способ лечения хориокарциномы матки

Формула изобретения

Способ лечения хориокарциномы матки, включающий химиотерапию, отличающийся тем, что больным хориокарциномой матки проводят сочетанную эндолимфатическую и аутогемохимиотерапию в следующем режиме: стадия I - метотрексат 20 мг/м² эндолимфатически 1, 4, 8, 11, 15, 18 дни, аутогемохимиотерапия: рубомицин 30 мг/м² 1, 4, 8, 11, 15, 18 дни; винбластин 15 мг/м² 1, 8, 16 дни; курс лечения 21 день, интервал 3 недели, число курсов 1-3; стадия II - сочетанная химиотерапия - аутогемохимиотерапия + эндолимфатическая химиотерапия по схеме: метотрексат - эндолимфатически 200 мг/м ² 1 день, аутогемохимиотерапия - винкристин 1,5 мг/м ² 5, 11, 17 дни; рубомицин 30 мг/м² 5, 8, 11, 14, 17, 20 дни, курс 21 день, интервал 3 недели, число курсов 1-3; стадия III - сочетанная химиотерапия - аутогемохимиотерапия + эндолимфатическая химиотерапия по схеме: 1 день, метотрексат - эндолимфатически 200 мг/м², аутогемохимиотерапия - этопозид 100 мг/м², космеген 0,5 мг; 2 день - аутогемохимиотерапия - этопозид 100 мг/м ², космоген 0,5 мг; 5 день - аутогемохимиотерапия - винкристин 1,0 мг/м², циклофосфан 600 мг/м ², курс 8 дней, интервал 3-4 недели, число курсов 2-3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапевтическом лечении хориокарциномы матки в различных стадиях развития злокачественной опухоли.

Известен «Способ предоперационного лечения рака шейки матки» (см. авт. свид. №577036, опуб. Бюл. №39 от 25.10.77), включающий общее химиотерапевтическое и местное воздействие, с целью повышения лечебного эффекта путем воздействия на весь пролиферативный пул плоскоклеточной опухолевой ткани вводили эндолимфатически смесь метотрексата и тиатефа с одновременным местным воздействием оливомициновой мазью.

Применение этого способа повышает противоопухолевую активность и снижает токсичность химиопрепаратов. Однако при эндолимфатическом пути введения водные растворы химиопрепаратов, особенно требующие разведения в большом количестве жидкости, быстро диффундируют через стенки эндолимфатических сосудов и химиопрепараты покидают лимфатическое русло. Некоторые препараты вызывают ярковыраженный местнораздражающий эффект, вплоть до некротических лимфангитов, поэтому подбор химиопрепаратов имеет большое значение для применения эндолимфатического лечения.

Известен «Способ лечения рака, включающий внутривенное введение винкристина, 5-фторурацила, метотрексата (см. авт. свид. №940379 от 15.05.80), отличающийся тем, что с целью повышения переносимости препаратов 1/4 часть общепринятой курсовой дозы препарата растворяют в 50 мл физраствора, смешивают с 145-150 см аутокрови, инкубируют при t=36,5-37°C в течение 25-30 мин и капельно внутривенно вводят больному.

Известный способ способствует снижению токсичности химиопрепаратов, повышает противоопухолевую активность. Однако известный метод не применялся для лечения хориокарцином матки.

Известен «Способ лечения хориокарциномы матки» (см. кн. Б.О.Толокнов и соавт. Хориокарцинома матки. М., 2000), выбранный нами в качестве прототипа, методом стандартной системной полихимиотерапии. Вторым этапом лечения больных II-IV стадий хориокарциномы матки с метастазами в печень, легкие выполняют хирургическое пособие в объеме гистерэктомии с трубами или пангистерэктомии в зависимости от возраста пациентки. Третьим этапом лечения в зависимости от результатов послеоперационного морфологического заключения проводят от 1 до 3 курсов профилактической полихимиотерапии.

Однако известный способ лечения хориокарциномы имеет недостатки: отрицательная динамика уровня хориокарциномы или появление плато на фоне курса химиотерапии или в течение 6 месяцев от момента окончания лечения; стабилизация или увеличение размеров первичной опухоли и метастазов; появление новых метастатических образований.

Целью изобретения является снижение токсичности, повышение эффективности лечения, снижение рецидивов заболевания.

Поставленная цель достигается тем, что больным хориокарциномой матки проводят химиотерапию сочетанием эндолимфатического введения химиопрепаратов и аутогемохимиотерапии:

Стадия I - метотрексат - 20 мг/м², рубомицин - 30 мг/м², винбластин - 15 мг/м ² (1, 4, 8, 11, 15, 18-й дни).

Курс лечения - 21 день, интервал 3 недели. Число курсов - 1-3.

Стадия II - сочетанная химиотерапия: аутогемохимиотерапия + эндолимфатическая химиотерапия. По схеме: эндолимфатическая химиотерапия метотрексат - 200 мг/м² 1 день; аутогемохимиотерапия: винкристин - 1,5 мг/м² 5, 11, 17 дни, рубомицин - 30 мг/м² 5, 8, 11, 14, 17, 20 дни.

Курс лечения - 21 день, интервал 3 недели. Число курсов - 1-3.

Стадия III-IV - сочетанная химиотерапия: аутогемохимиотерапия + эндолимфатическая химиотерапия. По схеме:

1 день - эндолимфатическая химиотерапия метотрексат - 200 мг/м²;

2 день - аутогемохимиотерапия этопозид - 100 мг/м ²;

8 день - аутогемохимиотерапия космеген - 0,5 мг, винкристин - 1 мг/м², циклофосфан - 600 мг/м².

Курс лечения 8 дней, интервал - 3-4 недели. Число курсов - 2-3.

Изобретение «Способ лечения хориокарциномы матки» является новым, так как неизвестен в области медицины в онкологии при химиотерапевтическом лечении хориокарциномы матки.

Новизна изобретения «Способ лечения хориокарциномы матки» заключается в разработанных в институте схемах лечения хориокарциномы матки в зависимости от стадии заболевания сочетанным воздействием аутогемохимиотерапии, эндолимфатической химиотерапии и гораздо реже операции. Подбор состава противоопухолевых препаратов, их дозы строго регламентированы. Идеальным препаратом для эндолимфатического пути введения явился метотрексат - высокоэффективный при лечении данной патологии. Техническая простота метода аутогемохимиотерапии, подтвердившего свое преимущество перед внутривенным за счет снижения токсичности, повышения противоопухолевой эффективности и противоопухолевой резистентности организма, сделали его наиболее эффективным при лечении хориокарциномы матки, неизвестным в мировой литературе, что является отличительным существенным признаком предлагаемого изобретения.

Изобретение «Способ лечения хориокарциномы матки» является промышленно применимым, так как может быть многократно повторен при химиотерапевтическом лечении данной патологии в медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных, особенно онкологического профиля: онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

В Ростовском НИИ онкологии было пролечено 117 больных хориокарциномой матки, из них - 88 больных с I и II стадиями заболевания - женщины молодого возраста (более 80%) с непродолжительным анамнезом заболевания, менее 4 месяцев в 64,3% случаев. Исходный уровень хориокарциномы, максимальные размеры первичной опухоли и количество вторичных образований этой подгруппы менее выражены.

Размеры первичной опухоли не достигали 5 см (61,4%), более 5 см (38,6%). Метастазы в пределах влагалища лишь у 10 пациенток.

Для больных II стадии заболевания вышеуказанная схема была усилена эндолимфатическим введением метотрексата. Им проводили сочетанную химиотерапию: 1 день - эндолимфатическое введение метотрексата, с 5-го дня АГХТ по схеме, далее рубомицин вводили 2 раза в неделю, винкристин 1 раз в неделю. Курс АГХТ занимал 3 недели, повтор курса через 2-3 недели. Для достижения эффективности лечения - нормализации размеров тела матки, исчезновения метастазов в половых органах, УЗИ - подтверждающем визуальные и бимануальные данные, восстановление менструального цикла, снижение уровня хориогонадотропина до нормальной величины, требовалось от 1 до 3 курсов лечебной химиотерапии.

Профилактическая химиотерапия всем больным данной группы проводилась теми же препаратами, но в более щадящем режиме меньшими суммарными дозами, не менее двух курсов. С каждым последующим курсом сочетанной химиотерапии состояние больных прогрессивно улучшалось. Непосредственный эффект, применяемый при II стадии хориокарциномы, оказался наиболее выраженным, несмотря на распространение процесса за пределы тела матки. Ни в одном случае не возникло необходимости в проведении хирургического этапа лечения.

Выживаемость больных при хорошем прогнозе заболевания и низком риске развития резистентности при I и II стадии составила 100% (до 7 лет), наличие метастатических образований в пределах влагалища не оказывало существенного влияния на продолжительность жизни пациенток.

Лечение больных III стадии - 29 пациенток.

III стадию хориокарциномы матки характеризует наличие метастатического поражения легких - 18 больных и у 11 пациенток имело место сочетанное вторичное поражение легких и влагалища, почти все больные были моложе 39 лет.

Химиотерапия 1 линии для этих пациенток включала сочетание ЭХТ (эндолимфатическая химиотерапия и аутогемохимиотерапия по схеме, приведенной в формуле изобретения:

1 день - ЭХТ, АГХТ;

2 день - АГХТ, АГХТ;

3 день - АГХТ, АГХТ.

Повторяли курс через 3-4 недели.

В качестве профилактической химиотерапии проводили аутогемохимиотерапию по схеме:

1 день - винкристин 1,5 мг/м²;

1 день - доксорубицин 60 мг/м²;

1-5 день - космеген 0,5 мг/м².

Повторяли схему через 3-4 недели. Всем больным этой группы было проведено по 3 курса профилактической аутогемохимиотерапии.

Токсические проявления сочетанной химиотерапии были не выражены несмотря на агрессивную схему проводимого лечения, что объясняется особенностями примененных методик - растворение химиопрепаратов в естественной среде - аутокрови - способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов и повышению результатов лечения.

Все больные отметили полное прекращение болей на фоне первого курса сочетанной химиотерапии. 77% перестали предъявлять жалобы на кровянистые выделения из половых путей к началу 2-го курса сочетанной химиотерапии.

Нормализация размеров тела матки у 99% больных зафиксирована после двух курсов химиотерапии. У 11 больных с метастатическим поражением влагалища и легких метастазы регрессировали у 7 больных после 1-го курса химиотерапии и у 4 после двух курсов терапии.

Планового хирургического лечения у больных данной группы мы не проводили.

5-летняя выживаемость у 29 пациенток этой группы с хорошим прогнозом заболевания и низким риском развития резистентности опухоли составила 100%.

На основании полученных данных мы можем говорить о высокой эффективности аутогемохимиотерапии в терапии хориокарцином матки как самостоятельного метода при лечении 1 стадии, так и в комплексе с эндолимфатической химиотерапией при лечении метастатических форм заболевания.

Нами представлены морфологические доказательства эффективности новых методов эндолимфатического и аутогемохимиотерапии при лечении больных хориокарциномой матки.

Целью исследования явилось изучение лекарственного патоморфоза в хориокарциноме при проведении неоадъювантной аутогемохимиотерапии. В исследование вошли 92 больные хориокарциномой матки от 19 до 54 лет I-III клинических стадий. Гистологическому исследованию подвергали материал, полученный при выскабливании полости матки и гистероскопии на светооптическом уровне.

Под действием неоадъювантной аутогемохимиотерапии при гистологическом исследовании были обнаружены следующие изменения. В клетках синцитиотрофобласта и цитотрофобласта отмечали выраженные некробиотические и дистрофические процессы в виде кариопикноза, кариорексиса, цитолизиса. Проводимая терапия приводила к гибели опухолевых клеток и почти полному их уничтожению. На отдельных участках имелась лимфоплазмоцитарная инфильтрация. В опухолевых клетках под действием неоадъювантной аутогемохимиотерапии было обнаружено нарастание дистрофически измененных клеток в 4 раза по сравнению с опухолями без лечения (количество дистрофически измененных клеток без лечения составляло 25 , под действием аутогемохимиотерапии - 100 ). Митотическая активность снижалась в 8 раз (12 и 1,5 соответственно).

Проведенное морфологическое исследование установило, что неоадъювантная аутогемохимиотерапия вызывает существенные изменения в хориокарциноме матки.

Обнаруженные морфологические процессы явились доказательством проводимой терапии и коррелировали с клинической картиной течения хориокарциномы.

В дальнейшем применение аутогемохимиотерапии показало, что хориокарцинома матки подвергается излечению в 100% наблюдений без оперативного вмешательства, в том числе с метастатическим поражением.

Нами было проведено исследование относительно эндолимфатической химиотерапии при хориокарциноме матки. Было доказано, что хориокарцинома матки претерпевает существенные изменения при эндолимфатической химиотерапии, выявляемые на световом и ультраструктурном уровне.

На уровне световой микроскопии имели место выраженная дистрофия и некроз в клетках синцитио- и цитотрофобласта, приводящие к их гибели. На месте опухоли определялись тени клеток и очаги бесструктурных масс.

При электронно-микроскопическом исследовании отмечалась конденсация хроматина, повышение складчатости кариолеммы, утрата фибриллярного компонента, укрупнение ядрышка. Обнаружены изменения в структуре митохондрий и элементах белок-синтетической системы, свидетельствующие о снижении метаболических процессов в опухолевых клетках.

Ультраструктурные признаки снижения метаболической активности указывали на нарушение под влиянием сочетанной химиотерапии жизнедеятельности опухоли. Описанные выше изменения приводили к некробиотическим, дистрофическим процессам и регрессу опухоли.

1. Больная Т., 32 года (ист.болезни №1374/г) поступила в гинекологическое отделение института в окт. 1992 г. При поступлении предъявляла жалобы не нерегулярные кровянистые выделения из влагалища в течение 4 месяцев, кашель, периодическое отхождение мокроты с прожилками крови, постоянную температуру 37,5-38,5°C, слабость, отсутствие аппетита, потеря веса около 5 килограмм. Из анамнеза - 6 апреля 1998 года. при сроке беременности 7-8 недель был выполнен медицинский аборт. Через 1 месяц в срок началась менструация, которая постепенно перешла в периодическое кровомазание, температура повысилась до 37,5°. Гинекологами по месту жительства состояние было расценено как послеабортный метроэндометрит и назначено противовоспалительное лечение в комплексе с физиопроцедурами. На фоне ухудшающегося общего состояния появился кашель, периодическое незначительное покашливание постепенно перешло в изнуряющий, постоянного характера кашель, появилась слабость, одышка, отсутствие аппетита. С предварительным диагнозом воспаление легких была направлена на рентгенографическое исследование, после которого в связи с выявленным "туберкулезом легких" госпитализирована в специализированный противотуберкулезный диспансер. После двух месяцев неэффективного лечения с отрицательной рентгенологической динамикой, нарастающими явлениями общей интоксикации, больная была направлена в институт для подтверждения или исключения опухоли легких.

В поликлинике института при осмотре гинекологом обнаружено увеличение размеров тела матки, наличие опухолевых образований во влагалище и для уточнения диагноза больная была госпитализирована в гинекологическое отделение. При осмотре установлено - слизистая влагалища, шейки матки цианотична. В правом своде влагалища метастатический узел размерами 0,7×1,2 см, частично некретизированный, на правой стенке влагалища три метастатических узда размерами 1,2×1,5 см, 0,5×0,3 см и 0,2×0,2 см. Тело матки соответствует размерам 10-12 недельной беременности, мягкоэластичной консистенции. яичники не увеличены. Инфильтрации параметральной, парацервикальной клетчатки нет. Выделения умеренные, ихорозно-кровянистого характере. Рентгенограмма легких выявила множественного характера метастатические поражение легких, РКТ головного мозга патологии но обнаружено. Уровень хорионического гонадотропина (XT) - 9840/л. УЗИ - Хориокарцинома, кистозно-солидного строения. На основании клинико-лабораторных данных выставлен диагноз: Хориокарцинома матки стадия III гр.2 (метастазы во влагалище, легкие). На следующий после госпитализации день, получив результаты общего анализа крови и рутинных клинических исследований, без какой-либо подготовительной терапии, больной начат курс сочетанной химиотерапии с учетом площади поверхности тела (1,5 м ²) в 1 день больной эндодимфатически было введено 300 мг метотрексата, затем внутривенно, капельн на аутокрови - 150 мг этопозида и 0,5 мг космегена. К вечеру больная отметила значительное уменьшение болей и кашля. 2 - день - АГХТ - 150 мг этопозида и 0,5 мг космегена. В течение последующей недели состояние больной прогрессивно улучшалось - прекратились боли в грудной клетки, исчезла одышка, уменьшился кашель, в мокроте уже не определялась примесь крови, уменьшились выделения из влагалища, титр ХГ снизился до 6000. В гемограмме отмечено постепенное снижение СОЭ, уменьшение палочко-ядерных лейкоцитов, увеличение числа лимфоцитов. 5 - день - АГХТ - 900 мг циклофосфана и 1,5 мг винкристина. На 10 день после контрольных лабораторных исследований - определение уровня ХГ, УЗИ рентгенограмма легких - больная на три недели отпущена домой. Перед 2 курсом сочетанной XT больная предъявляла жадобы на периодический кашель, скудные сукровиного характера выделения из влагалища, слабость. При контрольной рентгенограмме легких - выраженная положительная динамика. При гинекологическом осмотре - в зеркалах: слизистая шейки матки, влагалища - бледно-розового цвета, без патологических образований. Бимануально: Тело матки увеличено соответственно 6-7 недельной беременности, в подвижности не ограничено, безболезненно. Придатки матки - без особенностей. При УЗИ - признаков трофобластической болезни не обнаружено, уровень Х Г - 1860 МЕ/л.

Второй курс сочетанной XT прошел согласно схеме. Гематологическая и гастроэнтерологическая токсичность соответствовала I степени, алопеция 2 степени. Титр ХГ по окончании 2 курса сочетанной XT - 900 МЕ/л Через 1 месяц больная была госпитализирована в третий раз. Жалобы - отсутствуют; за прошедший месяц прибавила в весе 5 кг. При гинекологическом осмотре: Слизистая влагалища, шейки матки чистая, бледно-розового цвета. Выделения незначительные, серозные. Бимануальный осмотр патологии со стороны внутренних гениталий не обнаружил. При УЗИ - признаков трофобластической опухоли нет. Рентгенограмма легких - легочные поля без очаговых изменений, уровень XT - в пределах нормы - 8 МЕ/л. Учитывая среднюю степень риска развития резиотентности по шкале экспертов ВОЗ, больной провели 3 курс сочетанной XT. Контрольные исследования, проведенные через 1 месяц после последнего лечебного курса сочетанной XT, признаков возобновления заболевания не выявили. В последующем больная получила 3 курса профилактической АГХТ по вышеизложенной схеме. Через 4 года после завершения лечебного комплекса больная родила второго ребенка - дочь. Первый ребенок - сын, был рожден до заболевания хориокарциномой. До настоящего момента связь с больной продолжается; практически здорова. Наблюдается в течение 13 лет, ребенку, родившемуся после завершения химиотерапии, 8 лет.

2. Больная С., 28 лет ист. бол. №1364/л. В октябре 1996 года, вторые срочные роды. Через 3 месяца, в связи с внезапным кровотечением которое было расценено как самопроизвольный аборт, выполнено выскабливание полости матки. Гистологическое исследование не выполнялось. Утром 8 марта обнаружила в нижней трети влагалища кистозное образование, которое при надавливании лопнуло, началось кровотечение. По скорой помощи женщину доставили в стационар по месту жительства. При осмотре гинекологом в нижней трети влагалища обнаружена "кровоточащая язва", тело матки, придатки - без особенностей. С гемостатической цель язва стенки влагалища была ушита. Амбулаторно проведен курс противовоспалительной терапии. В апреле кровотечение возобновилось, источником его оказалась та же "язва". Язву ушили в стационаре в течение часа провели противовоспалительную гемостатическую терапию. Через две недели с учетом неэффективности проводимой терапии, увеличения размеров "язвы", периодических кровотечений с диагнозом "распадающаяся опухоль" стенки влагалища больная машиной скорой помощи была доставлена в институт. При поступлении - на правой стенке влагалища распадающийся метастатический узел, слизистые влагалища, шейки матки синюшного цвета. Выделения из наружного зева умеренные ихорозные. Тело матки увеличено до размеров, соответствующих 14-15 недельной беременности Яичники несколько больше нормы, болезненны при пальпации. Инфильтрации правой стенки влагалища практически до границы преддверия, инфильтрация паравагинальной клетчатки справа до стенки таза. На основании клинико-анамнестических данных больной был установлен диагноз - хориокарцинома матки стадия II группа 2 ВР, ПП, который был в дальнейшем подтвержден лабораторными методами. На следующий день после поступления эндолимфатически было введено 400 мг метотрексата. В течение последующих трех суток жалоб, связанных с эидолимфатической химиотерапией, больная не предъявляла. Самочувствие и состояние улучшилось - исчезли боли во влагалище, уменьшились выделения. Во время гинекологического осмотра на 5 сутки после начала аутогемохимиотерапии отмечена значительная регрессия метастатического узла стенки влагалища; размеры тела матки уменьшились до 10-12 недельной беременности. Общая доза 1 курс сочетанной XT составила - эндолимфатическая инфузия 400 мг метотрексана аутокрови, введено 2,5 мг винкристина, 100 мг доксорубицина, 2,5 мг косметена. Гинекологический осмотр на 10-е сутки (завершен 1 курс сочетанной XT - на правой стенке влагалища "уплотненный" участок "втянутой" слизистой, тело матки уменьшилось до размеров 9-10 недельной беременности, инфильтрация паравагинальной клетчатки значительно сократилась. Титр ХГ - 16200. УЗИ - выражена положительная динамика гиперваскуляризация не определяется. Контрольное обследование до начала 3 курса сочетанной XT признаков трофобластической опухоли не выявлено - гинекологический осмотр: влагалище, шейка матки - без особенностей. Тело матки плотное; округлое, немного больше нормы. Придатки но определяются, инфильтратов в малом тазу нет. Выделения скудные, серозные УЗИ - признаков трофобластаческой опухоли не обнаружено. Уровень ХГ - 68 МЕ/л. Через 1 месяц после окончания третьего курса сочетанной XT титр ХГ нормализовался. Следующим этапом в плановом порядке, учитывая желание больной, ей была выполнена операция в объеме экстирпации матки с трубами. При морфологическом исследование послеоперационного материала (гистологический анализ №348636-648) признаков опухоли не обнаружено. В последующем пациентка получила два курса профилактической химиотерапии. 9 лет - жива и здорова. До настоящего времени связь с больной поддерживается.

Технико-экономическая эффективность способа лечения хориокарциномы матки заключается в том, эффективность лечения и общее состояние здоровья пациенток выражалось в нормализации размеров тела матки, исчезновении ранее определявшихся метастазов в пределах половых органов и легких, подтвержденные УЗИ визуальные и бимануальные данные, восстановлении менструального цикла, снижении уровня гонадотропина до нормальных величин, 100% выживаемости больных I-II стадии до 7 и III стадии до 5 лет.