(эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)- амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

(Эндо)-N-{ [ (8-метил-8-азабицикло-(3.2.1)-октан-3-ил)амино] -карбонил} -2-(циклопропилметокси)бензамид или его фармацевтически приемлемые соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным ароилмочевины-(эндо)-N-[(8-метил-8-азабицикло-3,2,1-октан-3-ил) амино]-карбонил]-2-(циклопропилметокси)бензамид или его соль.

Известен класс производных мочевины и карбаминовой кислоты, и соответствующих тио-аналогов общей формулы I

A-X-NHCW-Y-B (1), где А ароматический радикал общей формулы:

R R

R R

Б где свободная валентность может относиться к любому из сконденсированных колец формулы а или b;

R¹ атом водорода, или один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила, галогена, галоид (низшего)-алкила, амино-, нитро-, карбоксамидо-, фенил(низшей)алкиокси, где фенильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями из низшей алкильной, низшей алкилокси, или галоида, низшей алкил-амино, ди-низшей алкил-амино или ациламино;

Z¹-Z² группы СН₂-СН; NR²-CH; O-CH; S-CH; CH₂-N; O-N; S-N; NR²-N; CH-NR², N-NR²; R² водорода, низший алкил или фенил, или фенил(низший) алкил, в которых фенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более низшими алкилами, низшими алкокси или галоид заместителями;

Z³-Z⁴ СН=СН, О-СН₂ или N=CH;

Z⁵ N или СН;

Z⁶ кислород, сера или NH;

X прямая связь или группа СО;

W кислород или сера;

Y NY или О;

В насыщенное азациклическое кольцо формулы II

N-R³

(II) где n 2,3 или 4,

R³ атом водорода или низший алкил, или группа формулы III:



(III) или его N-окиси, или формулы IV

N-R³

(IV) где m 1,2 или 3,

R³ имеет те же значения, что указаны выше или формулы V



(V) где р 0,1 или 2, или формулы VI:



(VI) где R⁴ или R⁵ атом водорода или низший алкил при условии, что, когда Х представляет собой прямую связь, А представляет собой группу формулы с или d, и w представляет собой атом кислорода, тогда кольцо с или d не содержит заместителя в орто-положении по отношению к боковой цепи -X-NHCW-Y-B.

Отмечается, что описанные соединения обладают фармакологической активностью. В частности, говорится, что они являются антагонистами 5-НТ-3-рецепторов у теплокровных животных и следовательно могут быть ценны в тех случаях, когда желательно наличие антагонизма 5-НТ-3-рецепторов. Конкретным использованием 5-НТ-3-антагонистов является их применение в качестве анксиолитиков.

Было обнаружено, что некоторые соединения, охватываемые приведенными выше общими формулами, но ранее не описанные, и их фармацевтически приемлемые соли кислот обладают очень высокой 5-НТ-3-антагонистической активностью при их испытаниях в соответствии со стандартными фармакологическими тестами, а также обладают очень высокой анкислолитической активностью. Изобретение предусматривает новые соединения, зндо-N-[[(метил-8-азабицикло [3,2,1]октан-3-ил)-амино] карбонил] -2-(циклопропилме- токси)бензамид и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Свободное основание имеет формулу VII



(VII)

Было обнаружено при проведении фармакологических испытаний, что предлагаемые соединения обладают неожиданно более высокой активностью в качестве 5-НТ-3-антагонистов и особенно в качестве потенциальных анксиолитиков, по сравнению с другими представителями соединений общей формулы (I).

Предлагаемые и известные соединения подвергались испытаниям на 5-НТ-3-антагонистическую активность на блуждающем нерве крыс в соответствии с следующей методикой, которая аналогична описанной Sreland Tyers и Br.I. Pharmac. 1987. 90, 229-238 и основана на способности 5-НТ к деполяризации блуждающего нерва. Сегменты блуждающего нерва крыс Спрэгью-Доули помещают в камеру из плексигласа и опрыскивают раствором Кребса. Для регистрации разниц потенциалов, возникающих при добавлении различных концентраций 5-НТ на один из концов сегмента нерва, используют электроды, закрепляемые на обоих концах указанного сегмента. Таким способом получают кривые зависимости концентрации (ответная реакция 5-НТ до и после уравновешивания сегмента нерва раствором Кребса, содержащим испытуемое соединение). По полученным данным подвергают анализу методом Шилда, получая в результате меру антагонистической активности, выраженную в виде значения рА_2.

Полученные результаты приведены в табл.1.

Из табл. 1 следует, что предлагаемые соединения являются более активными, чем прочие соединения, в особенности, если учесть, что полученные результаты приведены в логарифмической шкале.

Предлагаемое cоединение и ряд известных представительных соединений из числа описанных ранее и имеющих высокое значение рА₂, определенное в результате описанного выше испытания 5-НТ-3-антагонистов на анксиолитическую активность, в соответствии со способом, предусматривающим измерение исследовательской активности мышей в состоящем из двух отсеков (светлого и темного) ящике (методика, описанная B.Costall Neuropharmacology. 1987, 26, с.195-200 и J.N.Сrawley c сотр. Pharmac. Biochem. Behav. 1980, 13, с.167-170). Тестирование предусматривает наблюдение за группами мышей, помещенных в ящик с крышкой, одна треть которого выкрашена в черный цвет и освещена слабым рассеянным красным светом; эта часть отделена от остального ящика, который выкрашен в белый цвет и ярко освещен. Доступ из одной части ящика в другую осуществляется через отверстие в центре разделяющей перегородки. Группы мышей проходят обработку испытываемыми соединениями или только носителем (контроль), после чего замеряются различные параметры поведения животных, включая число исследовательских движений, которые совершает мышь в каждом из отсеков, и число пересечений мышами линий, нанесенных на пол каждой из секций. Для каждой из групп, прошедших обработку, рассчитывают среднее число пересечений линий и передвижений в каждой из секций ящика. Различия между группами прошедшими обработку лекарственными средствами и обработку только носителем, сравнивают с использованием t-статистики по Стьюденту. Стандартные анксиолитические агенты значительно увеличивают количество передвижений и возвратов в освещенную секцию. Испытуемые соединения рассматриваются в качестве активных, если они вызывают аналогичный набор изменений, и в особенности, если они обеспечивают значительное (р<0,05) увеличение активности передвижения в освещенной секции ящика.

Минимальная эффективная доза (МЭД) приведена в табл. 2.

Из приведенных данных ясно, что предлагаемое соединение является более активным по сравнению с остальными соединениями, перечисленными в табл. 2.

Предлагаемое соединение может быть получено в результате реакции 2-циклопропилметоксибензоил-изоционата с (эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амином, например 3-аминопропаном. Реакцию можно проводить, например, при комнатной температуре в органическом растворителе. Используемый в качестве исходного продукта 2-циклопропилметоксибензоилизоционат может быть получен согласно известным способам, например в соответствии с приведенной ниже схемой реакции:



Альтернативный способ получения соединения согласно изобретению включает проведение реакции 2-циклопропилметоксибензоилмочевины с (эндо)-8-метил-8-азобицикло[3,2,1] октан-3-амином. Предпочтительно указанную реакцию проводят при нагревании реагентов, например при кипячении их с обратным холодильником, в инертном органическом растворителе, например толуоле, пиридине, ксилоле, хлорбензоле, диметилформамиде или диоксане. Исходный продукт может быть получен известными способами, например в соответствии с приведенной ниже схемой реакции:



Еще один способ получения соединения согласно изобретению включает проведение реакции 2-циклопропилметоксибензамина с (эндо-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] октан-3-изоцианатом. Изоцианат может быть получен, например, в результате реакции (эндо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]октан-3-амина с фосгеном. Однако предпочтительным является получение изоцианата непосредственно на месте (in situ) в результате реакции 2-циклопропилметоксибензамида с (эндо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] -октаном в присутствии основания, например гидрата окиси натрия. Используемый в качестве исходного продукта трихлорацетамид можно получить, например, в результате реакции (эндо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] -октан-3-амина с трихлорацетилхлоридом или гексахлорацетоном.

Еще один способ получения соединения согласно изобретению включает ацилирование 1-(эндо-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] октан-3-ил) мочевины 2-циклопропилметоксибензойной кислотой или ее ацилирующим производным таким как, например, галоид ангидрид кислоты, в частности хлорангидридом указанной кислоты, или ангидрид.

Еще один способ получения соединения согласно изобретению включает циклопропилметилирование (эндо)-N-[[(метил-8-азобицикло[3,2,1] октан-3-ил)амино] карбонил] 2-гидроксибензамида. Циклопропилметилирование можно осуществлять, например, с использованием циклопропилметилгалогенида, в частности циклопропилметилбромида, в присутствии основания, например гидрата окиси калия. Замещенный гидроксилом бензамид можно получить способом, аналогичным описанному выше.

Предлагаемое соединение можно также получить в результате реакции циклопропилметанола с соединением формулы VIII

H.CO.

(VIII) где Х удаляемая группа, например галоген, в частности фтор или хлор, или алкильный радикал, или арилсульфонилоксигруппа.

Реакцию можно осуществлять в присутствии сильного основания, например биполярного апротонного растворителя. Исходный продукт общей формулы (VIII) может быть получен способам, аналогичным описанному выше.

Еще один способ получения соединения согласно изобретению предусматривает метилирование соединения формулы IX

H.CO.

(IX) Метилирование можно осуществлять, например, в результате реакции соединения формулы IX с метилгалогенидом. Исходный продукт формулы IX может быть получен согласно способу, аналогичному описанному выше. При необходимости амино-группа в азабицикло-кольце может быть защищена, например бензильной группой, при осуществлении указанного способа, с последующим удалением защитной группы.

В соответствии с описанными выше способами соединение согласно изобретению получают в виде соли присоединения кислоты (кислотно аддитивной соли). Наоборот, если продукт осуществления способа представляет собой свободное основание соль присоединения кислоты, в частности пригодную для фармацевтического использования соль присоединения кислоты можно получить в результате растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки полученного раствора кислотой, в соответствии с обычными способами получения солей присоединения кислот из основных соединений.

В число примеров солей присоединения кислот входят соли неорганических и органических кислот, например серной, соляной, бромистоводородной, фосфорной, винной, фумаровой, малеиновой, лимонной, уксусной, муравьиной, метансульфоновой, n-толуолсульфоновой, щавелевой и янтарной кислот.

Изобретение предусматривает также использование предлагаемых соединений в качестве антагонистов 5-НТ-3 рецепторов у млекопитающих. 5-НТ-3 антагонисты могут использоваться для лечения нейропсихиатрических заболеваний, такие как, например, чувство страха, психических заболеваний, например шизофрении, зависимости от лекарственных средств или других веществ, заболеваний, связанных с искаженным восприятием мира; для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, например состояний тошноты и рвоты, и для лечения мигрени.

Еще один аспект изобретения предусматривает фармацевтические композиции, включающие предлагаемое соединение вместе с пригодным для фармацевтического использования носителем. Для получения фармацевтических композиций можно использовать любой известный для этой цели носитель. В подобных композициях носитель обычно бывает твердым или жидким, или представляет собой смесь твердого и жидкого компонента.

В число твердых композиций входят порошки, гранулы, таблетки, капсулы, в частности твердые и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории и пессарии. В качестве твердого носителя можно использовать, например, одно или несколько веществ, которые одновременно могут служить в качестве отдушек, смазок, солюбилизирующих или суспендирующих агентов, наполнителей, агентов, облегчающих проскальзывание, агентов, облегчающих прессование, связующих или средств разрушения таблеток. Указанный носитель может также являться материалом капсулы. В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченный твердый продукт в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают в соответствующих пропорциях с носителем, имеющим необходимые свойства при прессовании, и формуют в виде требуемых по форме и размеру таблеток. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% например 0,03-99% предпочтительно 1-80% активного компонента. В число подходящих твердых носителей входят например фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, поливинилпирролидон, воск с низкой температурой плавления и ионообменные смолы.

Термин "композиция" включает рецептуру в виде активного компонента, заключенного в материал капсулы, используемый в качестве носителя, в результате чего получают капсулу, в которой активный компонент (с носителем или без него) окружен носителем, который таким образом связан с ним. Аналогичным образом в понятие композиции включены и облатки.

Жидкие композиции включают, например, растворы суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и композиции под давлением. Активный компонент может быть, например, растворен или переведен в суспензию в пригодном для фармацевтического использования жидком носителе, например воде, органическом растворителе, их смеси, или в пригодном для фармацевтического использования жире или масле. Жидкий носитель может содержать и прочие фармацевтические добавки, например солюбилизирующие агенты, эмульгаторы, буферы, консерванты, сластители, отдушки, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или регуляторы процесса осмоса. В число примеров подходящих жидких носителей для перорального и парэнтерального введения входят вода, в частности содержащая перечисленные выше добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор натриевой соли карбоксицеллюлозы, спирты (включая моноспирты и полиспирты, например глицерин и гликоли) и их производные, и масла, например фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло. Для парэнтерального введения носитель может также представлять собой эфир масла, например этилолеат или изопропилмиристат. В стерильных жидких композициях для парэнтерального введения используют стерильные жидкие носители.

Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно использовать, например, для внутримышечных, интраперитональных или подкожных инъекций. Стерильные растворы можно также вводить внутривенно. В случае, когда соединение активно при пероральном введении, его можно вводить этим путем в виде либо жидкой, либо твердой рецептуры.

Предлагаемые соединения могут применяться также при введении через нос. В этом варианте применения композиции могут представлять собой предлагаемое соединение в жидком носителе; подобные композиции можно вводить, например, в форме аэрозоля или капель. Жидким носителем может быть вода, которая может содержать дополнительные компоненты для обеспечения изотонических свойств и необходимой вязкости композиции. Композиция может содержать также дополнительные эксципиенты, например консерванты, поверхностно-активные агенты и аналогичные. Композиции могут также содержаться в специальном устройстве для введения через нос, который дает возможность введения через нос композиции в виде капель или аэрозоля. При введении композиции в виде аэрозоля она включает также образователь аэрозоля.

Фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения тошноты или рвоты могут также содержать помимо предлагаемого соединения еще и ингибитор циклооксигеназы. В число примеров ингибиторов циклооксигеназы входят системные средства NSAID, например индометацин, пироксикам.

Противорвотные свойства предлагаемых соединений особенно предпочтительны в случае необходимости снятия тошноты и рвоты, связанных с применением противораковых хемотерапевтических средств и радиационной терапии. Соответственно указанные соединения используют при лечении рака хемотерапевтическими средствами (цитотоксическими или цитостатическими агентами, например цисплатином, доксорубицином и циклофосфамидом), или облучением. Соответственно изобретение предусматривает также продукт, содержащий противораковое хемотерапевтическое средство и предлагаемое соединение в виде объединенной рецептуры, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного приема при лечении рака.

Предпочтительными являются фармацевтические композиции в виде единичных дозировок, например таблеток или капсул. В подобной форме композицию дополнительно делят на единичные дозировки, содержащие соответствующие количества активного компонента, единичные дозировки могут представлять собой упаковки, например упаковки порошков, ампулы и пузырьки, предварительно заполненные шприцы или саше с жидкостью. Единичные дозировки могут, например, представлять собой и сами по себе капсулы или таблетки, или же определенное их количество в упаковке.

Количество активного компонента в единичной дозировке композиции может лежать в пределах от 0,5 мг или менее до 750 мг или более, в соответствии с конкретной необходимостью и активностью активного компонента. Изобретение включает также соединения без носителя, приготовленные в виде единичных дозировок.

П р и м е р 1. Эндо-N-[[(метил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-ил)амино]карбонил] -2-(циклопропилметокси)бензамид

17,4 г 2-циклопропилметоксибензамида, 12,1 мл оксалилхлорида и 190 мл дихлорэтана нагревают в смеси при 80^оС в течение 19 ч. Охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое вновь обрабатывают испарением из толуола (2 порции по 150 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида. Полученный неочищенный 2-циклопропилметоксибензоилизоцианат растворяют в 230 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор (220 мл) добавляют с помощью канюли в атмосфере аргона в охлаждаемый льдом раствор эндо-3-аминотропана (11,5 г) в 660 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, выдерживая ее в тоне аргона, после чего гасят 100 мл метанола, перемешивают в течение 3 ч и отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая масло.

Это масло распределяют между 6 н. соляной кислотой (200 мл) и эфиром (3 порции по 100 мл). Кислотную фазу подщелачивают до рН 10 гидратом окиси калия при охлаждении льдом и экстрагируют осажденное основание 5 порциями хлороформа по 100 мл. Экстракты сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая масло, которое самопроизвольно кристаллизуется (выход 25,5 г, 88).

Основание переводят в соль малеиновой кислоты 1:1 в пропан-2-оле и дважды кристаллизуют из указанного растворителя с обработкой активированным углем, получая обозначенное в заголовке соединение в виде его соли с малеиновой кислотой (1:1) (24,91 г, температура плавления 162-164^оС).

Результаты анализа из расчета на С₂₀Н₂₇N₃O₃ C₄H₄O₄;

Найдено, С 60,91; Н 6,66; N 8,83

Рассчитано, С 60,88; Н 6,60; N 8,87

П р и м е р 2. Эндо-N-[[(метил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-ил)амино]карбонил] 2-(циклопропилметокси)бензамид.

А. Эндо-N-(8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] -октан-3-ил)-2,2,2-трихлорацет (хлоргидрат).

7,0 г (50 ммоль) эндо-3-амино-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]-октана в 25 мл хлороформа обрабатывают 15,885 г (60 ммоль) гексахлорацетона в 35 мл хлороформа. Полученную смесь нагревают до температуры дефлегиации в течение 5,5 ч. Затем к ней добавляют еще одну порцию гексанхлорацетона (3,5 г 13,5 ммоль) и вновь нагревают реакционную смесь в течение 3 ч.

После охлаждения получают несколько порций неочищенного соединения (см. заголовок раздела А) посредством концентрирования реакционной смеси. Остаточное масло разбавляют до 50 мл пропан-2-олом и обрабатывают избытком эфирного раствора соляной кислоты. Осажденный неочищенный хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси пропан-2-ол-метанол, затем из смеси этилацетата метанол, затем из смеси этилацетата-метанол, получая указанное в заголовке соединение в виде практически бесцветных кристаллов (7,42 г), возгоняющихся и разлагающихся без плавления при температуре выше 220^оС.

Б. Эндо-N-[[метил-8-азабицикло[3,2,1] -октан-3-ил)амино]-карбонил] -2-(циклопропилметокси)бензамид.

2,745 г (9,6 ммоль) основания эндо-N-(8-метил-8-азабицило[3,2,1]-октан-3-ил)-2,2,2-трихлорацетамида в 10 мл диметилсульфоксида добавляют в атмосфере аргона к смеси порошкообразного гидрата окиси натрия (1,4 г, 35 ммоль) и 2-циклопропилметоксибензамида (1,91 г, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение получаса. Охлажденную смесь выливают в 50 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН=1. Смесь экстрагируют 4 порциями по 25 мл эфира и кислую фазу подщелачивают (рН 10) посредством 2н. раствора гидрата окиси натрия. Осажденное масло экстрагируют 4 порциями хлороформа по 25 мл, объединенные экстракты промывают смесью насыщенного солевого раствора (20 мл) и 2 н.раствора гидрата окиси натрия (5 мл), сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаточное масло кристаллизуют при стоянии и перекристаллизовывают его из ацетонитрила, получая указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневых кристаллов (1,535 г, температура плавления 153-156^оС).