способы лечения гипертриглицеридемии

Формула изобретения

1. Способ снижения уровня триглицеридов у субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, включающий введение субъекту примерно 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере примерно 90 мас.%, этилэйкозапентаеноата в течение периода, эффективного для снижения уровня триглицеридов натощак по меньшей мере на 15% по сравнению с исходным уровнем триглицеридов натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

2. Способ по п.1, где при введении примерно 4 г композиции ежедневно в течение указанного периода у субъекта также проявляется по меньшей мере один дополнительный липидный исход, выбранный из (a) снижения уровня аполипротеина В по меньшей мере примерно на 5% и (b) отсутствия увеличения или снижения LDL-C натощак по сравнению со вторым субъектом, имеющим исходный уровень триглицеридов натощак от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, который не получал фармацевтическую композицию.

3. Способ по п.1, где композицию вводят субъекту от 1 до 4 раз в день.

4. Способ по п.1, где композиция присутствует в капсуле.

5. Способ по п.1, где у субъекта имеется исходная величина не-HDL-C натощак от примерно 200 мг/дл до примерно 300 мг/дл; исходная величина общего холестерина натощак от примерно 250 мг/дл до примерно 300 мг/дл; исходная величина VLDL-C натощак от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл; и исходная величина HDL-C натощак от примерно 10 до примерно 80 мг/дл.

6. Способ по п.5, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение указанного периода у субъекта проявляется (a) снижение уровня аполипротеина В по меньшей мере примерно на 5% снижение аполипротеина В натощак и (b) по существу, отсутствие увеличения или снижение LDL-C натощак по сравнению с контрольным субъектом, имеющим исходный уровень триглицеридов от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, который не получал фармацевтическую композицию.

7. Способ по п.6, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение указанного периода у субъекта также проявляется снижение VLDL-C натощак по сравнению с исходным уровнем VLDL-C натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

8. Способ по п.7, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение указанного периода у субъекта проявляется снижение не-HDL-C натощак по сравнению с исходным уровнем не-HDL-C натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

9. Способ по п.8, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение указанного периода у субъекта проявляется снижение общего холестерина натощак по сравнению с исходным уровнем общего холестерина натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

10. Способ по п.7, где снижение VLDL-C натощак представляет собой по меньшей мере 15% по сравнению с указанным исходным уровнем.

11. Способ по п.8, где снижение не-HDL-C натощак представляет собой по меньшей мере 15%-ное снижение по сравнению с указанным исходным уровнем.

12. Способ по п.9, где снижение общего холестерина натощак представляет собой по меньшей мере 5%-ное снижение по сравнению с указанным исходным уровнем.

13. Способ по п.1, где указанный период, эффективный для снижения триглицеридов натощак по меньшей мере примерно на 15% по сравнению с исходным уровнем триглицеридов натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции, составляет 12 недель.

14. Способ снижения уровня триглицеридов у субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, и который не получает сопутствующей терапии статином, включающий введение субъекту примерно 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 96 мас.%, этилэйкозапентаеноата в течение периода, эффективного для снижения уровня триглицеридов натощак по меньшей мере на 25% по сравнению со вторым субъектом, имеющим исходный уровень триглицеридов от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, который не получает фармацевтической композиции и сопутствующей терапии статином.

15. Способ по п.14, где композицию вводят субъекту от 1 до 4 раз в день.

16. Способ по п.15, где композиция присутствует в капсуле.

17. Способ по п.14, где у субъекта имеется исходная величина не-HDL-C натощак от примерно 200 мг/дл до примерно 300 мг/дл; исходная величина общего холестерина натощак от примерно 250 мг/дл до примерно 300 мг/дл; исходная величина VLDL-C натощак от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл; и исходная величина HDL-C натощак от примерно 10 до примерно 80 мг/дл.

18. Способ по п.17, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение LDC-L натощак по сравнению с исходным уровнем LDL-C натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

19. Способ по п.18, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение VLDL-C натощак по меньшей мере на 15% по сравнению с исходным уровнем.

20. Способ по п.19, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение не-HDL-C натощак по меньшей мере на 5% по сравнению с исходным уровнем не-HDL-C натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

21. Способ по п.20, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение общего холестерина по меньшей мере на 5% по сравнению с исходным уровнем общего холестерина перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

22. Способ снижения уровня триглицеридов и аполипротеина В у субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, и который не получает сопутствующей терапии, изменяющей липидный статус, включающий введение субъекту примерно 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 96 мас.% этилэйкозапентаеноата в течение периода 12 недель, где при введении композиции субъекту ежедневно в течение 12 недель у субъекта проявляется снижение триглицеридов натощак по меньшей мере на 25% и снижение аполипротеина В натощак по сравнению с контрольным субъектом, имеющим исходный уровень триглицеридов от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, который не получает фармацевтической композиции и сопутствующей терапии, изменяющей липидный статус.

23. Способ по п.22, где композицию вводят субъекту от 1 до 4 раз в день.

24. Способ по п.23, где композиция присутствует в капсуле.

25. Способ по п.22, где у субъекта имеется исходная величина не-HDL-C натощак от примерно 200 мг/дл до примерно 300 мг/дл; исходная величина общего холестерина натощак от примерно 250 мг/дл до примерно 300 мг/дл; исходная величина VLDL-C натощак от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл; и исходная величина HDL-C натощак от примерно 10 до примерно 80 мг/дл.

26. Способ по п.25, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение LDC-L натощак по сравнению с исходным уровнем LDL-C натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

27. Способ по п.26, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение VLDL-C натощак по меньшей мере на 15% по сравнению с исходным уровнем.

28. Способ по п.27, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение не-HDL-C натощак по меньшей мере на 5% по сравнению с исходным уровнем не-HDL-C натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

29. Способ по п.28, где при введении субъекту примерно 4 г указанной фармацевтической композиции ежедневно в течение периода 12 недель у субъекта проявляется снижение общего холестерина натощак по меньшей мере на 5% по сравнению с исходным уровнем общего холестерина натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции.

Описание изобретения к патенту

Притязание на приоритет

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/151291, поданной 10 февраля 2009 г., и предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/173755, поданной 29 апреля 2009 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

Предшествующий уровень техники

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из ведущих причин смерти в США и большинстве стран Европы. Установлено, что только в США более 70 миллионов людей страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями или расстройствами, включая, без ограничения перечисленным, высокое артериальное давление, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт. Существует потребность в усовершенствованных способах лечения сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств.

Краткое описание сущности изобретения

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, в частности, к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей эйкозапентаеновую кислоту или ее производное. В одном варианте осуществления композиция содержит не более чем 10% масс. докозагексаеновой кислоты или ее производного, по существу не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное или не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное. В другом варианте осуществления сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты содержит по меньшей мере 96% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции; композиция содержит не более чем 4% масс. всех жирных кислот, отличных от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; и/или композиция содержит от примерно 0,1% до примерно 0,6% по меньшей мере одной жирной кислоты, отличной от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, и докозагексаеновой кислоты (или ее производного).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, используемая в соответствии с изобретением, содержит, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 95% масс. этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната (AA-E), от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция содержится в капсульной оболочке. В другом варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества докозагексаеновой кислоты (DHA) или ее производного, такого как этил-DHA (DHA-E).

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения гипертриглицеридемии от умеренной до тяжелой степени, включающему введение композиции, описанной в настоящей заявке, нуждающемуся в этом субъекту от одного до примерно четырех раз в день.

Данный и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут более подробно описаны ниже.

Подробное описание

Хотя настоящее изобретение может быть осуществлено в различных формах, представленное ниже описание нескольких вариантов осуществления подразумевает, что настоящее описание должно рассматриваться как иллюстрация изобретения и не предназначено для ограничения изобретения определенными иллюстрируемыми вариантами осуществления. Заголовки представлены лишь для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, иллюстрируемые под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, иллюстрируемыми под любым другим заголовком.

Если нет других очевидных указаний, использование числовых величин в различных количественных величинах, определенных в настоящей заявке, указаны в виде аппроксимаций, как если бы и минимальным, и максимальным величинам в пределах указанных диапазонов предшествовало слово «примерно». Указание диапазонов также истолковывается как непрерывный диапазон, включающий каждую величину между указанными минимальными и максимальными величинами, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы такими величинами. В настоящем описании также раскрыты любые и все соотношения (и диапазоны таких соотношений), которые могут быть образованы делением указанной числовой величины на любую другую раскрытую числовую величину. Соответственно, специалисту в данной области понятно, что много таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно выведены из цифровых величин, представленных в настоящем описании, и во всех случаях такие соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют различные варианты осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой. Используемый в настоящем описании термин «заболевания, связанные с сердечно-сосудистой системой», относится к любому заболеванию или расстройству, относящемуся к сердцу или кровеносным сосудам (т.е. артерий и вен) или любому их симптому. Неограничивающие примеры заболеваний и расстройств, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания и расстройства.

Термин «лечение» в отношении данного заболевания или расстройства включает, без ограничения перечисленным, ингибирование заболевания или расстройства, например, остановку развития заболевания или расстройства, облегчение течения заболевания или расстройства, например, вызов регрессии заболевания или расстройства; или облечение состояния, вызванного заболеванием или расстройством или являющегося результатом заболевания или расстройства, например, облегчение, предотвращение или лечение симптомов заболевания или расстройства. Термин «предотвращение» в отношении данного заболевания или расстройства означает: предотвращение начала развития заболевания, если оно не возникло, предотвращение возникновения заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или расстройству, но у него еще не было диагностировано наличие заболевания или расстройства, и/или предотвращение дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже имеется.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту или группе субъектов фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов имеется гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия и/или очень высокий уровень триглицеридов.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение, имеется исходный уровень триглицеридов (или медиана исходного уровня триглицеридов в случае группы субъектов), после еды или натощак, по меньшей мере примерно 300 мг/дл, по меньшей мере примерно 400 мг/дл, по меньшей мере примерно 500 мг/дл, по меньшей мере примерно 600 мг/дл, по меньшей мере примерно 700 мг/дл, по меньшей мере примерно 800 мг/дл, по меньшей мере примерно 900 мг/дл, по меньшей мере примерно 1000 мг/дл, по меньшей мере примерно 1100 мг/дл, по меньшей мере примерно 1200 мг/дл, по меньшей мере примерно 1300 мг/дл, по меньшей мере примерно 1400 мг/дл или по меньшей мере примерно 1500 мг/дл, например, от примерно 400 мг/дл до примерно 2500 мг/дл, от примерно 450 мг/дл до примерно 2000 мг/дл или от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл.

В одном варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, ранее получали лечение Lovaza® и испытывали увеличение или отсутствие уменьшения уровней LDL-C (холестерина липопротеинов низкой плотности) и/или уровней не-HDL-C (холестерина без учета холестерина липопротеинов высокой плотности). В одном таком варианте осуществления терапию Lovaza® прекращают и заменяют способом по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины в случае группы субъектов) не более чем примерно 0,70 нмоль/мл, не более чем примерно 0,65 нмоль/мл, не более чем примерно 0,60 нмоль/мл, не более чем примерно 0,55 нмоль/мл, не более чем примерно 0,50 нмоль/мл, не более чем примерно 0,45 нмоль/мл или не более чем примерно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины), выраженный в виде процентной доли общего содержания жирных кислот, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2,5%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1,5%, не более чем примерно 1%, не более чем примерно 0,75%, не более чем примерно 0,5%, не более чем примерно 0,25%, не более чем примерно 0,2% или не более чем примерно 0,15%. В одном таком варианте осуществления уровни свободной EPA и/или общее содержание жирных кислот в плазме определяют перед началом лечения.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходное абсолютное общее содержание жирных кислот (или его средняя величина) в плазме натощак не более чем примерно 250 нмоль/мл, не более чем примерно 200 нмоль/мл, не более чем примерно 150 нмоль/мл, не более чем примерно 100 нмоль/мл или не более чем примерно 50 нмоль/мл.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень EPA натощак в плазме, сыворотке или мембранах эритроцитов не более чем примерно 70 мкг/мл, не более чем примерно 60 мкг/мл, не более чем примерно 50 мкг/мл, не более чем примерно 40 мкг/мл, не более чем примерно 30 мкг/мл или не более чем примерно 25 мкг/мл.

В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию измерения исходного липидного профиля у субъекта (или средней величины у группы субъектов) перед началом лечения. В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию идентификации субъекта или группы субъектов, имеющих один или более из следующих признаков: исходная величина не-HDL-C от примерно 200 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 210 мг/дл, по меньшей мере примерно 220 мг/дл, по меньшей мере примерно 230 мг/дл, по меньшей мере примерно 240 мг/дл, по меньшей мере примерно 250 мг/дл, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл, по меньшей мере примерно 290 мг/дл или, по меньшей мере примерно 300 мг/дл; исходная величина общего холестерина от примерно 250 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл или по меньшей мере примерно 290 мг/дл; исходная величина vLDL-C (холестерина липопротеина очень низкой плотности) от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 150 мг/дл, по меньшей мере примерно 160 мг/дл, по меньшей мере примерно 170 мг/дл, по меньшей мере примерно 180 мг/дл или по меньшей мере примерно 190 мг/дл; исходная величина HDL-C от примерно 10 до примерно 60 мг/дл, например, не более чем примерно 40 мг/дл, не более чем примерно 35 мг/дл, не более чем примерно 30 мг/дл, не более чем примерно 25 мг/дл, не более чем примерно 20 мг/дл или не более чем примерно 15 мг/дл; и/или исходная величина LDL-C от примерно 50 до примерно 300 мг/дл, например, не менее чем примерно 100 мг/дл, не менее чем примерно 90 мг/дл, не менее чем примерно 80 мг/дл, не менее чем примерно 70 мг/дл, не менее чем примерно 60 мг/дл или не менее чем примерно 50 мг/дл.

В родственном варианте осуществления, после лечения в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:

(a) сниженные уровни триглицеридов по сравнению с исходным уровнем;

(b) сниженные уровни Apo B по сравнению с исходным уровнем;

(c) повышенные уровни HDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(d) отсутствие повышения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(e) снижение уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(f) снижение уровней не-HDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(g) снижение уровней vLDL по сравнению с исходным уровнем;

(h) повышение уровней apo A-I по сравнению с исходным уровнем;

(i) увеличение отношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным уровнем;

(j) снижение уровней липопротеина A по сравнению с исходным уровнем;

(k) уменьшение числа частиц LDL по сравнению с исходным уровнем;

(1) увеличение размера LDL по сравнению с исходным уровнем;

(m) уменьшение содержания подобных остаткам частиц холестерина по сравнению с исходным уровнем;

(n) снижение уровня окисленного LDL по сравнению с исходным уровнем;

(o) отсутствие изменения или снижения уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем;

(p) снижение уровня гемоглобина A_lc (HbA_1c ) по сравнению с исходным уровнем;

(q) снижение устойчивости к инсулину на модели гомеостаза по сравнению с исходным уровнем;

(r) снижение уровня ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем;

(s) снижение уровня внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по сравнению с исходным уровнем;

(t) снижение уровня интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем;

(u) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по сравнению с исходным уровнем;

(v) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем;

(w) увеличение содержания EPA в сыворотке или плазме по сравнению с исходным уровнем;

(x) увеличение содержания EPA в мембранах эритроцитов (RBC) по сравнению с исходным уровнем; и/или

(y) снижение или увеличение одного или более показателей фосфолипидов сыворотки и/или содержания в эритроцитах докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным уровнем.

В одном варианте осуществления, после введения композиции по изобретению субъекту, у субъекта проявляется снижение уровней триглицеридов, увеличение концентраций EPA и DPA (n-3) в эритроцитах и увеличение отношения EPA:арахидоновая кислота в эритроцитах. В родственном варианте осуществления у субъекта по существу нет или отсутствует увеличение DHA в RBC.

В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, указанных выше в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, после определения исходных уровней одного или более маркеров, указанных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение дополнительного измерения указанного одного или более маркеров.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 25 из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:

(a) снижение уровня триглицеридов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или, по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(b) увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5%, или отсутствие увеличения уровней не-HDL-C или снижение уровней не-HDL-C по меньшей мере примерно на 1%, по меньшей мере примерно на 3%, по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(c) по существу отсутствие изменения уровней HDL-C, отсутствие изменения уровней HDL-C, или возрастание уровней HDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(d) увеличение менее чем на 60%, увеличение менее чем на 50%, увеличение менее чем на 40%, увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5% или отсутствие увеличения уровней LDL-C или снижение уровней LDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(e) снижение уровней Apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(f) снижение уровней vLDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(g) увеличение уровней apo A-I по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(h) увеличение отношения apo A-I/apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(i) снижение уровней липопротеина (a) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(j) уменьшение среднего числа частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(k) увеличение среднего размера частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(1) уменьшение содержания подобного остатку холестерина в виде частиц по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(m) уменьшение содержания окисленного LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(n) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение (например, в случае наличия у субъекта сахарного диабета) уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(o) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение уровня гемоглобина A_lc (HbA_1c) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45% или по меньшей мере примерно на 50% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(p) снижение на модели гомеостаза индекса устойчивости к инсулину по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(q) снижение содержания ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(r) снижение содержания внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(s) снижение уровня интерлейкина-6 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(t) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(u) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(v) увеличение содержания EPA в сыворотке, плазме и/или эритроцитах (RBC) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(w) увеличение уровня фосфолипидов в сыворотке и/или содержания EPA в клеточной мембране эритроцитов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(x) уменьшение или увеличение одного или более из уровней фосфолипидов в сыворотке и/или DHA, DPA, AA, PA и/или OA в эритроцитах по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем; и/или

(y) уменьшение содержания общего холестерина по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем.

В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту описанной в настоящей заявке композиции после определения исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение второго измерения одного или более маркеров, измеренных в исходном состоянии для сравнения с ними.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 26 или более из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.

Параметры (a)-(y) могут быть измерены в соответствии с любой клинически приемлемой методикой. Например, триглицериды, общий холестерин, HDL-C и сахар в крови натощак можно определять в пробах сыворотки и анализировать с использованием стандартных методик фотометрии. VLDL-TG, LDL-C и VLDL-C можно рассчитывать или определять с использованием фракционирования сывороточного липопротеина препаративным ультрацентрифугированием и последующего количественного анализа рефрактометрией или аналитическим ультрацентрифужным методом. Apo Al, Apo B и hsCRP могут быть определены в сыворотке с использованием стандартных методик нефелометрии. Липопротеин (a) можно определять в сыворотке с использованием стандартных методик турбидиметрического иммуноанализа. Число частиц LDL и размер частиц можно определять с использованием спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Остаточные липопротеины и LDL-фосфолипаза A2 могут быть определены по EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоте) плазмы или сыворотки и сыворотки, соответственно, с использованием методик ферментативной иммуносепарации. Уровни окисленного LDL, внутриклеточной адгезионной молекулы-1 и интерлейкина-6 моно определять в сыворотке с использованием стандартных методик ферментного иммунноанализа. Указанные методики описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6^th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

В одном варианте осуществления субъекты голодают в течение периода до 12 часов перед взятием образцов крови, например, примерно 10 часов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типа IIa и IIb по Фредриксону) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровней триглицеридов у субъекта или субъектов, когда лечение монотерапией статинами или ниацином с пролонгированным высвобождением считается неадекватным (гиперлипидемия IV типа по Фредриксону).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики риска рецидивирующего нефатального инфаркта миокарда у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления прогрессирования или содействия обратному развитию атеросклеротического заболевания у нуждающегося в этом пациента, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики очень высоких уровней триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипидемии IV и V типа) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов, имеющих очень высокие уровни сывороточных триглицеридов (например, более чем 1000 мг/дл или более чем 2000 мг/дл) и у которых имеется риск развития панкреатита, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления композицию по изобретению вводят субъекту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы эйкозапентаеновой кислоты от примерно 1 до примерно 10000 мг, от примерно 25 до примерно 5000 мг, от примерно 50 мг до примерно 3000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.

В другом варианте осуществления любой из способов, описанных в настоящей заявке, применяется при лечении или профилактике субъекта или субъектов, которые употребляют традиционный западный пищевой рацион. В одном варианте осуществления способы по изобретению включают стадию идентификации субъекта в качестве потребителя западного пищевого рациона или потребителя благоразумного рациона, а затем лечения субъекта, если субъект считается потребителем западного пищевого рациона. Используемый в настоящем описании термин «западный пищевой рацион» относится в целом к типичному пищевому рациону, состоящему из, по процентной доле общей калорийности, от примерно 45% до примерно 50% углеводов, от примерно 35% до примерно 40% жиров и от примерно 10% до примерно 15% белков. Западный пищевой рацион может альтернативно или дополнительно характеризоваться относительно высокими уровнями потребления красного и переработанного мяса, сладостей, рафинированных злаков и десертов, например, более чем 50%, более чем 60% или более 70% общего количества калорий, поступающих из указанных источников.

В одном варианте осуществления композиция для применения в способах по изобретению включает эйкозапентаеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир, производное, конъюгат или соль, или смеси любых из указанных выше соединений, совместно именуемых в настоящем описании «EPA». Термин «фармацевтически приемлемое» в настоящем контексте означает, что рассматриваемое вещество не вызывает неприемлемой токсичности у субъекта или не взаимодействует с другими компонентами композиции.

В одном варианте осуществления EPA содержит полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный C₁-C₅алкиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, сложный метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, сложный пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или сложный бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный этиловый эфир полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.

В другом варианте осуществления EPA представлена в форме этил-EPA, литий EPA, моно-, ди- или триглицирида EPA или любого сложного эфира или соли EPA, или EPA в форме свободной кислоты. EPA может быть также представлена в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет скорость его окисления, но в остальном не изменяет его биологическое действие в какой-либо значимой степени.

В другом варианте осуществления EPA присутствует в композиции, используемой в соответствии со способами по изобретению в количестве от примерно 50 мг до примерно 5000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, содержит не более чем примерно 10%, не более чем примерно 9%, не более чем примерно 8%, не более чем примерно 7%, не более чем примерно 6%, не более чем примерно 5%, не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1% или не более чем примерно 0,5% масс, докозагексаеновой кислоты (DHA), если она содержится. В другом варианте осуществления композиция по изобретению по существу не содержит докозагексаеновую кислоту. В еще одном варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, не содержит докозагексаеновую кислоту и/или ее производное.

В другом варианте осуществления ЕРА составляет по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% масс, от всех жирных кислот, присутствующих в композиции, которую можно применять в способах по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления композиция по изобретению содержит сверхчистую ЕРА. Термин «сверхчистая», используемый в настоящем описании в отношении EPA, относится к композиции, содержащей по меньшей мере 95% масс. EPA (как термин «EPA» определен и иллюстрируется в настоящем описании). Сверхчистая EPA содержит по меньшей мере 96% масс. EPA, по меньшей мере 97% масс. EPA или по меньшей мере 98% масс. EPA, где ЕРА представляет собой любую форму ЕРА, как изложено в настоящем описании.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии со способами по изобретении, содержит менее чем 10%, менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,25%, по массе всей композиции или по массе общего содержания жирных кислот, любой жирной кислоты, отличной от EPA. Иллюстративные примеры «жирной кислоты, отличной от EPA», включают линоленовую кислоту (LA), арахидоновую кислоту (AA), докозагексаеновую кислоту (DHA), альфа-линоленовую кислоту (ALA), стеарадоновую кислоту (STA), эйкозатриеновую кислоту (ETA) и/или докозапентаеновую кислоту (DPA). В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии со способами по изобретении, содержит от примерно 0,1% до примерно 4%, от примерно 0,5% до примерно 3% или от примерно 1% до примерно 2% масс. всех жирных кислот, отличных от EPA и/или DHA.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, имеет один или более из следующих признаков: (a) сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты представляет по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97% или по меньшей мере примерно 98% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция содержит не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3% или не более чем примерно 2% масс. всех жирных кислот, отличных от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более чем примерно 0,6%, не более чем примерно 0,5% или не более чем примерно 0,4% любой отдельной жирной кислоты, отличной от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет индекс преломления (20°C) от примерно 1 до примерно 2, от примерно 1,2 до примерно 1,8 или от примерно 1,4 до примерно 1,5; (e) композиция имеет удельный вес (20°C) от примерно 0,8 до примерно 1,0, от примерно 0,85 до примерно 0,95 или от примерно 0,9 до примерно 0,92; (e) композиция содержит не более чем примерно 20 ч./млн, не более чем примерно 15 ч./млн или не более чем примерно 10 ч/млн тяжелых металлов, (f) композиция содержит не более чем примерно 5 ч./млн, не более чем примерно 4 ч./млн, не более чем примерно 3 ч./млн или не более чем примерно 2 ч./млн мышьяка, и/или (g) композиция имеет величину пероксида не более чем примерно 5 мэкв./кг, не более чем примерно 4 мэкв./кг, не более чем примерно 3 мэкв./кг или не более чем примерно 2 мэкв./кг.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 95% масс. этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната (AA-E), от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция присутствует в капсульной оболочке.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением включает, состоит по существу из или состоит из, по меньшей мере 95%, 96% или 97% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната, от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления от примерно 500 мг до примерно 1 г композиции представлено в капсульной оболочке.

В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии с изобретением, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,22% до примерно 0,4% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,075% до примерно 0,20% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,40% масс. этиларахидоната, от примерно 0,3% до примерно 0,4% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,075% до примерно 0,25% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей от примерно 500 мг до примерно 1 г указанной выше композиции в капсульной оболочке. В одном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой гель или жидкую капсулу и упакована в блистерные упаковки, содержащие примерно от 1 до примерно 20 капсул на лист.

В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии с изобретением, включают, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96%, 97% или 98% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,38% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,10% до примерно 0,15% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,35% масс. этиларахидоната, от примерно 0,31% до примерно 0,38% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,08% до примерно 0,20% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей от примерно 500 мг до примерно 1 г указанной выше композиции в капсульной оболочке.

В другом варианте осуществления композицию, описанную в настоящей заявке, вводят субъекту один или 2 раза в день. В другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту ежедневно. В другом варианте осуществления 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту утром, например, в диапазоне от примерно 5 ч утра до примерно 11 ч утра, и 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту вечером, например, в диапазоне от примерно 5 ч вечера до 11 ч вечера.

В одном варианте осуществления субъект, получающий лечение в соответствии со способами по изобретению, не получает иной терапии, изменяющей содержание липидов, например, терапии статином, фибратом, ниацином и/или эзетимибом.

В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии со способами по изобретению, можно вводить перорально. Используемые в настоящем описании термины «вводимые перорально» или «пероральное введение» включают любую форму доставки терапевтического средства или его композиции субъекту, где средство или композиция вводится в ротовую полость субъекта, независимо от того, проглатывается ли средство или композиция или нет. Таким образом, «пероральное введение» включает буккальное и сублингвальное введение, а также введение в пищевод. В одном варианте осуществления композиция присутствует в капсуле, например, в мягкой желатиновой капсуле.

Композиция для применения в соответствии с изобретением может быть составлена в виде одной или более единиц дозирования. Используемые в настоящем описании термины «единица дозы» и «единица дозирования» относятся к части фармацевтической композиции, которая содержит некоторое количество терапевтического средства, подходящее для однократного введения, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Такие единицы дозирования можно вводить от одного до нескольких (т.е. от 1 до примерно 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в день или столько раз, сколько требуется для того, чтобы вызвать терапевтическую реакцию.

В другом варианте осуществления изобретение относится к применению любой композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения гипертриглицеридемии от умеренной до тяжелой степени у нуждающегося в этом субъекта, включающему: выявление субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл, и введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В одном варианте осуществления композиция содержит от примерно 1 г до примерно 4 г сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, где композиция по существу не содержит докозагексаеновой кислоты.

В одном варианте осуществления композиции по изобретению, после хранения в закрытом контейнере, содержащемся при комнатной температуре, при температуре в холодильнике (например, примерно от 5 до примерно 5-10°C) или в замороженном состоянии в течение периода примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев, сохраняют по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97,5% или по меньшей мере примерно 99% активного ингредиента(ов), первоначально присутствовавшего в ней.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению композиции, описанной в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения любого из заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой. В другом варианте осуществления субъект представляет собой больного сахарным диабетом.

В одном варианте осуществления описанная в настоящей заявке композиция упаковывается вместе с инструкциями по применению композиции для лечения сердечно-сосудистого расстройства.

ПРИМЕРЫ

Проводится многоцентровое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое, 12-недельное исследование с открытым периодом продолжения для оценки эффективности и безопасности AMR101 у пациентов с уровнями триглицеридов натощак 500 мг/дл. Первичной целью исследования является определение эффективности AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день, по сравнению с плацебо, в снижении уровней TG у пациентов, имеющих уровни TG натощак 500 мг/дл и 1500 мг/ дл ( 5,65 ммоль/л и 16,94 ммоль/л).

Вторичными целями данного исследования являются следующие:

1. Определить безопасность и переносимость AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день;

2. Определить воздействие AMR101 на профили липидов и аполипопротеинов;

3. Определить воздействие AMR101 на количество и размер частиц липопротеина низкой плотности (LDL);

4. Определить воздействие AMR101 на окисленный LDL;

5. Определить воздействие AMR101 на уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) и гемоглобина A_1c (HbA _1c);

6. Определить воздействие AMR101 на устойчивость к инсулину;

7. Определить воздействие AMR101 на высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP);

8. Определить воздействие AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день на включение жирных кислот в мембраны эритроцитов и в фосфолипиды плазмы;

9. Исследовать связь между уровнями TG и снижением уровней TG натощак; и

10. Исследовать связь между увеличением концентраций эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и снижением уровней TG натощак.

Популяция для данного исследования представляет собой мужчин и женщин (женщины детородного возраста должны принимать контрацептивные средства или воздерживаться от возможной беременности) в возрасте >18 лет с индексом массы тела 45 кг/м², которые не получают терапию, изменяющую липидный статус, или в настоящее время получают терапию, изменяющую липидный статус. Состояние пациентов, в настоящее время получающих терапию статинами (с эзетимибом или без него), должно оцениваться исследователем для определения того, может ли указанная терапия быть безопасно прекращена при скрининге или ее следует продолжать. Если терапию статинами (с эзетимибом или без него) следует продолжать, то доза (дозы) должны быть стабильными в течение 4-недельного периода перед рандомизацией. Пациенты, принимающие нестатиновую терапию, изменяющую липидный статус (ниацин >200 мг/день, фибраты, рыбий жир, другие продукты, содержащие омега-3 жирные кислоты, или другие травяные продукты или пищевые добавки с потенциальными эффектами изменения липидного статуса), или отдельно, или в комбинации с терапией статинами (с эзетимибом или без него), должны быть способны безопасно прекратить нестатиновую терапию, изменяющую липидный статус, при скрининге.

Рандомизации будут подвергнуты приблизительно 240 пациентов приблизительно в 50 центрах в Северной Америке, Южной Америке, Центральной Америке, Европе, Индии и Южной Африке. Исследование будет продолжаться от 58 до 60 недель, с фазой 3 многоцентрового исследования, состоящей из 3 периодов исследования: (1) период скрининга от 6 до 8 недель, который включает стабилизацию рациона и образа жизни и период очистки и период количественного определения TG; (2) 12-недельный период двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого лечения; и (3) 40-недельный, открытый период продолжения.

Во время периода скрининга и периода лечения двойным слепым методом все посещения должны происходить в пределах ±3 дней назначенного времени. Во время открытого периода продолжения исследования все посещения должны происходить в пределах ±7 дней назначенного времени. Период скрининга включает 4- или 6-недельный период стабилизации рациона и образа жизни и период очистки, за которым следует 2-недельный TG-квалификационный период, дозы статина должны быть стабильными в течение 4-недельного периода перед рандомизацией.

Скрининговое посещение (Посещение 1) для всех пациентов назначено или через 6 недель (для пациентов, не получающих изменяющую липидный статус терапию при скрининге, или для пациентов, у которых не потребуется прекращения их изменяющей липидный статус терапии), или через 8 недель (для пациентов, у которых потребуется очистка от их текущей изменяющей липидный статус терапии при скрининге) перед рандомизацией следующим образом:

Для пациентов, которые не требуют очистки: скрининговое посещение планируется при Посещении 1 (Неделя -6). Подлежащие включению в исследования пациенты вступают в 4-недельный период стабилизации пищевого рациона и образа жизни. При скрининговом посещении все пациенты получат консультацию относительно значения пищевого рациона при терапевтических изменениях образа жизни (TLC) в рамках национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) и получат инструкции о том, как соблюдать указанный пищевой рацион. Пациенты, у которых потребуется период очистки: скрининговое посещение будет назначено на Посещение 1 (Неделя -8). Подлежащие включению в исследования пациенты начнут 6-недельный период очистки при скрининговом посещении. Пациенты получат консультацию относительно пищевого рациона NCEP TLC и получат инструкции о том, как соблюдать указанный пищевой рацион. Участковый персонал свяжется с пациентами, которые не подходят для участия в исследовании на основании результатов скрининговых лабораторных тестов, для инструктирования их о необходимости составления резюме их предшествующих медикаментозных методов лечения для изменения липидного статуса.

В конце 4-недельного периода стабилизации пищевого рациона и образа жизни или 6-недельного периода стабилизации пищевого рациона и образа жизни и периода очистки пациенты, подлежащие включению в исследование, вступают в 2-недельный TG-квалификационный период, и у них будут проводить измерения уровня TG натощак при Посещении 2 (Неделя -2) и Посещении 3 (Неделя -1). Подлежащие включению в исследование пациенты должны иметь средний уровень TG натощак 500 мг/дл и 1500 мг/дл ( 5,65 ммоль/л и 16,94 ммоль/л) для включения в 12-недельный период лечения двойным слепым методом. Уровень TG для квалификации основан на средних значениях величин (арифметической средней) при Посещении 2 (Неделя -2) и Посещении 3 (Неделя -1). Если у пациента средний уровень TG по Посещению 2 и Посещению 3 падает за пределы диапазона, требуемого для включения в исследование, то дополнительный образец для измерения уровня TG натощак можно взять спустя 1 неделю при Посещении 3.1. Если третий образец взят при Посещении 3.1, то включение в исследование будет основано на средних значениях величин (арифметической средней) при Посещении 3 и Посещении 3.1.

После подтверждения квалифицирующих величин TG натощак пациенты, подлежащие включению в исследование, будут включены в 12-недельный период рандомизированного, двойного слепого лечения. При Посещении 4 (Неделя 0) пациенты будут включены методом случайной выборки в 1 из следующих групп лечения:

- AMR101 2 г в день,

- AMR101 4 г в день или

- плацебо.

В течение периода двойного слепого лечения пациенты возвратятся на участок в Посещение 5 (Неделя 4), Посещение 6 (Неделя 11) и Посещение 7 (Неделя 12) для оценок эффективности и безопасности.

Пациенты, завершившие 12-недельный период лечения двойным слепым методом, в Посещение 7 (Неделя 12) отбираются для включения в группу участников открытого исследования в период продолжения длительностью 40 недель. Все пациенты будут открыто получать AMR101 по 4 г в день. С Посещения 8 (Неделя 16) до конца исследования допускаются внесения модификации в изменяющую липидный статус схему лечения (например, начало увеличения дозы статина или добавление к схеме лечения нестатиновых, изменяющих липидный статус медикаментозных средств), руководствуясь стандартной практикой и информацией о назначаемом медикаментозном лечении. После Посещения 8 (Неделя 16) пациенты будут возвращаться на участок через каждые 12 недель до последнего посещения в Посещение 11 (Неделя 52).

Подходящие для включения в исследование пациенты будут методом случайной выборки включены при Посещении 4 (Неделя 0) в группу перорального введения AMR101 по 2 г в день, AMR101 по 4 г в день или плацебо в течение 12-недельного периода лечения двойным слепым методом. AMR101 предоставляется в удлиненных желатиновых капсулах, заполненных 1 г жидкости. Соответствующая капсула плацебо заполняется светлым жидким парафином, и она содержит 0 г AMR101. В течение периода лечения двойным слепым методом пациенты будут принимать 2 капсулы (AMR101 или соответствующую капсулу плацебо) утром и 2 вечером для введения всего 4 капсул в день. Пациенты в группе лечения AMR101 по 2 г/день будут получать 1 капсулу AMR101 1 г и 1 соответствующую капсулу плацебо утром и вечером. Пациенты в группе лечения AMR101 по 4 г/день будут получать 2 капсулы AMR101 по 1 г утром и вечером.

Пациенты в группе плацебо будут получать 2 соответствующие капсулы плацебо утром и вечером. В течение периода продолжения пациенты будут открыто получать AMR101 по 4 г в день. Пациенты будут принимать 2 капсулы AMR101 по 1 г утром и 2 вечером.

Переменная величина первичной эффективности для периода лечения двойным слепым методом представляет собой изменение в процентах TG от исходного уровня до исхода в Неделю 12. Переменные величины вторичной эффективности для периода лечения двойным слепым методом включают следующие:

- Изменения в процентах общего холестерина (TC), холестерина липопротеина высокой плотности (HDL-C), рассчитанного холестерина липопротеина низкой плотности (LDL-C), рассчитанного холестерина без учета холестерина липопротеина высокой плотности (не-HDL-C) и холестерина липопротеина очень низкой плотности (VLDL-C) от исходного уровня до исхода в Неделю 12;

- Изменения в процентах TG липопротеина очень низкой плотности от исходного уровня до Недели 12;

- Изменения в процентах аполипопротеина A-I (apo A-I), аполипопротеина B (apo B) и отношения apo A-I/apo B от исходного уровня до Недели 12;

- Изменения в процентах липопротеина(a) от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменения в процентах числа и размера частиц LDL, измеренных с использованием ядерно-магнитного резонанса, от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменения в процентах подобного остаткам холестерина в виде частиц от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменения в процентах окисленного LDL от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменения уровня FPG и HbA_1c от исходного уровня до Недели 12;

- Изменение устойчивости к инсулину, по данным оценки с использованием индекса инсулинорезистентности на модели гомеостаза, от исходного уровня до Недели 12;

- Изменения в процентах ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменение содержания внутриклеточной адгезионной молекулы-1 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменение содержания интерлейкина-6 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменение содержания ингибитора-1 активатора плазминогена от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменение содержания hsCRP от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);

- Изменение содержания сывороточного фосфолипида EPA от исходного уровня до Недели 12;

- Изменение содержания EPA в мембранах эритроцитов от исходного уровня до Недели 12; и

- Изменение содержания фосфолипида в сыворотке и мембранах эритроцитов в следующих жирных кислотах от исходного уровня до Недели 12: докозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.

Переменная величина эффективности для открытого периода продолжения представляет собой изменение в процентах уровня TG натощак от исходного уровня периода продолжения до конца лечения. Оценки безопасности будут включать неблагоприятные явления, клинические лабораторные измерения (химические, гематологические анализы и анализы мочи), электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, показатели жизненно важных функций и физикальные исследования.

Для TG, TC, HDL-C, рассчитанного LDL-C, рассчитанного не-HDL-C и VLDL-C исходный уровень будет определяться как средняя величина измерений при Посещении 4 (Неделя 0) и предшествующего посещения, квалифицирующего липидный статус (или Посещение 3 [Неделя -1] или, если оно имеет место, Посещение 3.1). Исходным уровнем для всех других параметров эффективности будет величина, измеренная при Посещении 4 (Неделя 0).

Для TC, HDL-C, рассчитанного LDL-C, рассчитанного не-HDL-C и VLDL-C исход в Неделю 12 будет определяться как средняя величина измерений при Посещении 6 (Неделя 11) и Посещении 7 (Неделя 12). Исходом в Неделю 12 для всех других параметров эффективности будет величина, измеренная при Посещении 7 (Неделя 12).

Первичный анализ эффективности будет выполняться с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA) при лечении в качестве фактора и исходной величине TG в качестве ковариаты. Будут оцениваться: минимальная средняя квадратическая величина, стандартная ошибка и 2-сторонний 95% доверительный интервал для каждой группы лечения и для каждого сравнения. Такая же модель 2-путевого ANCOVA будет использоваться для анализа вторичных показателей эффективности.

Первичный анализ будет повторяться для популяции по протоколу для подтверждения достоверности результатов для популяции, получающей назначенное лечение.

Первичным показателем эффективности будет изменение в процентах уровней TG натощак от исходного уровня до Недели 12. Размер выборки 69 пациентов, завершивших исследование на группу лечения, обеспечит статистическую мощность 90% для выявления различия 30% между AMR101 и плацебо в процентном изменении уровней TG натощак от исходного уровня, принимая стандартное отклонение измерений TG 45% и уровень значимости p<0,01. Чтобы учесть 15% выбывших из исследования за период от рандомизации до завершения лечения двойным слепым методом, планируется общее число 240 рандомизированных пациентов (по 80 пациентов на группу лечения).