производные бензоксазина и хиноксалина и их применение

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



или его фармацевтически приемлемая соль, где

Ar представляет собой фенил,

Х представляет собой -СН₂- или С=O;

Y представляет собой О;

к равно 1;

m равно от 0;

R² и R³ каждый независимо представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой группу формулы

или ;

Z представляет собой связь, -(С=O)-;

n равно от 0 до 4;

р равно 0 или 1;

u и v каждый независимо представляет собой 1 или 2;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород или алкил; и

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород, алкил, -(C=NR^g)-NR ^hRⁱ или -(CH₂)₂-NR ^hRⁱ, где R^g, R^h и R ⁱ каждый независимо представляет собой водород или алкил, либо R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из N, либо один из R⁵ и R⁶ вместе с одним из R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать кольцо из 5 членов, которое возможно включает дополнительный гетероатом N.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой -СН₂ -.

3. Соединение по п.2, где R² и R³ представляют собой водород.

4. Соединение по п.2, где Z представляет собой -С(=O)-.

5. Соединение по п.4, где n равно 0 и р равно 0.

6. Соединение по п.5, где R ⁷ представляет собой водород и R⁸ представляет собой -(C=NR^d)-NR^eR^f.

7. Соединение по п.5, где R⁷ представляет собой водород и R⁸ представляет собой -(CH₂)₂ -NR^gR^h.

8. Соединение по п.4, где n равно 0 и р равно 1.

9. Соединение по п.8, где R ⁵ и R⁶ представляют собой водород.

10. Соединение по п.9, где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

11. Соединение по п.8, где один из R⁵ и R⁶ и один из R ⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо из 5 членов.

12. Соединение по п.4, где n равно 1 и р равно 1.

13. Соединение по п.12, где R ⁵ и R⁶ представляют собой водород.

14. Соединение по п.13, где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

15. Соединение по п.14, где один из R⁵ и R⁶ и из R ⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо из 5 членов.

16. Соединение по п.15, где один из R⁵ и R⁶ и из R⁷ и R ⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют имидазолинильное кольцо.

17. Соединение по п.2, где Z представляет собой связь.

18. Соединение по п.17, где n равно 0 и р равно 1.

19. Соединение по п.18, где один из R⁵ и R⁶ и из R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо из 5 членов.

20. Соединение по п.17, где n равно 1 и р равно 1.

21. Соединение по п.20, где R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

22. Соединение по п.21, где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

23. Соединение по п.20, где один из R⁵ и R⁶ и из R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо из 5 членов.

24. Соединение по п.23, где один из R⁵ и R ⁶ и из R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют имидазолинильное кольцо.

25. Соединение по п.17, где n равно 2 и р равно 1.

26. Соединение по п.25, где R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

27. Соединение по п.21, где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

28. Соединение по п.17, где n равно 3 и р равно 1.

29. Соединение по п.28, где R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

30. Соединение по п.29, где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

31. Соединение по п.1, где R ⁴ представляет собой: аминоалкил; алкиламиноалкил; диалкиламиноалкил; имидазолинилалкил; имидазолилалкил; пиперидинил; пирролидинил; азетидинил; пиридинил; пиперидинилалкил; пирролидинилалкил; азетидинилалкил; аминоалкилкарбонил; алкиламиноалкилкарбонил; диалкиламиноалкилкарбонил; имидазолинилалкилкарбонил; имидазолилалкилкарбонил; аминоалкиламинокарбонил; гуанидинилкарбонил; пиперидинилкарбонил; пирролидинилкарбонил; азетидинилкарбонил; пиридинилкарбонил; пиперидинилалкилкарбонил; пирролидинилалкилкарбонил или азетидинилалкилкарбонил.

32. Соединение по п.31, где R⁴ представляет собой: аминоалкил; алкиламиноалкил; диалкиламиноалкил; имидазолинилалкил; имидазолилалкил; пиперидинил; пирролидинил; пиридинил; азетидинилалкил; аминоалкилкарбонил; алкиламиноалкилкарбонил; диалкиламиноалкилкарбонил; имидазолинилалкил-карбонил; аминоалкиламинокарбонил; гуанидинилкарбонил; пиперидинилкарбонил; пирролидинилкарбонил или азетидинилкарбонил.

33. Соединение по п.32, где R⁴ представляет собой: 2-диметиламиноэтил; 3-диметиламинопропил; 4-диметиламинобутил; 2-аминоэтил; 3-метиламинопропил; имидазолин-2-илметил; пиперидин-4-ил; 2-имидазол-1-ил-этил; азетидин-3-илметил; пирролидин-3-ил; пиридин-4-ил; имидазолин-2-илметилкарбонил; гуанидинилкарбонил; 2-аминоэтиламинокарбонил; 2-диметиламиноэтилкарбонил; 2-метиламиноэтилкарбонил; метиламинометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил; 2-аминоэтиламинокарбонил; азетидин-3-ил-карбонил; пирролидин-3-ил-карбонил; пиперидин-3-ил-карбонил или пиперидин-4-ил-карбонил.

34. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой

, , , , , , ,

, , , , , , , , , или .

35. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IIa или IIb

; , и

m, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как изложено в п.1.

36. Соединение по п.35, где R⁴ представляет собой: аминоалкил; алкиламиноалкил; диалкиламиноалкил; имидазолинилалкил; имидазолилалкил; пиперидинил; пирролидинил, азетидинил; пиридинил; пиперидинилалкил; пирролидинилалкил; азетидинилалкил; аминоалкилкарбонил; алкиламиноалкилкарбонил; диалкиламиноалкилкарбонил, имидазолинилалкилкарбонил, имидазолилалкилкарбонил; аминоалкиламинокарбонил, гуанидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил; пирролидинилкарбонил; азетидинилкарбонил; пиридинилкарбонил; пиперидинилалкилкарбонил; пирролидинилалкилкарбонил или азетидинилалкилкарбонил.

37. Соединение по п.36, где R⁴ представляет собой, аминоалкил, алкиламиноалкил; диалкиламиноалкил; имидазолинилалкил; имидазолилалкил; пиперидинил; пирролидинил; пиридинил; азетидинилалкил; аминоалкилкарбонил; алкиламиноалкилкарбонил; диалкиламиноалкилкарбонил; имидазолинилалкилкарбонил; аминоалкиламинокарбонил; гуанидинилкарбонил; пиперидинилкарбонил; пирролидинилкарбонил или азетидинилкарбонил.

38. Соединение по п.37, где R⁴ представляет собой: 2-диметиламиноэтил; 3-диметиламинопропил; 4-диметиламинобутил; 2-аминоэтил; 3-метиламинопропил; имидазолин-2-илметил; пиперидин-4-ил; 2-имидазол-1-ил-этил; азетидин-3-илметил; пирролидин-3-ил; пиридин-4-ил; имидазолин-2-илметилкарбонил; гуанидинилкарбонил; 2-аминоэтиламинокарбонил; 2-диметиламиноэтилкарбонил; 2-метиламиноэтилкарбонил; метиламинометилкарбонил; диметиламинометилкарбонил; 2-аминоэтиламинокарбонил; азетидин-3-ил-карбонил; пирролидин-3-ил-карбонил; пиперидин-3-ил-карбонил или пиперидин-4-ил-карбонил.

39. Соединение по п.35, где R⁴ представляет собой

, , , , , , ,

, , , , , , , , , или .

40. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IIIa или IIIb

; ;

где n, р, R⁵, R⁶, R ⁷ и R⁸ являются такими, как изложено в п.1.

41. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IVa или IVb



где n, p, R⁵, R⁶, R ⁷ и R⁸ являются такими, как изложено в п.1.

42. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу Va или Vb

; ;

где u и v каждое независимо равно 1 или 2.

43. Соединение по п.41, где указанное соединение имеет формулу VIa или VIb

; ; и

n, R⁷, R⁸ являются такими, как изложено в п.41.

44. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу VIIa или VIIb

; ;

где u и v каждое независимо равно 1 или 2.

45. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

7-Бензолсульфонил-4-(2-диметиламино-этил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

7-Бензолсульфонил-4-(3-диметиламино-пропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-(2-Амино-этил)-7-бензолсульфонил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

7-Бензолсульфонил-4-(4-диметиламино-бутил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

7-Бензолсульфонил-4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

6-Бензолсульфонил-4-(2-диметиламино-этил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

6-Бензолсульфонил-4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

2-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-этиламина;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-этанона;

6-Бензолсульфонил-4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

N-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонил)-гуанидина;

6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амида;

6-Бензолсульфонил-4-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-3-диметиламино-пропан-1-она;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-3-метиламино-пропан-1-она;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-метиламино-этанона;

[3-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пропил]-метил-амина;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-диметиламино-этанона;

7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амида;

1-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-этанона;

N-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-карбонил)-гуанидина;

7-Бензолсульфонил-4-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

2-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-этиламина;

1-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-метиламино-этанона;

1-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-3-метиламино-пропан-1-она;

[3-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пропил]-метил-амина;

7-Бензолсульфонил-4-(2-имидазол-1-ил-этил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

Азетидин-3-ил-(7-бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-метанона;

4-Азетидин-3-илметил-7-бензолсульфонил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пирролидин-3-ил-метанона;

(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пиперидин-3-ил-метанона;

(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пиперидин-4-ил-метанона;

7-Бензолсульфонил-4-пирролидин-3-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

7-Бензолсульфонил-2,2-диметил-4-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина и

7-Бензолсульфонил-2,2-диметил-4-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина.

46. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-этиламина;

6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амида;

6-Бензолсульфонил-4-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-3-диметиламино-пропан-1-она;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-3-метиламино-пропан-1-она;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-метиламино-этанона,

[3-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пропил]-метил-амина;

1-(6-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-диметиламино-этанона;

7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амида;

7-Бензолсульфонил-4-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

2-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-этиламина;

1-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-2-метиламино-этанона;

1-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-3-метиламино-пропан-1-она;

[3-(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пропил]-метил-амина;

7-Бензолсульфонил-4-(2-имидазол-1-ил-этил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

Азетидин-3-ил-(7-бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-метанона;

4-Азетидин-3-илметил-7-бензолсульфонил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пирролидин-3-ил-метанона;

(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пиперидин-3-ил-метанона;

(7-Бензолсульфонил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-пиперидин-4-ил-метанона и

7-Бензолсульфонил-4-пирролидин-3-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина.

47. Фармацевтическая композиция, обладающая избирательным сродством к рецепторам 5-НТ6 и 5-НТ2А, содержащая эффективное количество соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

48. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарства для лечения болезненного состояния центральной нервной системы у субъекта.

49. Применение по п.48, где болезненное состояние выбрано из психозов, шизофрении, маниакальных депрессий, неврологических расстройств, нарушений памяти, расстройства, связанного с дефицитом внимания, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, нарушений питания и болезни Хантингтона.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.