поизводные оксазолидинона
Классы МПК: | C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D471/04 орто-конденсированные системы C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам 453/00 или 455/00 A61K31/536 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой A61K31/4704 2-хинолиноны, например карбостирил A61K31/498 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин A61K31/4985 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства |
Автор(ы): | ХУБШВЕРЛЕН Кристиан (FR), РЮЭДИ Георг (CH), СЮРИВЕ Жан-Филипп (FR), ЦУМБРУНН-АКЛЕН Корнелия (CH) |
Патентообладатель(и): | АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛТД (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2009-02-20 публикация патента:
20.12.2013 |
Изобретение относится к соединениям формулы (I), где "----" обозначает связь или отсутствует; R1 представляет собой С1-4алкоксигруппу или галоген; R1b представляет собой Н или C1-3алкил; U и V каждый независимо представляет собой СН или N; W представляет собой СН или N, или, в случае, когда "----" отсутствует, W представляет собой СН2 или NH; при условии, что по крайней мере один из U, V и W представляет собой СН или CH 2; А представляет собой -CH2-СH(R2 )-В-NН-* или -СH(R3)-СН2-N(R4 )-[CH2]m-*, где звездочки указывают на связь, которая через СН2-группу соединяет их с оксазолидиноновым фрагментом; В представляет собой СН2 или СО; и R 2 представляет собой водород, ОН или NH2; R 3 и R4 оба представляют собой водород, или R 3 и R4 вместе образуют метиленовый мостик; m равно целому числу 0, 1 или 2; и G представляет собой фенил, который является монозамещенным в положении 3 или 4, или дизамещенным в положениях 3 и 4, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей С1-4алкил, С1-3алкоксигруппу и галоген; или G представляет собой группу, выбранную из групп G1 и G5, где М представляет собой СН или N; Q' представляет собой S или О; Z1 представляет собой N, Z2 представляет собой СН и Z3 представляет собой СН; или Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой N и Z3 представляет собой СН или N; или Z1 представляет собой СН, Z 2 представляет собой CR5 и Z3 представляет собой СН; или Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой СН и Z3 представляет собой N; и R5 представляет собой водород или фтор; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции. Технический результат - производные оксазолидинона, используемые в качестве антимикробных агентов. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 44 пр.
,
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где "----" обозначает связь или отсутствует;
R1 представляет собой С1-4алкоксигруппу или галоген;
R1b представляет собой Н или С1-3алкил;
U и V каждый независимо представляет собой СН или N;
W представляет собой СН или N, или в случае, когда "----" отсутствует, W представляет собой СН2 или NH; при условии, что по крайней мере один из U, V и W представляет собой СН или СН2;
А представляет собой -CH2-CH(R2)-B-NH-* или -СH(R3)-СН2-N(R4)-[СН 2]m-*; где звездочки указывают на связь, которая через СН2-группу соединяет их с оксазолидиноновым фрагментом;
В представляет собой CH2 или СО; и
R2 представляет собой водород, ОН или NH 2;
R3 и R4 оба представляют собой водород, или R3 и R4 вместе образуют метиленовый мостик;
m равно целому числу 0, 1 или 2; и
G представляет собой фенил, который является монозамещенным в положении 3 или 4, или дизамещенным в положениях 3 и 4, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей С 1-4алкил, C1-3алкоксигруппу и галоген; или
G представляет собой группу, выбранную из групп G1 и G5, представленных ниже
где М представляет собой СН или N;
Q' представляет собой S или О;
Z1 представляет собой N, Z2 представляет собой СН и Z3 представляет собой СН; или
Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой N и Z3 представляет собой СН или N; или
Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой CR5 и Z 3 представляет собой СН; или
Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой СН и Z3 представляет собой N; и
R5 представляет собой водород или фтор;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1b представляет собой Н и m, если присутствует, равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы (I) по п.1, которое является также соединением формулы (IP1)
где R1 представляет собой С1-4 алкоксигруппу или галоген;
U представляет собой СН или N;
V представляет собой СН;
W представляет собой СН или N;
А представляет собой -CH2-CH(R 2)-B-NH-* или -CH(R3)-CH2-N(R 4)-CH2-*;
где звездочки указывают на связь, которая через СН2-группу соединяет их с оксазолидиноновым фрагментом;
R2 представляет собой водород, ОН или NH2;
R3 и R4 вместе представляют собой СН2;
В представляет собой CH2 или СО; и G представляет собой одну из следующих групп
и
где М и Z1 представляют собой СН или N; и
Q' представляет собой S или О;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где стереоцентр в положении 5 оксазолидин-2-она находится в (R)-конфигурации
или фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где U, V и W каждый представляет собой СН или U и V каждый представляет собой СН и W представляет собой N или U и W каждый представляет собой N и V представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где R1 представляет собой С1-4алкоксигруппу; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где А представляет собой -CH 2-CH(R2)-B-NH-*; или фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение формулы (I) по п.7, где В представляет собой СН2 и R2 представляет собой водород или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где А представляет собой -СH(R 3)-СН2-N(R4)-[СН2] m-*, где R3 и R4 вместе образуют метиленовый мостик и m равно целому числу 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, где G представляет собой группу, выбранную из 3-фтор-4-метилфенила, 4-этоксифенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ила, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ила и 7-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ила; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующих соединений:
6-((R)-5-{[3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)пропиламино]метил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он,
6-((R)-5-{[3-(7-бром-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)пропиламино]метил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он,
1-(3-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-7-метокси-1Н-хинолин-2-он,
7-бром-1-(3-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-1Н-хинолин-2-он,
6-(5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он,
3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-ил)-N-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пропионамид,
N-[(R)-3-(2,3-дигидpoбeнзo[1,4]диoкcин-6-ил)-2-oкcooкcaзoлидин-5-илметил]-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)пропионамид,
3-(7-бром-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)-N-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пропионамид,
3-(7-бром-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)-N-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пропионамид,
N-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-ил)пропионамид,
3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)-N-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пропионамид,
(S)-2-амино-N-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-ил)пропионамид,
(R)-2-амино-N-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-ил)пропионамид,
6-((R)-5-{[(R)-2-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)пропиламино]метил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
6-((R)-5-{[(R)-2-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)пропиламино]метил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он,
6-((R)-5-{[(S)-2-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)пропиламино]метил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он,
7-фтор-6-((R)-5-{[(S)-2-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)пропиламино]метил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он,
6-метокси-4-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
4-(3-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-метокси-4-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-метокси-4-(2-{2-[(R)-2-oкco-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}этил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-метокси-4-(2-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}этил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-oкco-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}азетидин-3-ил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-метокси-4-(1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}азетидин-3-ил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-метокси-4-(1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}азетидин-3-ил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
4-((R)-2-гидрокси-3-{[(R)-2-oкco-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
4-((R)-3-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}-2-гидроксипропил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
4-((R)-2-гидрокси-3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он, и
1-(3-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-7-метокси-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он,
4-(3-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-метокси-4-{1-[(R)-2-oкco-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]азетидин-3-ил}-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
4-(2-{2-[3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}этил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
4-(2-{2-[3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}этил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
6-(5-{2-[2-(6-метокси-3-оксо-3Н-пиридо[2,3-b]пиразин-4-ил)этиламино]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он,
4-(1-{2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этил}азетидин-3-ил)-6-метокси-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он, и
6-метокси-2-метил-4-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}пропил)-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3 и 11 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.
13. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения бактериальной инфекции, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) по одному из пп.1-3 и 11 или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере одно терапевтически инертное вспомогательное вещество.
14. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-3 и 11 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.
15. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3 и 11 или его фармацевтически приемлемая соль для профилактики или лечения бактериальной инфекции.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам 453/00 или 455/00
Класс A61K31/536 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой
Класс A61K31/4704 2-хинолиноны, например карбостирил
Класс A61K31/498 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин
Класс A61K31/4985 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства