. MS m/e 465 (MNa ⁺), 441 (M-H); ¹H ЯМР (DMSO-d₆) 7,81 (дд, J = 1,1, 7,9 Гц, 1H), 7,77-7,80 (м, 2H), 7,43 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,05-7,11 (м, 2H), 5,71-5,80 (м, 1H), 3,72 (с, 2H), 1,49 (д, J = 6,1 Гц, 3H); ¹⁹ F ЯМР (DMSO-d₆) -81,3 (с, 3F), -121,2 (дд, J = 6,0, 265,6 Гц, 1F), -128,2 (дд, J = 16,2, 265,8 Гц, 1F).

Пример 8

Следующие соединения получали в соответствии с описанными здесь способами и схемами.

Пример 9 - Влияние соединений на активность эпоксид-редуктазы витамина К

Соединения согласно данному изобретению испытывали с целью определения влияния на эпоксид-редуктазу витамина К.

Вкратце: повышающиеся концентрации соединений инкубировали в присутствии эпоксида витамина K и в присутствии бычьего микросомного препарата, содержащего эпоксид-редуктазу витамина К. Количество остаточного эпоксида витамина К в конце инкубационного периода было прямо пропорционально ингибирующей активности испытываемых соединений на фермент.

Испытания проводили следующим образом:

Микросомы получали из свежей печени коровы в соответствии со способом, описанным в: "Purification of gamma-glutamyl carboxylase from bovine liver. [Получение гамма-глутамил карбоксилазы из печени коровы] Wu SM, Mutucumarana VP, and Stafford DW. Methods in Enzymology (1997) 282:346-57."

Последовательные разведения испытываемых соединений выполняли следующим образом: растворяли испытываемые соединения до конечного разбавления 10 мМ в воде или DMSO (если соединения не было растворимым в воде). Из маточного раствора готовили еще 2 разбавления водой: один раствор 200 мкМ и другой - 5мМ. Подготавливали следующую серию пробирок:

Таблица 1
Пробирка №	Субстрат	Вода (мкл)
1	30 мкл 200 мкМ раствора	0
2	20 мкл 200 мкМ раствора	10
3	10 мкл 200 мкМ раствора	20
4	45 мкл 5 мкМ раствора	-
5		30
6		30
7		30
8		30
9		30

Извлекали 15 мкл из пробирки 4 и добавляли в пробирку 5, встряхивали, затем брали 15 мкл из пробирки 5 и добавляли в пробирку 6, встряхивали и т.д. пока не добавляли 15 мкл в пробирку 9. Встряхивали и брали 15 мкл из пробирки 9.

Готовили другой набор из 4 пробирок и добавляли 30 мкл воды.

Готовили реакционную смесь, состоящую из 600 мкл буфера (2,5M NaCl, 0,125M MOPS, pH 7,5), 520 мкл воды и 150 мкл 10% CHAPS. Пробирки держали на льду в течение 5 минут, а затем добавляли 500 мкл микросомного препарата. Смесь перемешивали на приборе для встряхивания и перемешивания, держали на льду в течение 10 минут для достижения достаточного растворения. Сюда добавляли 150 мкл раствора эпоксида витамина К (1,5 мг/мл в изопропаноле), а затем вновь встряхивали и держали на льду 5 минут. Аликвоту (70 мкл) данной реакционной смеси добавляли в каждую из пробирок, подготовленных как указано выше и содержащих последовательные разбавления испытываемых соединений в 30 мкл воды. Затем пробирки встряхивали и держали на льду в течение 5 минут. В 2 содержащие воду пробирки добавляли 500 мкл останавливающего реакцию реагента, состоящего из 5 объемов 50 мМ AgNO₃ и 5 объемов изопропанола. Эти 2 пробирки использовали для измерения нулевого значения.

Пробирки поместили в 30C миксер на 3 минуты и добавили 5 мкл раствора 100 мМ DTT в воде. Пробирки встряхивали и держали в темноте без встряхивания еще 20 мин, в конце добавляли 500 мкл останавливающего реакцию реагента.

Затем в каждую пробирку добавляли 600 мкл 100 мкг/мл раствора витамина E в гексане, пробирки закрывали и встряхивали в течение 1 минуты. Пробирки держали в центрифуге в течение 5 минут при 5000g, и верхний слой (слой гексана) переносили в ряд новых пробирок. Гексан выпаривали при комнатной температуре в темноте с помощью прибора speedvac, а полученную лепешку повторно суспендировали в 100 мкл метанола.

Количество эпоксида витамина К в каждом образце измеряли с помощью ВЭЖХ. Остаток эпоксида витамина К указывали на графике как функцию концентрации испытываемого соединения. Результаты приведены на Фиг.1-9.

Пример 10 - Метаболизм в группе микросом человека

Группу микросом из печени человека использовали как модель in vitro метаболизма лекарственного вещества. Эти микросомы содержат как эстеразу, так и ферменты метаболизации лекарственного вещества CYP450. Группу микросом человека суспендировали в Tris буфере (50 мМ, pH 7,4) с конечной концентрацией 1 мг/мл микросомного белка. Испытываемые соединения растворяли в ацетонитриле:DMSO (1:99) и добавляли с конечной концентрацией 2 мкМ. Инкубацию проводили при 37°C, образцы (50 мкл) собирали через 5, 15, 30, 60 и 90 минут, а затем осаждали путем добавления 100 мкл ацетонитрила, содержащего Внутренний стандарт, и держали в центрифуге при 14000 об/мин в течение 15 минут при 4°C. Пробы анализировали с помощью ЖХ-МС/МС с целью определения содержания исходного лекарственного вещества.

Для определения роли CYP450 в метаболизме инкубацию проводили с NADPH-регенерирующей системой или без нее. NADPH-обязательный кофактор ферментов CYP450. Инкубации, включающие кофактор NADPH, представляют общий метаболизм CYP450 + эстераза. Инкубации, не включающие NADPH, представляют только лишь эстеразный метаболизм. Таким образом, если относительное снижение количества исходного лекарственного вещества оказывается больше в присутствии NADPH, метаболизм является СYP450-опосредованным. Если же относительное снижение количества оказывается одинаковым как в присутствии, так и при отсутствии кофактора, метаболизм опосредован эстеразой.

В качестве контроля проводили дополнительный набор инкубаций: эти инкубации не содержали микросом и служили для определения стабильности соединения в системе испытания. Все соединения были стабильными.

Испытываемые соединения общей формулы:

где R означает группу, способную к формированию сложноэфирной части. Испытывали аналогичные структуры, разница между которыми состояла лишь в присутствии или отсутствии атома галогена в сложноэфирной группе. Результаты приведены на Фиг.12-14.

Аналогично тестировали соединения, в которых R представляет собой CH₃, CH₂ -CH₃, (CH₂)₃CH₃, CH₂-CH₂-OH, CH₂-C(CH₃ )₃, CH₂-CH₂-O-CH₃ , l-пирролидинилэтил, CH₂-CH₂-SO₂ -CH₃, бензил, CH₂-CH₂-O-фенил, CH₂-CH₂-SO₂-фенил, CH₂ -циклопропил, фенил, замещенный фенил. Во всех случаях CYP450 был или единственным метаболическим агентом, или (при наличии эстераз) CYP450 представлял основной путь. Испытывали другие галогенированные сложные эфиры, такие как соединения, в которых R представляет собой CH(CH₂F)₂, C(CH ₃)(CF₃)₂, полифторированный циклогексил. В каждом случае метаболизм осуществлялся в основном эстеразой.

В отдельном наборе инкубаций изучали влияние параоксона (известного ингибитора эстеразы) для того, чтобы подтвердить, что наблюдаемый метаболизм действительно осуществлялся эстеразой. Параоксон в конечной концентрации 320 мкг/мл эффективно ингибировал метаболизм галогенированных сложных эфиров, как показано на Фиг.14, подтверждая, что эстераза является основным ферментом, вовлеченным в метаболизм галогенированных соединений.

Дополнительные данные, полученные при использовании описанного выше протокола испытаний, приведены ниже.

Результаты показывают, что введение сложноэфирной связи делает возможным сдвиг метаболизма от CYP-опосредованного расщепления к опосредованным карбоксилэстеразой путям.

Пример 11: Изучение клеток НЕК-293

Электрофизиологическую регистрацию I_Kr в стабильно трансфицированных клетках НЕК-293 проводили в целоклеточной конфигурации метода "пэтч-кламп" (Hamill и др., 1981), используя усилитель Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Пэтч-микроэлектроды извлекали из 1,5-мм трубки из боросиликатного стекла, используя устройство для двухэтапного вертикального извлечения пипеток (Narishige, East Meadow, NY). При заполнении регистрируемым раствором пэтч-микроэлектроды обладали сопротивлением 3-5 МОм. Клетки НЕК-293 помещали в 35 мм пластмассовые тарелки для культур клеток и тканей на 2-3 дня. Для нанесения растворов, содержащих лекарственные вещества, на клетки применяли систему SF-77B (Warner Instrument Corp, Hamden, CT). Замены растворов производили в течение 20 миллисек. Данные тока оцифровывали в реальном времени, используя плату АЦП DigiData 1200A (Axon Instruments), и записывали на жесткий диск IBM-совместимого компьютера с процессором Pentium (GP7-600 МГц, Gateway Computer, Sioux City, ND). Экспериментальные протоколы вольт-клампа и анализ данных не в режиме реального времени выполняли с помощью программы pCLAMP7 (Axon Instruments). Эксперименты проводили при комнатной температуре (22-23°C).

Состав внеклеточного контрольного раствора приведен ниже в таблице. Его pH доводили до 7,4 с помощью NaOH.

Раствор для заполнения пэтч-электродов описан ниже в таблице. Его pH доводили до 7,4, используя KOH.

	Электрофизиологическая регистрация IKr
Источник	клетки HEK-293 млекопитающего, экспрессирующие ген hERG
Потенциал	-80 мВ
Деполяризация	+10 мВ в течение 20 сек
Реполяризация	-50 мМ в течение 5 сек
Температура инкубации	22-23°C
Внеклеточный раствор	NaCl 140 мМ, KCl 4 мМ, CaCl2 2 мМ, MgCl2 1 мМ, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота (HEPES) 10 мМ, и глюкоза 11 мМ
Электродный буфер	Глюконат калия 135 мМ, MgCl2 1 мМ, этиленгликольтетрауксусная кислота (EGTA) 5 мМ, HEPES 10 мМ, MgATP 5 мМ

Влияние варфарина, 2,2,2-трифтор-1-метил-1-(трифторметил)этил 4-[(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил]бензоата и его соответствующего кислого метаболита, 4-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил]бензойной кислоты, на I_Kr изучали в стабильно трансфицированной клеточной линии HEK-93, используя двухимпульсный протокол. Клетки фиксировали при потенциале удержания -80 мВ и деполяризовали до +10 мВ в течение 20 с для активации I_Kr, а затем реполяризирующий ступенчатый сигнал до -50 мВ подавали в течение 5 с, чтобы вызвать направленный наружу деактивирующий конечный ток (конечный I_Kr). Двухимпульсный протокол выполняли каждые 45 с. Измеряли амплитуду конечного I_Kr как разность пикового тока и базового тока при -50 мВ в контроле и в присутствии ATI-соединений при получении стабильного состояния.

Исследование показало, что 2,2,2-трифтор-1-метил-1-(трифторметил)этил 4-[(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил]бензоат и его соответствующий кислый метаболит, 4-[(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)метил]бензойная кислота, не оказывают ингибирующего влияния на I_Kr человека (IC₅₀ > 100 и >1000 мкМ, соответственно). Также ни одно из соединений не проявляло значительной активности в широком клеточном и биохимическом рецепторном испытании при концентрациях до 10 мкМ.

Модификации раскрытых здесь соединений могут быть без труда выполнены специалистом в данной области техники. Таким образом, аналоги, производные, энантиомеры и соли приведенных в качестве примера соединений входят в объем данного изобретения. Зная соединения данного изобретения и их структуры, специалисты-химики смогут воспользоваться известными процедурами для синтеза этих соединений из имеющихся субстратов.

Все патенты, заявки, предварительные заявки и их публикации, на которые здесь приведены в качестве ссылки или которые здесь процитированы, считаются включенными в настоящее описание во всей их полноте, включая все чертежи и таблицы, в той мере, в какой они не противоречат изложенному в данном описании.

Следует понимать, что приведенные здесь примеры и описанные варианты осуществления служат лишь для целей иллюстрации, и что специалист в области техники может предложить различные изменения или модификации в свете изложенного, которые также будут относиться к сущности и объему изобретения.

Изобретение, порядок и способ его осуществления и использования описаны полными, ясными, емкими и точными терминами, которые позволяют любому специалисту в данной области техники осуществить и применить его. Следует понимать, что приведенное выше описание содержит предпочтительные варианты осуществления изобретения, однако в них можно внести модификации, не выходя за пределы существа и объема изобретения, изложенных в формуле изобретения. Для того, чтобы конкретно указать и явно предъявить притязания на объекты настоящего изобретения, данное описание завершают приведенные далее пункты формулы изобретения.