производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения

Формула изобретения

1. Производные индолинона-3 общей формулы I



где R = R₁ = CH₃ (1а),

R + R₁ = (CH₂)₅ (1б),

обладающие антигипертензивной активностью.

2. Способ получения производных индолинона-3 общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что 2-диалкиламинометилениндолиноны-3 общей формулы II



где R и R₁ имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с малонитрилом в среде инертного растворителя, такого как бензол, при кипячении.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным 2-(2¹-циано-3¹-диалкиламинопроп-2¹- енилиден)индолинона-3 общей формулы I

(I) где R= R₁= CH₃ (Iа),

R + R₁ = (CH₂)₅ (Iб), обладающим антигипертензивной активностью.

Наиболее близким структурным и фармакологическим аналогом соединений I является лекарственный препарат димекарбин (1,2-диметил-3-этоксикарбонил-5-оксииндол) формулы

(II) известный в медицинской практике как антигипертензивный препарат (I). Димекарбин малотоксичен (ЛД₅₀>1000мг/кг)/ однако уровень снижения артериального давления (АД) и продолжительность действия его относительно невелики.

Цель изобретения - поиск в ряду производных индолинона-3 веществ/ обладающих повышенной антигипертензивной активностью/ и способ их получения.

Поставленная цель достигается производными индолинона-3 общей формулы I/ которые получают взаимодействием 2-диалкиламинометилен-индолинонов-3 общей формулы II/ где R и R₁ имеют указанные значения/ с малононитрилом в среде инертного растворителя (предпочтительно в бензоле)/ при кипячении.

Схема способа Однако в литературе отсутствуют практические методы по прямому нуклеофильному присоединению аминов к нитрилам с образованием амидинов. Способ, согласно изобретению, является новым и позволяет впервые получить соединения ряда индолинона-3, которые содержат группировку, где у одного атома углерода имеются две аминные функции, и проявляют антигипертензивную активность.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Принятые сокращения: ДМФА - диметилформамид. ДМСО - диметилсульфоксид. СД₃ОД - дейтерированный метанол.

П р и м е р 1. Получение 2-(2¹-циано-3¹-амино-3¹- диметиламинопроп-2¹-енилиден)- индолинона-3 (Iа).

Смесь 3,76 г (20 ммоль) 2-диметиламинометилениндолинона -3, 200 мл бензола и 1,6 г (24 ммоль) малононитрила кипятят при перемешивании 1,5 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.

Получают 3,6 г (71% ) 2-(2¹-циано-3¹-амино-3¹- диметиламинопроп-2¹-енилиден) индолинона-3, т. пл. 220^оС (разл. , из ДМФА).

ИК-спектр, , см^-1: 3440, 3360-3300, 3200-3100, 2180, 1670, 1640.

Найдено, % : С 66,38; Н 5,47; N 22,18; М ⁺ 254.

С₁₄Н₁₄N₄О

Вычислено, % : С 66,13; Н 5,55; N 22,03; М 254.

П р и м е р 2. Получение 2-(2¹-циано-3¹-амино-3¹-пиперидинопроп -2¹-енилиден) индолинона-3 (Iб).

Смесь 4,56 г (20 ммоль) 2-пиперидинометилениндолинона-3, 200 мл бензола и 1,60 г (24 ммоль) малононитрила кипятят при перемешивании 1,5 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.

Получают 4,4 г (75% ) 2-(2¹-циано-3¹-амино-3¹- пиперидинопроп-2¹- енилиден)индолинона-3, т. пл. 225^оС (разл. , ДМФА).

ИК-спектр, , см^-1: 3460, 3300, 2180, 1695, 1645.

Найдено, % : С 69,25; Н 6,18; N 19,03; М ⁺ 294.

С₁₇Н₁₈N₄О

Вычислено, % : С 69,37; Н 6,16; N 19,04; М 294.

Биологические испытания.

Антигипертензивную активность соединений изучали на спонтанно гипертензивных крысах обоего пола линии Okamoto Aoki при введении внутривенно и внутрь.

У наркотизированных уретаном (1 г/кг, внутрибрюшинно) спонтанно гипертензивных (СГ) крыс массой 250-280 г артериальное давление (АД) регистрировали прямым методом в общей сонной артерии датчиком давления Trantec (США) с записью на самописце Gemini 7070 фирмы Ugo Basile (Италия). Соединения Iа и Iб вводили через катетер в яремную вену в дозах 0,1, 1,0, 2,0 и 5,0 мг/кг.

В результате экспериментов показано, что соединение Iа в дозе 0,1 мг/кг не оказывает влияния на АД; при увеличении дозы до 1,0 мг/кг наблюдалось снижение АД на 15 мм рт. ст. , продолжительность эффекта 10 мин. В дозах 2,0 и 5,0 мг/кг снижение АД составляло 20 и 30 мм рт. ст. , соответственно, продолжительность антигипертензивного действия - 40-45 мин, после чего АД возвращалось к исходному уровню.

Соединение Iб в этих экспериментах было более активно. Снижение АД наблюдалось при введении дозы 0,1 мг/кг и составляло 15 мм рт. ст. , продолжительность эффекта - 10 мин. При увеличении дозы АД снижалось дозозависимо: при 1,0 мг/кг снижение АД составляло 20 мм рт. ст. , при использовании доз 2,0 и 5,0 мг/кг наблюдалось снижение АД на 25 и 35 мм рт. ст. , соответственно. Продолжительность антигипертензивного действия также увеличивалась. Снижение АД в дозе 1,0 мг/кг продолжалось в течение 30 мин, в дозе 2,0 мг/кг - 40 мин и в дозе 5,0 мг/кг - 45 мин наблюдения.

На ненаркотизированных СГ крысах изучали влияние соединений Iа и Iб на АД при введении внутрь. Измерение АД проводили бескровным методом регистрации в хвостовой артерии животных с использованием комплекта приборов фирмы IITC (США). Соединения вводили зондом в желудок в дозах 25 и 50 мг/кг. Регистрировали исходный уровень АД (до введения соединений) и через 1, 2, 3 и 4 ч после введения.

В качестве препарата сравнения в этих экспериментах был использован димекарбин (в дозе 50 мг/кг).

Результаты экспериментов представлены в таблице.

Как следует из представленных данных в таблице, соединения I вызывают дозозависимое снижение давления у СГ-крыс при введении внутрь и по активности и по продолжительности антигипертензивного действия в 2-3 раза превосходят препарат сравнения-димекарбин.

Острую токсичность соединений Iа и Iб определяли на мышах-самцах массой 18-20 г при введении внутрь. Установлено, что ЛД₅₀указанных соединений превосходит 1000 мг/кг, что позволяет отнести их к малотоксичным веществам. (56) 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1986, т. 1, с. 447.