производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность

Формула изобретения

1. Производные 4-аминофенола общей формулы



где R₁ группа С(О)YZ, где Y одинарная связь, О, NR₇ или СО;

Z водород, пиридил, фенил, который может быть замещен галогеном, нитро, низшим алкокси или карбокси; низший алкил, который может быть замещен гидрокси, низшим алкокси, низшим ацилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, CONR₈R₉, фенил (низшим)алкокси, фенилом, галоидом, циано или NR₁₀R₁₁;

R₂, R₃, R₅ и R₆, одинаковые или различные, - водород, низший алкил или алкенил, низший алкокси или галоген;

R₄ и R₇, одинаковые или различные, водород или низший алкил;

X 4,5-дигидропиразолил или пиразолил, который может быть замещен С₃ С₆-циклоалкилом или фенилом, который может быть замещен тригалоидалкилом;

R₈ R₁₁, одинаковые или различные, водород, низший алкил или бензилоксикарбонил,

или их N-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность.

2. Производные по п. 1, где R₂ и R₆-оба низший алкил.

3. Производные по пп. 1 и 2, где R₃ и R₅ оба водород.

4. Производные по пп. 1 3, где X пиразолил, замещенный фенилом.

5. Производное по п. 1, которое представляет собой 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилацетат или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Производное по п. 1, которое представляет собой 4-(4,5-дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-диметилфенилацетат, 4-(4,5-дигидро-1-)3-трифторметилфенил(-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6-диметилфенилацетат, 4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-амино-2,6-ди(проп-2-енил)фенилацетат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутаноат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил-2,2-диметилпропаноат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилфенилкарбонат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилметилкарбонат.

Приоритет по признакам:

20.05.89 при Y одинарная связь, Z метил или водород, R₃ и R₅ водород, R₂ и R₆ метил или хлор, R₄ водород, X пиразолил, замещенный фенилом.

10.02.90 при Y О или -NR₇, Z пиридил или С₁ - С₆-алкил, который может быть замещен гидрокси, циано, NH₂, карбокси, С₁ С₆-алкокси, R₇ водород или С₁ С₆-алкил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, именно, к производным 4-аминофенола формулы I

XNROR₁ где R₁ представляет группу С/О/УZ;

Y представляет собой одинарную связь, 0, NR₇ или СО; Z представляет собой водород, пиридил; фенил, который может быть замещен галогеном, нитро, низшим алкокси или карбокси; низший алкил, который может быть замещен гидрокси, низшим ацилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, CONR₈R₉, фенил/низшим/ алкокси, фенилом, галоидом, циано или NR₁₀R₁₁;

R₂, R₃, R₅ и R₆,которые могут быть одинаковыми или различными, представляют водород, низший алкил или алкенил, низший алкокси или галоген;

R₄ и R₇, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют водород или низший алкил;

Х 4,5-дигидропиразолил или пиразолил, который может быть замещен С₃-С₆-циклоалкилом или фенилом, который может быть замещен тригалоидалкилом;

R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ которые могут быть одинаковыми или различными, представляют водород, низший алкил или бензилоксикарбонил, или их N-алкильным или солевым производным, проявляющим противовоспалительную активность.

Соединения формулы I получают способами, которые включают:

а) взаимодействие соединения формулы II

Х L₁, где L₁ является удаляемой группой, и Х имеет значения, определенные выше, с соединением формулы III

XNROR₁ где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ имеют указанные значения.

в) взаимодействие соединения формулы IV

XNROH где Х, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ имеют указанные значения, с соединением формулы V: R₁L₂ где L₂ является удаляемой группой, и R₁ имеет указанные значения.

с) получение соединения формулы I с помощью окисления соответствующего соединения формулы VI

X_cNROR₁ где Х_с представляет собой соответствующий гетероцикл, более насыщенный, чем Х, и

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, определенные выше.

d) получение соединения формулы I, которое несет один или более алкильных заместителей, содержащих по крайней мере два атома углерода, с помощью восстановления соответствующего соединения формулы I, в котором соответствующий заместитель/ли/ содержит одну или более двойных или тройных углерод-углеродных связей.

е) получение соединения формулы I, где Х замещен циклогексилом, с помощью восстановления соответствующего соединения формулы I, где Х замещен фенилом,

f) получение соединения формулы I, замещенного одним или более из ОН, NHR₁₀ или СOOН, которое включает удаление защитной группы из соответствующего соединения формулы I, несущего защищенную ОН, НNR₁₀ или СООН группу,

g) получение соединения формулы I, в котором Z представляет собой алкил, замещенный циано группой, с помощью взаимодействия соответствующего соединения формулы I, в котором Z представляет собой алкил, замещенный галогеном, с цианидной солью,

h) получение соединения формулы I, которое является N-алкильной солью, с помощью реакции соответствующего соединения формулы I, в котором Х представляет собой азотсодержащий гетероцикл, с алкилирующим агентом,

и если желательно или необходимо, превращение получающегося в результате соединения формулы I в фармацевтически приемлемое N-алкильное или солевое производное, или наоборот.

В процессе (а) удаляемые группы, которые могут представлять l₁ включают, например, галоген, например, хлор или бром; арилсульфонил; гидрокси и его сложные эфиры; алкокси, например, метокси или этокси; дигалоидфосфонил, например, дихлор- или дибромфосфонил; и -NRaRb, где Ra и Rb каждый может независимо представлять водород или алкил С₁-С₆.

Реакция может осуществляться с использованием растворителя или без него. Когда реакция осуществляется с использованием растворителя, растворитель предпочтительно является инертным по отношению к условиям реакции, и им может быть, например, полярный растворитель, такой как 1,4-диоксан, этанол, уксусная кислота, ацетонитрил или диметилформамид. Однако могут также использоваться аполярные растворители, например, толуол. Реакция предпочтительно осуществляется при температуре от примерно 25 до 200^оС.

В способе (в) удаляемые группы, которые могу представлять L₂, включают 0-ацил (т. е. соединение Y является ангидридом кислоты), тозилат, мезилат, имидазолид, бромид или, предпочтительно, хлорид. Реакция может осуществляться с помощью смешения реагентов в безводных условиях в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан. Когда реагент формулы V представляет собой галоидангидрид кислоты, реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания, такого как триэтиламин и/или диметиламинопиридин.

В некоторых случаях, например, когда и R₂ и R₆ представляют собой объемистые группы, такие как третичный бутил, особенно хорошие результаты имеют условия Шоттен-Баумана, при которых реакция осуществляется с использованием основания достаточно сильного для отвода протона от фенола формулы IV. Особенно подходящим основанием, которое может быть упомянуто, является трет-бутилат калия.

Окисляющие агенты, которые могут использоваться в процессе (с) для окисления гетероциклов Хс, включают металлические катализаторы, органические и неорганические окисляющие агенты, гипогалиты и перекиси. Предпочтительные металлические катализаторы включают палладий на древесном угле в присутствии или в отсутствии воздуха. Предпочтительные неорганические окисляющие агенты включают двуокись марганца и трехокись хрома. Подходящие органические окисляющие агенты включают надкислоты, например, 3-хлорнадбензойную кислоту, и легко восстановленные акцепторы водорода, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и органические гипогалиты, такие как третичный бутилгипохлорит. Окисление может осуществляться в растворителе, который является инертным к условиям реакции. Выбор растворителя зависит от соединения, подвергаемого окислению, и от окисляющего агента. Однако подходящие растворители включают галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, спирты, например, этанол и ароматические углеводороды, например, толуол. Реакция может осуществляться при температуре примерно 0-150^оС.

Восстановление по процессу (d) может осуществляться с использованием водорода и соответствующего металлического катализатора, например, 10% палладия или родия на инертном носителе, таком как древесный уголь. Реакция может осуществляться в инертном растворителе, например, этаноле, при давлении от 1 до 10 атмосфер водорода.

Восстановление по процессу (а) может осуществляться в условиях в основном сходных с условиями, описанными выше для процесса (d).

Удаление защитных групп в процессе (f) зависит от характера защитных групп, но обычно могут применяться общепринятые приемы, включающие способы с использованием кислот, оснований, электролитические, фотолитические и особенно гидрогенолитические методы. Защитные группы, которые могут быть упомянуты, включают бензил (Bzl), бензилоксикарбонил (CBZ) или бутоксикарбонил (Boc). Бензильные защитные группы Bzl и СBZ могут удаляться с помощью гидрогенолиза, например, с помощью реакции с водородом в подходящем растворителе, таком как спирт, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на угле. Вос-защитная группа может удаляться с помощью обработки кислотой, например, трифторуксусной кислотой.

В процессе (g) замещение галогена может осуществляться в растворителе, который является инертным по отношению к условиям реакции. Мы особенно предпочитаем полярный апротонный растворитель, например, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакция может осуществляться при температуре примерно от 0 до 100^оС.

Алкилирование по процессу (h) может осуществляться с использованием избытка алкилирующего агента в качестве растворителя или с использованием растворителя, который является инертным к условиям реакции. Мы особенно предпочитаем полярный апротонный растворитель, например, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакция может осуществляться при температуре примерно от 0 до 100^оС. Подходящие алкилирующие агенты включают алкилгалогениды, например, метилиодид, и алкилтозилаты.

Соединения формулы II могут получаться из соответствующего 4-аминофенола, по способу процесса (b). Такие 4-аминофенолы являются или известными, или могут приготавливаться из известных соединений с использованием общепринятых способов.

Некоторые соединения формулы IV являются известными или из ЕР-А-154259 или из ЕР-A-178035. Некоторые промежуточные продукты формулы IV являются новыми, например, соединения формулы IVа

X_aNHR₁ где Ха представляет собой 1Н-пиразол-3-ил, замещенный 1-фенилом или 1-трифторметилфенилом, R₂а и R₆а, которые могут быть одними и теми же или различными, выбраны из низшего алкила, галогена или низшего алкокси, и оба из R₃а и R₅а представляют водород.

Новые фенолы формулы IVа могут быть получены по способам, указанным в Европейских заявках, указанных выше, или по способам, описанным здесь.

Соединения формулы VI могут получаться по способам, аналогичным способам, описанным в процессах (а), (b), (d), (е), (f), (g) или (h).

Соединения формул II и V являются или известными или могут быть получены из известных соединений с помощью общепринятых приемов, известных самих по себе.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут получаться с помощью взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой. Кислотно- аддитивные соли могут превращаться в соответствующее свободное основание с помощью действия более сильного основания.

Процессы, описанные выше, могут давать соединения формулы I или их производные.

Фармацевтически приемлемые производные соединений формулы I включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Подходящие соли включают соли минеральных кислот, например, галоидоводородных кислот, например, соляной кислоты или бромистоводородной кислоты, или органических кислот, например, муравьиной, уксусной или молочной кислот. Кислота может быть многоосновной, серной, фумаровой или лимонной кислотой.

Когда соединение формулы I содержит карбоновокислотную группу, оно может образовывать фармацевтически приемлемую соль сложный эфир или амидное производное. Подходящие соли включают аммониевую соль, соль щелочного металла (например, натрия, калия или лития) и соль щелочно-земельного металла (например, кальция или магния), и соли с подходящими органическими основаниями, например, соли с гидроксиламином, низшими алкиламинами, такими как метиламин или этиламин, с замещенными низшими алкиламинами, например, гидроксизамещенными алкиламинами, такими как трис (гидроксиметил)метиламин или триэтаноламин, с простыми моноциклическими азот-содержащими гетероциклическими соединениями, например, пиридином или морфолином, с аминокислотой, например, лизином, орнитином, аргинином, или N-алкильным, особенно N-метильным производным любого из них, или с аминосахаром, например, глюкамином, N-метилглюкамином или глюкозамином.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R₂ и R₆ оба представляют низший алкил, или R₃ и R₅ оба представляют водород; или где Х пиразолил, замещенный фенилом.

Предпочтительными являются соединения формулы I, представляющие собой 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат или его фармацевтически приемлемую соль; 4-(4,5-дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6-диметилфенилацетат; 4-(4,5-дигидро-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-ил-амино-2,6- диметилфенилацетат; 4-(1-фенил-1Н-пиразол- 3-ил)-амино-2,6-ди(проп-2-енил)-фенилаце- тат; 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутаноат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенил-2,2-диметилпропаноат; 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилфенилкарбо- нат; 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилметилкарбонат.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые производные являются полезными, поскольку они обладают фармакологической активностью у животных. В частности соединения полезны как противовоспалительные агенты широкого спектра действия, как показано в одной или более из следующих систем анализа.

а) Ингибирование липоксигеназ, например 5, 12 и 15 липоксигеназы, в присутствии экзогенной арахидоновой кислоты и с измерением активности фермента с помощью или модификации метода В.А. Jahshik и др. Biochemal and Biophysical Rescarch Communications 95(1), 103, (1980) с использованием обратнофазной НРLC (жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности или высокого давления) для качественного определения продуктов, или модификации метода F. F. Sun и др. Prostaglandins, 21 (2), 333 (1981) с использованием УФ-абсорбции для количественного анализа образования продукта.

(b) Ингибирование простагландин-синтетазы, с использованием микросом семенных пузырьков быка по методу Еgan и др. Biochemistry 17, 2230 (1978) с использованием или радиомеченой арахидоновой кислоты в качестве субстрата и разделения продукта с помощью тонкослойной хроматографии и количественного определения с помощью сцинтилляционного подсчета, или немеченой арахидоновой кислоты в качестве субстрата и специфического набора радиоиммуноанализа (New Еngland Nuclear) для измерения получаемого простагландина Е2.

(с) Ингибирование активности 5-липоксигеназы в интактных нейтрофилах человека, стимулированных ионофором А23187 и с добавкой экзогенной арахидоновой кислоты по методу Р. Borglat и B. Sanmelsson. Proccedings New-York Academy of Scilna, 70, 2147 (1979) с использованием обратно-фазной HPLC для измерения продуктов.

(d) Ингибирование образования метаболитов арахидоновой кислоты с использованием перитональных макрофагов мышей с введением инвитро иммунных комплексов по методу Blackman и др. J. Pharm. Pharmac, 37, 787 (1985).

(е) Ингибирование образования РСЕ₂ и клеточной инфильтрации на модели губки с карагенином по методу Higgs и др. Еur. J. Pharmac- 66- 81 (1980).

(f) Ингибирование воспаления, опосредственного иммунным комплексом в перитональной полости мышей по методу Blackman и др. J. Pharmac. Methods 15, 77 (1985).

(g) Ингибирование карагениновой эдемы у крыс по методу Winter и др. Proc. Soc. Ехр. Biol. III, 544 (1962).

(h) Ингибирование бронхиальной анафилаксии на морских свинках по методу Андерсона, Br. J. Pharmac. 77, 301 (1982).

(i) Ингибирование эдемы и продуцирования эйкозаноидов на ушах мышей, обработанных арахидоновой кислотой по методам Joung и др. J. Invest. Deun. 82, 367 (1984) и Oрas и др. I. Invest Deun. 84, 253 (1985).

Соединения показаны для использования при лечении или профилактике воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека. Состояниями, которые могут быть особо упомянуты, являются: ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния, воспаленные суставы; экзема, псориаз, ожоги, включая солнечные ожоги, язвы, раны, угри и другие воспалительные состояния кожи, такие как солнечные ожоги, воспалительные состояния глаз, включающие конъюнктивит и увеит, легочные расстройства, при которых наблюдаются воспаления, например, бронхит, болезнь голубятников (выводящих новые породы голубей), и экзогенный аллергический альвеолит; болезненные состояния ушей, включающие наружный отит; заболевания желудочно-кишечного тракта, включающие афтозные язвы (изъявления слизистой оболочки), гингивит, болезнь Крона (гранулематозная болезнь), заболевание тонкой, а иногда также и толстой кишки), атрофический гастрит и гастритный вариолиформ (оспа), заболевание желудка, язвенный колит (заболевание толстой кишки, а иногда и тонкой кишки), колики (болезнь тонких кишок), региональный илеит (региональное воспалительное состояние терминальной подвздошной кишки) и слизистый колит или синдром раздраженной толстой кишки; парез, боли; и другие состояния, связанные с воспалениями, особенно состояния, фактором которых являются липоксигеназные и циклооксигеназные продукты.

Соединения изобретения могут использоваться как сами по себе, так и в сочетании с другими лекарствами, например:

для лечения, в особенности, колита, болезни Крона и псориаза; со стероидами, особенно теми стероидами, которые выводятся предсистемно, салазопирином, кератолитическими агентами, такими как салициловая кислота или очищенные фракции жидких продуктов перегонки угля (дегтя), дитранол, витамины, например, витамины А, Д или Е, противогрибковыми агентами, такими как бензульдазиновая кислота, гекситидин, энилконазол или другие азольные противогрибковые агенты, натамицин, полиноксилин, провидон-иод, гриезофульвин и 2,4,6-трибромтолуол;

для лечения экземы соединения могут сочетаться со стероидами или с противозудными агентами, такими как кротамитион;

для лечения угрей соединения могут сочетаться с перекисью бензоила или третонином;

для лечения себорейного дерматита соединения могут объединяться с сульфидом селена, фракциями угольного дегтя, цинкпиритионом, серой, салициловой кислотой или стероидами;

для лечения красных угрей соединения могут объединяться или сочетаться с серой, особенно в форме мази.

Для упомянутых целей использования назначаемые дозы, конечно, будут изменяться в зависимости от применяемых соединений, способа назначения и требуемого лечения. Однако обычно удовлетворительные результаты получаются, когда соединение назначается при дневной (суточной) дозе примерно 0,1-60 мг на кг массы тела животного, предпочтительно даваемой в виде раздельных доз 1-4 раза в день или в форме с замедленным высвобождением препарата. Для человека общая суточная доза составляет в интервале 7,0-4,2 г и формы дозированных единиц, подходящие для орального назначения включают 2,0-4,2 г соединения, смешанного с твердыми или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые производные могут использоваться сами по себе или в форме соответствующих медицинских препаратов для энтерального, включая топическое, или парэнтерального назначения. Так, новые соединения могут компаундироваться с неорганическими или органическими фармацевтическими приемлемыми вспомо- гательными агентами, разбавителями или носителями. Примерами таких вспомогательных агентов или адьювантов, разбавителей и носителей являются: для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза; для инъецируемых растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев или медицинских свечей: натуральные или отвержденные масла или воски.

Композиции в форме, подходящей для орального (т.е. водные или неводные суспензии или полутвердые гели) эзофагового назначения включают пилюли, капсулы и таблетки, конкретные таблетки, которые могут быть упомянуты, включают готовые препаративные формы с энтерическим покрытием, дозированно распределяемые, предназначенные для жевания, и препаративные формы, предназначенные для подъязычного или буккального поглощения.

Композиции в форме, подходящей для назначения в легкие, включают препаративные формы в ингаляторах, распылителях или пульверизаторах, аэрозольных ингаляторах или инсуффляторах (порошковдувателях) в виде аэрозолей, особенно аэрозолей под давлением.

Композиции для ректального назначения включают суппозитории или клизмы, композиции для парэнтерального распределения с помощью инъекции (внутривенной, подкожной, внутримышечной) включают растворы с сорастворителем, суспензии, эмульсии, масла для парантерального выделения.

Композиции в форме, подходящей для топического назначения по отношению к коже, включают мази, кремы, эмульсии масло в воде или вода в масле, водные или органические гели (например, целлюлозы или карбоксивинилполимеры).

Композиции в форме, подходящей или топического назначения в глаза или в нос, включают растворы, суспензии, полутвердые гели, мази и эмульсии.

Мы предпочитаем, чтобы композиция содержала до 50% и более предпочительно до 25% по массе соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого производного.

Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые производные обладают тем преимуществом, что они являются менее токсичными, более эффективными, обладают более длительным действием; имеют более широкий спектр активности, являются более сильными, дают меньше побочных эффектов, более селективны, являются более легко абсорбируемыми, более стабильными или имеют другие полезные фармакологические свойства, по сравнению с соединениями аналогичной структуры.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

А. Получение промежуточных соединений.

П р и м е р А. 4-Амино-2,6-диметилфенилацетат.

К 2,6-диметил-4-нитрофенолу (10 г) и триэтиламину (21 мл) в сухом дихлорметане (100 мл) при 0^оС медленно добавляют ацетилхлорид (5,6 мл). Через 16 ч смесь промывают водой, сушат и выпаривают, получая ацетат (9,4 г) т.пл. 109-110^оС. Ацетат (9,4 г) гидрируют в этаноле при атмосферном давлении над окисью платины в течение 4 ч. Фильтрование, выпаривание и кристаллизация (этилацетат-гексан) остатка дает целевой ацетат (5,6 г) т.пл. 82-83^оС.

П р и м е р В. 4-Амино-3,6-диметокси-2-метилфенол.

Сульфаниловую кислоту (10,8 г) диазотируют, как описано в Organic Synthesis, Сoll. том 2, стр. 35. Через 20 мин получающуюся в результате суспензию добавляют к охлажденному льдом раствору 3,6-диметокси-2-метилфенола (8,1 г) и гидроокиси натрия (10,8 г) в воде (100 мл). Спустя один час, смесь нагревают до 45-50^оС и порциями добавляют гидросульфит натрия (22,2 г). Когда красная окраска исчезает, смесь охлаждают, получая желтый осадок бисульфитной соли (10 г) целевого фенола.

П р и м е р С. С использованием способа примера В, описанного выше, получают следующие фенолы через их бисульфитные соли:

а) 4-амино-2,6-диметилфенол;

в) 4-амино-2,3,4,5-тетраметилфенол,

с)4-амино-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фе-нол.

П р и м е р D. 2,6-Диметил-4-(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол.

2,6-Диметил-4-аминофенол (15 г) и 4,5-дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-амин (17,6 г) нагревают с n-толуолсульфоновой кислотой (0,2 г) при 160^оС в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают, добавляют в дихлорметан и промывают разбавленной НСl и водой. Выпаривание и хроматография остатка (двуокись кремния, дихлорметан) этилацетат (9:1)) дают 4-(4,5-дигидро-1- фенил-1Н-пиразол-3-ил)-амино-2,6-диметил- фенол (14,2 г), т.пл. 154-158^оС. Данное вещество нагревают с обратным холодильником в толуоле (40 мл) с использованием 10%-ного палладия на древесном угле (10 г) в течение 3 ч. Смесь фильтруют и выпаривают, получая после кристаллизации из смеси циклогексан/этилацетат целевое соединение (8 г), т.пл. 154-155^оС.

П р и м е р Е. Следующие промежуточные продукты готовят по способу примера Д.

а) 2,3,5,6-тетраметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол, т. пл. 160-162^оС;

b) 3,6-диметокси-2-метил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенол, т.пл. 107-108^оС,

с) 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенол, т. пл. 114-115^оС,

d) 2,6-дихлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол, т.пл. 144-146^оС.

П р и м е р F. 2,6-Диметил-4-(N-метил-N-(1-фенил-1Н- пиразол-3-ил) аминофенол.

К 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенолу (8 г), уксусной кислоте (2,8 мл) и водному 40%-ному формальдегиду (3,3 мл) в ацетонитриле (40 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (5,4 г). Спустя 2 ч, смесь гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат, выпаривают и хроматографируют (двуокись кремния, дихлорметан), получая целевой продукт (3 г), т.пл. 139-140^оС (из этанола).

П р и м е р G. Следующие промежуточные продукты получают по способу примера F.

а) 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-[N-метил-N-(1-фенил-1Н- пиразол-8-ил)амино] фенол, т.пл. 117-118^оС.

В. Получение соединений формулы I.

Следующие соединения формулы I получают из промежуточных продуктов, описанных выше, или из известных соединений, включающих соединения, описанные в ЕР-A-254259 и EР-А-178035.

П р и м е р 1. 4-(4,5-Дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-диметилфенилацетат.

4,5-Дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-амин (0,16 г), 4-амино-2,6-диметилфенилацетат (0,2 г) и толуол-4-сульфоновую кислоту (0,02 г) нагревают с обратным холодильником в толуоле в атмосфере азота в течение 8 ч. Выпаривание и хроматография (двуокись кремния, дихлорметан-этилацетат (95:5)) остатка дают целевой продукт (0,15 г) в виде твердого вещества.

П р и м е р 2. С использованием способа примера 1 получают следующее соединение.

а) 4-(4,5-дигидро-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-ил)амино -2,6-диметилфенилацетат, т.пл. 190-191^оС.

П р и м е р 3. 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино -2,6-ди(проп-2-енил) фенилацетат.

(а) 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2-(проп-2-енил) фенол.

4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофе-нол (19 г) добавляют к гидриду натрия (4,0 г 50% -ной суспензии, вымороженной из масла) в сухом диметилформамиде (150 мл). Спустя 0,5 ч, добавляют аллилбромид (7,2 мл), и смесь перемешивают в течение 16 ч, выливают в воду, и экстрагируют этилацетатом. Выпаривание растворителя и хроматография (двуокись кремния) дихлорметан/ дают 1-фенил-N-(4-[L-проп-2-енил] оксифенил)-1Н-пиразол-3-амин (21,9 г), т.пл. 80-81^оС. Данное твердое вещество (2,9 г) нагревают при 200^оС в атмосфере азота в течение 5 ч. Хроматография (двуокись кремния) дихлорметан/ дает пред-целевой продукт в виде вязкого масла (1,4 г).

¹НЯМР (DMCO): 8,7 (1Н, с. ПН), 8,4 (1Н, с. ОН), 6,0 (1Н, м. -СН=), 5,1 (2Н, дд.CН₂), 3,25 (2Н, д. ОСН₂).

(b) 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6-ди(проп-2-енил)фенол.

Предцелевой продукт со стадии (а) (10,5 г) превращают с помощью процессов, аналогичных а) в 1-фенил-N-(3-[проп-2-енил]-4-[проп-2-енил] оксифенил)-1Н- пиразол-3-амин (7,6 г, масло), а затем в предцелевой фенол (5,5 г), т.пл. 87-88^оС.

(с) 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-ди(проп-2-енил)-фенилацетат.

К продукту из стадии (b) (5,0 г) в дихлорметане (100 мл) содержащем 4-диметиламинопиридин (10 мг) и триэтиламин (2,1 мл) медленно при перемешивании добавляют ацетилхлорид (1,1 мл). Спустя 6 ч добавляют воду и остаток после выпаривания органической фазы хроматографируют (двуокись кремния) дихлорметан), а затем кристаллическую из циклогексана, получая целевой продукт (4,5 г), т.пл. 110-111^оС.

П р и м е р 4. Следующие соединения получают по способу примера 3 с из соответствующего фенола и соответствующего карбонил- или сульфонил-хлорида.

а) 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутаноат, т. пл. 138-140^оС; b) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил 2,2-диметилпропаноат, т. пл. 139-140^оС; с) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил фенилкарбонат, т. пл. 138-139^оС, d) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилметилкарбо-нат, т.пл. 110-112^оС; е) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилбензоат, т.пл. 117-118^оС; f) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил 2-метилпропаноат, т.пл. 127-128^оС; g) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н- пиразол-3-ил)аминофенилфенилметилкарбонат, т. пл. 105-106^оС; h) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-метоксибензоат, т.пл. 185-187^оС; i) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил метоксиацетат, т.пл. 149-150^оС; j) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил хлорацетат, т. пл. 141-142^оС; k) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил (1,1-диметилэтил) карбонат, т.пл. 122-123^оС; l) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-нитробензоат, т.пл. 210-211^оС; m) 2,6-диметил-4-(1- фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутилкарбонат, т. пл. 72-73^оС; n) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-3-пиридинкарбоксилат, т. пл. 158-160^оС; о) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-хлорбензоат, т.пл. 166-167^оС; р) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил-3- метоксипропаноат, т.пл. 125-126^оС; q) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилдиметилкарбамат, т.пл. 171-173^оС; r) 2,6-диметил-4-(1- фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-диметиламино-4-оксобутаноат, т.пл. 210-211^оС,

s) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетоксиэтаноат, т. пл. 127-128^оС; t) метил 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил пропандиоат, т.пл. 112-113^оС; u) метил 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол -3-ил)аминофенил 1,5-пентадиоат, т. пл. 108-109^оС; v) метил 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н- пиразол-3-ил) аминофенил 1,4-бутандиоат, т.пл. 90-91^оС; w) 3,6-диметокси-2-метил-4-(1- фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат, т.пл. 132-134^оС; х) 2,6-диметил- 4-(1-метил-N-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил// аминофенилэтаноат, т.пл. 111-112^оС; y) 2,3,5,6-тетраметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат, т.пл. 179-180^оС; z) 2,6-дихлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат, т.пл. 169-170^оС; аа) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилфенилметоксиацетат, т. пл. 101-101,5^оС; аb (2,5-диметокси-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилацетат, т. пл. 149-150^оС; ас) Бензол-1,4-дикарбоновая кислота, моно-(2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил) сложный эфир, моно-фенилметиловый сложный эфир, т.пл. 169-171^оС.

П р и м е р 5. 2,6-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(N-метил -N-[1-фенил-1Н-пиразол-3-ил] амино) фенилацетат.

К 2,6-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(N-метил-N- [1-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амино) фенолу (0,6 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при -78^оС в атмосфере азота добавляют бутиллитий (1,29 мл) 1,4 М гексанового раствора). Спустя 10 мин добавляют ацетилхлорид (0,2 мл). Реакционную смесь оставляют на 16 ч, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Выпаривание и хроматография (двуокись кремния, дихлорметан/гексан (1:1)) остатка с последующей перекристаллизацией из гексана при -20^оC дают целевое соединение (0,35 г), т.пл. 102-103^оС.

П р и м е р 6. С использованием соответствующих ацилхлоридов и фенолов получают следующие соединения по способу примера 5:

а) 2,6-бис (1,1-диметилэтил)-4-(N-метил-N- [1-фенил-1Н-пиразол-3-ил] амино)фенил метоксиацетат, т.пл. 102-103^оС; b) 2,6-бис (1,1-диметилэтил)-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил ацетат, т. пл 186-187^оС, положение ацетила подтверждалось спектром NOЕ различия.

П р и м е р 7. 1,4-Бутандионовая кислота, моно (2,6-диметил-4-[1-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-аминофениловый) эфир.

К 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-диметилфенолу (1,8 г) в сухом дихлорметане (30 мл) и триэтиламину (2,25 мл) при 0^оС в атмосфере азота добавляют янтарный ангидрид (0,84 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливают в воду. Органическую фазу сушат и выпаривают. Получающееся в результате масло хроматографируют (двуокись кремния, 2% метанол/дихлорметан), получая целевой продукт (1,5 г), т.пл. 160-161^оС после кристаллизации из смеси гексана и этилацетата.

П р и м е р 8. Следующее соединение получают по способу примера 7:

f) 1,5-пентандионовая кислота, моно(2,6-диметил- 4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофениловый эфир, т.пл. 138-140^оС.

П р и м е р 9. 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил -2-оксопропаноат.

1,1-Карбонилдиимидазол (4,9 г) добавляют порциями к пировиноградной кислоте (2,6 г) в дихлорметане (100 мл) и, спустя 0,5 ч добавляют 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол (2,8 г). Смесь оставляют на 16 ч, затем выпаривают, и остаток хроматографируют/двуокись кремния, дихлорметан), получая после кристаллизации (гексан:этилацетат) целевой продукт (1,0 г), т. пл. 123-125^оС.

П р и м е р 10. Следующие соединения получают по способу примера 9.

а) 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-N-/(фенилметокси) карбонил) глицинат, т.пл. 142-143^оС; в) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-диметиламинобутаноат, т.пл. 83-85^оС.

П р и м е р 11. 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат.

Продукт примера 1 нагревают с обратным холодильником в толуоле с 5% палладием на активированном угле (0,15 г) в течение 4 ч. Фильтрование, выпаривание и хроматография (двуокись кремния, дихлорметан) этилацетат (96:5) остатка дают целевое соединение (0,07 г), т.пл. 114-116^оС из циклогексана/ дополнительно полиморф, т.пл. 134^оС.

Найдено, 71,2; Н 6,1; N 12,85.

С₁₉Н₁₉N₃O₂

Вычислено, C 70,9; Н 5,9; N 12,5.

П р и м е р 12. Следующее соединение получают из соединения примера 2а по способу примера 11:

2,6-Диметил-4-(1-(3-трифторметилфе- нил)-1Н-пиразол-3-ил/ аминофенилацетат, т.пл. 142-143^оС.

П р и м е р 13. 4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-амино-2,6 -дипропилфенилацетат.

4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-ди(проп-2-енил)-фенилацетат из примера 3 (3,5 г) в этаноле (150 мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10% палладием на активированном угле, давая после кристаллизации из циклогексана целевой продукт (1,8 г) т.пл. 71-74^оС.

П р и м е р 14. С использованием способа примера13 из указанных предшественников получают следующие соединения.

а) 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилгидроксиацетат, т. пл. 155-157^оС; в) 4-(1-Циклогексил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6- диметилфенил гидроксиацетат, т. пл. 160-164^оС; а) и в) получают из 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилфенилметоксиацетата с помощью гидрирования при 5 атмосферах в течение 6 дней и разделения получающейся смеси соединений с помощью хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан-этилацетат) (9:1)); с) 2,6-Диметил-4- (1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилглицинат гидрохлорид получают из продукта примера 10а с последующей обработкой эфирным хлористым водородом, т.пл. 230-231^оС; d) бензол-1,4-дикарбоновая кислота, моно-(2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофениловый/эфир получают из монобензилового эфира из примера 4а с) т.пл. 221-222^оС.

П р и м е р 15. 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил/ аминофенилцианоацетат.

2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилхлорацетат. Продукт примера 4j (1 г) и цианид натрия (0,5 г), перемешанные в диметилсульфоксиде в течение 16 ч, дают после разбавления солевым раствором, экстракции этилацетатом и последующего выпаривания целевое соединение (0,3 г) т.пл. 116-117^оС (из этилацетат/гексана).

П р и м е р 16. 3-(2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофеноксикарбонил)-1-метилпиридинийиодид.

2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил 3-пиридинкарбоксилат из примера 4n (0,5 г) нагревают с обратным холодильником в метилйодиде (100 мл) в течение 4 дней, непрореагировавший метилйодид удаляют с помощью выпаривания, и целевой продукт получают с помощью растирания получающегося в результате масла с эфиром, т.пл. 150^оС (разл.).

П р и м е р 17. Композиция.

а) для топического применения на коже

Гель косольвентного типа для топического применения, Активный ингредиент 0,5 Гидроксипропилцеллюлоза 1,0 Этанол 90,0 Вода До 100

в) Офтальмическое применение, Активный ингредиент (микронизированный) 2,0 Карбопол 934Р 1,0 Гидроокись натрия до рН 7 Хлористый бензалконий 0,01 Хлористый натрий 0,9 Вода До 100,0

с) Клизма для ректального применения,

Активный ингредиент (микронизированный) 3,0 Глицерин 2,5 Метилпарабены 0,15 Пропилпарабены 0,15 Вода До 100,0

d) Подкожные масляные инъекции, Активный ингредиент 3,0 Миглиол 812N до 100,0

а) Назальная суспензия, Активный ингредиент (микронизированный) 1,0 Полисорбат 80 0,5 Хлористый бензалконий 0,01 Глицерин 2,4 Авицел 2,0 Вода До 200,0

Заявленные соединения обладают низкой токсичностью.

Приведенные ниже данные относятся к 2,6-диметил-4-(1-фенил- 1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетату

При оральном введении: Грызунам максимальная

нелетальная

доза

>4000 мг/кг При внутривенном введении Грызунам максимальная

нелетальная

доза

около

100 мг/кг

Данные по токсичности свидетельствуют о том, что указанное соединение обладает относительно низким показателем по острой токсичности и не представляет сколько-нибудь значительной опасности для человека.

Ингибирование производными 4-аминофенола 5-липоксигеназы человеческих нейтрофилов.

Введение.

Продукты 5-липоксигеназы (5-LО) хорошо известны как медиаторы воспаления во многих состояниях, таких как псориаз. Симптомы воспаления могут возникать вследствие действия продуктов 5-LО, происходящих от арахидоновой кислоты, и действительно, в псориатической коже, как известно, имеются повышенные уровни арахидоновой кислоты и продуктов ее окисления.

Соединения, способные ингибировать 5-LО и, следовательно, биосинтез эйкозаноидных продуктов, могут предложить полезный терапевтический подход к лечению воспалительных состояний.

Производные 4-аминофенола по настоящей заявке испытывались на ингибирование 5-LО из неповрежденных человеческих нейтрофилов. Ингибирование 5-LО измеряли в виде функции от снижения производства продукта окисления арахидоновой кислоты 5-гидрокси-6,8,11,14-эйкозатетраэнойной кислоты (5-НЕТЕ). Активность соединений сравнивали с клинически эффективным антипсориатическим средством Лопанален (1).

Методика.

Человеческие нейтрофилы получали по методу Блэкххэма и др. (2), с содержанием нейтрофилов свыше 95% от общего содержания клеток. Испытание 5-LО активности проводили при 37^оС в полном Тyrodes (конечный объем 0,5 мл), содержащем 1х10⁷ клеток, 50 М арахидоновой кислоты и 1 М ионофора А23187. Испытываемые соединения в этаноле (конечная концентрация 1%) предварительно инкубировали с клетками в течение 4 мин перед активацией клеток арахидоновой кислотой и ионофором. Реакцию прекращали через 2 мин посредством ледяного метанола (0,5 мл). Через 45 мин выдержки во льду суспензию центрифугировали в течение 10 мин при 1800 g верхний слой удаляли для анализа на содержание 5-НЕТЕ посредством ВЭЖХ. Затем рассчитывали значение IC₅₀ (то есть концентрацию соединения, необходимого для получения 50% ингибирования 5-LО), которые приведены в таблице ниже.

Полученные результаты показывают, что все испытываемые производные 4-аминофенола являются ингибиторами 5-липоксигеназы.

В каждом случае эти соединения оказываются более сильными ингибиторами 5-липоксигеназы, чем клинически эффективный антипсориатический агент Лопанален.