7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он, проявляющий анальгетическую активность

Формула изобретения

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 Н-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-ону формулы (1)



обладающий анальгетической активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, к разработке метода синтеза труднодоступных замещенных 10H -пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-онов, а именно к 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-ону формулы (1)

проявляющему анальгетическую активность, который может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.

Известен структурный аналог заявляемым соединениям - 7-бензоил-10-оксо-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалиннл)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-8-ил бензоат (2), получаемый термолизом 5-фенил-4-(3-фенилхиноксалин-2-ил)фуран-2,3-диона [Масливец А.Н., Лисовенко Н.Ю., Красных О.П., Тарасова О.П., Алиев З.Г., Атовмян Л.О. Химия ацил(имидоил)кетенов. Сообщение 7. Синтез и термолиз 5-арил-4-хиноксалинил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов / Известия Академии наук. Серия химическая. 2002. № 5. С.785-788]. Биологическая активность структурного аналога неизвестна.

Синтез структурного аналога осуществляется по следующей схеме:

Структура соединения 2 подтверждена РСА.

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-она.

Задачей данного изобретения является разработка метода синтеза неописанного ранее 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-она (1), проявляющего анальгетическое действие и обладающего более низкой токсичностью, чем известные лекарственные средства.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 7-бензоил-10-оксо-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-8-ил бензоата в спиртовом растворе гидроксида калия по схеме:

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения (1). 1 г (0,0014 моль) 7-бензоил-10-оксо-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-8-ил бензоата кипятят в 50 мл 10%-го спиртового раствора гидроксида калия 60 минут, отгоняют растворитель до момента начала выпадения осадка. Осадок отфильтровывают и промывают большим количеством воды, подкисленной соляной кислотой до рН 1-2. Перекристаллизовывают из 1,2-дихлорэтана. Выход 0.55 г (65.0%). Т_пл=290-292°С. Найдено, %: С 78.55; Н 4.02; N 9.38; О 8.11. C₃₉H₂₄N₄ O₃. Вычислено, %: С 78.51; Н 4.05; N 9.39; О 8.04. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, , см-1): 3123ш (ОН), 1668 (С=O), 1615 (СОС₆Н ₅). Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСО-d ₆, ГМДС, , м.д.): 6,80-8,08 гр.с (23Н, 2С₆Н₄ +3C₆H₅), 8,90 с (1Н, ОН).

Полученное соединение (1) представляет собой желто-оранжевое кристаллическое вещество нерастворимое в воде, гексане, труднорастворимые в хлороформе, легкорастворимые в ДМСО и этиловом спирте, дающее положительную пробу, в виде красно-коричневого окрашивания, на наличие фенольного гидроксила со спиртовым раствором FeCl ₃.

Пример 2. Острая токсичность соединения (1). Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения (1) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - № 1. - С.27-32].

Для исследуемого соединения (1) ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М., Медицина, 1977. - с.196].

Пример 3. Анальгетическая активность соединения (1). Анальгетическую активность соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - № 4 - S.409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве этанола сравнения анальгетической активности взят метамизол натрия [М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с.164].

Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Анальгетическая активность и острая токсичность соединения (1)
Соединения	Доза, мг/кг	ЛД50 , мг/кг	Латентный период оборонительного рефлекса, с
			2 часа
Контроль 2% крахмальная слизь	-	-	10,20±0,37
Метамизол натрия	93 [ЕД50]		16,33±3,02
1	50	>1500	21,00±1,46

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную анальгетическую активность, практически не токсично. Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.