3-арилкарбонил-1-аминоалкил-1h-индолы

Формула изобретения

1. 3-Арилкарбонил-1-аминоалкил-1Н-индолы общей формулы



где R₂ водород или низший алкил;

R₃ низший-алкоксиметилфенил, три-низший-алкоксифенил, бензил, низший-алкоксистирил, (1Н-имидазол-1-ил)нафтил, 2-(1-нафтил)этенил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил), антрил, фенантрил или пиренил,

или их аддитивные соли кислоты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)карбонил]-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-индол.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 3-бензилкарбонил-2-метил-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-индол.

4. Соединение по пп. 1-3, обладающее антиглаукомной активностью.

Описание изобретения к патенту

Это изобретение касается новых 3-арилкарбонил-1-аминоалкил-1Н-индолов, полезных в качестве противоглаукомного средства.

Deschamps et al. пат. США N 3946029 описывает соединения, имеющие формулу:



где А есть алкилен R₂ есть алкил с числом углеродных атомов от одного до четырех, фенил или фенил, замещенный фтором, хлором, бромом, метокси или циклогексил, R₃ есть 2-, 3- или 4-пиридильная группа, R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными алкилами с 1 5 углеродными атомами или R₄ и R₅ соединены вместе с образованием с атомом азота, пипередино, пирролидино или морфолино группы. Соединения обладают фибринолитической и противовоспалительной активностью.

По существу то же самое описание находят в Jnion et. al. Eur. J. of. Med. Chem 10(3), 276 285 (1975). В частности, в обеих этих ссылках описывают разновидность, 2-изопропил-3-(3-пиридилкарбонил)-1-[2-(морфолинил)этил]-индол.

Неrbst пат. США N 3489770 в общих чертах описывает соединения, имеющие формулу:



где R₁ есть динизшийалкиламино, пирролидинил, пиперидино и морфолино и R₂ выбирают из группы, содержащей цикло(низший)-алканоил и адамантанилкарбонил. Хотя не в пределах вышеупомянутого вида, Herbst патент также описывает целый ряд разновидностей, где R₂ есть арилкарбонильная группа. Вещества, как полагают, обладают противовоспалительной, гипотензивной, гипогликемической и СNS активностями.

Тambute, Acad. Sa. Comp. Rend. Ser. С, 278 (20), 1239 1242 (1974) описывает соединения формулы:



где n есть 2 или 3. О полезности вещества не упоминается.

Вell пат. США 4581345 описывает 3-арилкарбонил- и 3-циклоалкилкарбонил-1-аминоалкил-1Н-индолы, которые полезны в качестве болеутоляющих, противоревматических и противовоспалительных средств.

Настоящее изобретение касается приготовления новых соединений формулы I



в которой R₂ есть водород или низший-алкил,

R₃ есть низший-алкоксиметилфенил, три-низший-алкоксифенил, бензил, низший-алкоксистирил, (1Н-имидазол-1-ил)-нафтил, 2-(1-нафтил)этенил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил), антрил, фенантрил или пиренил,

Аlk есть 1,2-этилен,

N=В есть 4-морфолинил.

Использованные здесь, если не определено особо, термины низший-алкил и низший-алкокси означают одновалентные алифатические радикалы, включая радикалы с разветвленной цепью, с числом углеродных атомов от одного до около четырех, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и втор.-бутокси.

Соединения формулы I готовят посредством способов, описанных подробно в Вell Пат. США N 4581354, и многие из промежуточных соединений, использованных при их приготовлении, описывают там же.

В одном способе, как описан в Bell патенте, вещества формулы I готовят путем реагирования 2-R₂-замещенного -3-R₃-карбонил-1Н-индола с аминоэтил галогенидом или аминоэтил тозилатом, Х-Аlk-N=B, в присутствии акцептора кислоты, где Х есть атом галогена или толуолсульфонилокси группа и В=N-Alk есть 4-морфолинилэтил. Реакцию предпочтительно выполняют в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, например диметилформамид (в дальнейшем ДМФ), диметилсульфоксид (в дальнейшем ДМСО), низший алканол или ацетонитрил. Соответстсвующими акцепторами кислоты являются карбонат щелевого металла, как, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрид щелочного металла, как например, гидрид натрия, амид щелочного металла, как, например, гидроксид калия. Предпочтительными растворителями являются ДМФ и ДМСО, предпочтительными акцепторами кислоты гидрид натрия, карбонат калия и гидроксид калия. Реакцию выполняют при температуре в пределах от около 0^oC до температуры кипения использованного растворителя.

2-R₂-замещенные -3-R₃-карбонил-1Н -индолы готовят посредством реагирования 2-R₂-замещенного индола с низшим алкилмагнийгалогенидом и реагирования получаемого соединения Гриньяра с соответствующим галоидпроизводным R₅ карбоновой кислоты. Реакцию выполняют в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, как, например, диметиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран (в дальнейшем ТГФ), при температуре в пределах от 5^oC до температуры кипения использованного растворителя.

В другом способе, соединения формулы I готовят посредством реагирования 2-R₂-замещенного -1-[2-(4-морфолинил)этил] -1Н-индола с соответствующим галоидпроизводным Р-карбоновой кислоты (R₃-СО-Х) в присутствии кислоты Льюиса, например, хлорида алюминия, и в органическом растворителе, инертном в условиях реакции. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, как, например, метилен дихлорид (в дальнейшем МДС) или этилен дихлорид (в дальнейшем ЕДС). Реакцию выполняют при температуре от 0^oC до температуры кипения использованного растворителя.

Промежуточные 2-R₃-замещенные -1-аминоалкил-1Н-индолы приготавливают посредством одного или двух способов. В одном способе 2-R₂-замещенный-индол реагирует с амино-низшим-алкил галогенидом или аминонизшим-алкил тозилатом Х-Alk-N= В, где Х, Alk и N=B имеют значения, данные выше, в присутствии акцептора кислоты, в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, используя те же самые условия, описанные выше для приготовления веществ формулы I посредством алкилирования 2-R₂-R₄ -замещенного-индола с амино-алкил галогенидом или толизатом.

Во втором способе 2- R₂-замещенный-индол реагирует с гало-низшим-алканамидом, Х-Alk" CO-N= В, где Alk" есть низший алкилен, (СН)n", где n" есть целое число 1 или 2, или такой низший-алкилен, замещенный посредством низшей-алкильной группы, и Х и N В имеют значения, данные выше. Реакцию выполняют в пpисутствии сильного основания, и получаемый 2 2-R₂-замещенный -1Н-индол-1-алканамид затем восстанавливают литийалюминийгидридом. Реакцию 2-R₂- замещенного-индола с гало-низшим-алканамидом выполняют в соответствующем органическом растворителе, как, например, ДМФ, при температуре от -5^oC до около 50^oC. Восстановление амидов литий-алюминийгидридом выполняют в инертном органическом растворителе, как, например, диэтиловый эфир, ТГФ или диоксан, при температуре от -5^oC до около 50^oC.

В другом способе для приготовления соединений формулы I 2-R₂-замещенный -3-R₃- карбонил 1-(тозилоксиэтил)- или 1-гало-этил-1Н-индол 1Н-индол реагирует с молярным эквивалентным количеством амина, Н-N= В, в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, как, например, ацетонитрил, низший-алканоил или ДМФ. Реакцию предпочтительно выполняют посредством нагревания раствора реагирующих веществ при температуре кипения смеси.

2-R₂-замещенные -3 -R₃-карбонил-1 -(2-тозилоксиэтил)- или 1-(2-галоэтил)-1Н-индолы, где Alk есть 1,2-этилен, готовят посредством реакции 2-R₂ R₄-замещенного -3-R₃- карбонил индола с низшим-алкил литием, например н-бутиллитием, в инертном органическом растворителе, как, например, ТГФ, диоксан или диэтиловый эфир, с последующей реакцией получаемой литиевой соли с оксидом этилена. Реакция получаемого 2-R₂-замещенного -3-R₃-карбонил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индола с толуолсульфохлоридом в присутствии кислоты-акцептора дает 1-(2-тозиооксиэтил)-1Н-индолы, в то время как реакция продукта с тригалогенидом фосфора дает соответствующие 1-(2 -галоэтил)-1Н -индолы.

2-R₂-замещенные -3- R₃-карбонил -1-(галоэтил)- 1Е-индолы готовят посредством реакции 2-R₂-замещенного -3-R₃-карбонил индола дигало -низшим-алканом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в инертном органическом растворителе, таком как ДМФ. Реакция обычно происходит при температуре окружающей среды.

Другой способ для приготовления веществ формулы I, где R, есть нафтил, замещенный действием амина, включает реагирование соответствующего вещества формулы I, где R₃ есть галонафтил, с соответствующим амином, например имидазолом, в присутствии галогенида меди.

Посредством дальнейших химических манипуляций различных функциональных групп в веществах, приготовленных посредством одного или более вышеописанных способов, другие вещества в пределах формулы I могут быть приготовлены.

Вещества формулы I в форме свободного основания превращают в форму соли присоединения посредством взаимодействия основания с кислотой. Подобным образом свободное основание может быть регенерировано из формы соли присоединения общепринятым способом, то есть посредством обработки солей холодными, слабыми водными основаниями, например карбонатами щелочных металлов и бикарбонатами щелочных металлов. Основания, таким образом регенерированные, могут взаимодействовать с той же самой или другой кислотой, давая обратно ту же самую или другую соль присоединения. Таким образом, основания и все их соли присоединения являются легко взаимопревращаемыми.

Это будет таким образом оценено, что формула I не только изображает структурную конфигурацию оснований формулы I, но также отражает структурные единицы, которые являются общими для всех веществ формулы I независимо от того, находится основание в форме свободного основания или в форме соли присоединения. Было найдено, что благодаря этим структурам единицам, основания формулы I и их соли присоединения имеют специфическую фармакологическую активность типа, который будет описан более подробно в дальнейшем. Эта специфическая фармакологическая активность может быть использована в пригодной форме для фармацевтических целей посредством применения самих свободных оснований или солей присоединения, образованных из фармацевтически переносимых кислот, то есть кислот, анионы которых безвредны для живого организма в эффективных дозах солей, так, чтобы целебные свойства, специфические в общей структурной единице, представленной посредством свободных оснований, не были испорчены побочными действиями, приписанными анионам.

При использовании этой фармакологической активности солей формулы I предпочтительно использовать фармацевтически переносимые соли. Хотя нерастворимость в воде, высокая токсичность или отсутствие кристаллических свойств могут сделать некоторую отдельную разновидность солей неприменимой или менее желательной для использования саму по себе в данном фармацевтическом применении, водонерастворимые и токсичные соли могут быть превращены в соответствующие фармацевтически переносимые основания посредством разложения солей водным основанием, как объяснено выше, или наоборот они могут быть превращены в любую требуемую фармацевтически переносимую соль присоединения посредством реакций двойного разложения, включающих анион, например, посредством методов ионного обмена.

Однако независимо от их пригодности в фармацевтических применениях соли являются полезными в качестве характеризующих или идентифицирующих производных свободных оснований или в способах отделения или очистки. Подобно всем солям присоединения такие характеризующие или очищенные производные солей могут, если желательно, быть использованы для регенерации фармацевтически переносимых свободных оснований посредством реакции солей с водным основанием, или наоборот они могут быть превращены в фармацевтически переносимую соль присоединения посредством, например, методов ионного обмена.

Соль присоединения готовят путем реагирования свободного основания и кислоты в органическом растворителе и выделения соли непосредственно или путем концентрирования раствора.

В стандартных фармакологических опытах формулы I обладают, как было показано, каннабиноидной рецепторной агонистической активностью и являются полезными в качестве противоглаукомных средств.

Предварительно было показано, что курение марихуаны уменьшает внутриглазное давление у человека [Helper and Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressutr. J. Am. Med. Assoc. 217, 1392 (1971). Локальное применение или систематическая инъекция дельта-9 тетрагидроканнабинола, основного активного компонента в марихуане, также понижает внутриглазное давление [Purnell and Gregg. delta-9, Tetrahydrocannabinol, Euphoria and Intraokular Pressure in Man. Ann. Opth. 7. 921 923 (1975)- Grein and Pederson, Effect of delta-9 Tetrahydrocannabinol оn Agueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye. Exptl Research 15, 499 $ 507 (1973); Colasanta, Craig and Allara, Intraocular Pressure. Ocular Toxicity and Neurotoxicily after Administration of Cannabinol or Cannibigerol, Exptl. Eye Research 39, 252 259 (1984)]

Аналогично синтетические каннабиноиды также уменьшают внутриглазное давление [Green, Symunds, Oliver and Flijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids, Curr. Eye Research 2, 247 253 (1982); Tiedeman, Shields, Weber. Crow, Coccetto, Harris and Howes, Ophthalmology, 88, 270 277 (1981); Colasanti et al. supra]

Каннабиноидные рецепторные связывающие участки могут быть определены как участки, к которым меченный радиоактивным изотопом 4-(1,1-диметилгептил)-2,3"-дигидрокси-6"альфа-(3-гидроксипропил) -1", 2", 3",4",5",6"-гексагидродифенил (СР 55940) присоединен специфическим и насыщаемым способом, и связывающие участки неоднородно распределены по мозгу [Devane, Dysars, Johnson, Melvin and Howlett, Determination and Charaderization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34, 605 613 (1988)]

Натуральный и синтетический каннабиноиды и характерные примеры веществ настоящего изобретения привязаны к СР 55940 связывающим участкам. Классификация того, является ли молекула агонистом или антагонистом, может быть сделана, используя mouse vasa deterentia (MVD) препарат in vitro, причем вещества, которые ингибируют сокращения в MVD препарате, считают активными в качестве агонистов, и вещества, которые не ингибируют сокращения, считают антагонистами. Полагают, что агонистическая активность в каннабиноидном рецепторе является промежуточным звеном противоглаукомных эффектов каннабиноидов и что агонистическая активность в этом рецепторе коррелирует с понижающими глазное давление эффектами у человека. Соответственно каннабиноидная рецепторная агонистическая активность веществ формулы I означает их пригодность в снижении глазного давления и, следовательно, в лечении глаукомы.

Вещества формулы I могут быть приготовлены для фармацевтического использования посредством включения их в стандартную дозировочную форму в качестве таблеток или капсул для перорального приема или одних, или в сочетании с подходящими адьювантами, как, например, карбонат кальция, крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, аравийская камедь и т. п. Вещества также могут быть сформулированы для перорального или локального приема или в водных растворах водорастворимых солей, или в растворах водного спирта, гликоля или масла, или в водно-масляных эмульсиях тем же самым способом, каким готовят общепринятые медицинские вещества.

Процентное содержание активного компонента в таких композициях можно изменять таким образом, чтобы получить подходящую дозировку. Дозировка, назначенная отдельному пациенту, является переменной в зависимости от врачебной оценки, используемой в качестве критериев: способ применения назначения, длительность лечения, размер и физическое состояние пациента, эффективность активного компонента и восприимчивость пациента к тому же. Эффективное дозировочное количество активного компонента может таким образом быть определено врачом клиницистом после рассмотрения всех критериев и используя его лучшую оценку в интересах пациента.

Молекулярные структуры веществ формулы I были определены на основе изучения их инфракрасных, ультрафиолетовых и ЯМР-спектров. Структуры были подтверждены посредством соответствия между вычисленными и найденными величинами из элементного анализа для элементов.

Примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение без ограничения, однако, области его применения. Все точки плавления даны без поправок.

Приготовление промежуточных соединений

А. 2-R₂-замещенные-3-R₃-карбонил индолы. Приготовление 1A.

К раствору 52 мл 3 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире при 0^oC в атмосфере азота был добавлен по каплям раствор, содержащий 19,0 г (0,145 моля) 2-метилиндола в 50 мл безводного эфира. Когда добавление было закончено, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем охладили в ледяной бане и обработали по каплям растворы 34,5 г (0,15 моля) 2,3,4-триметоксибензоил хлорида в безводном эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно двенадцати часов и затем обработали ледяной водой и водным хлоридом аммония. Эфирный слой был отделен, высушен и выпарен досуха, давая твердое вещество, которое было собрано посредством фильтрования и тщательно промыто и высушено, давая 2 метил-3-(2,3,4-триметоксибензоил)индол.

Следуя способу, описанному в приготовлении 1A, поставив вместо метилиндола и 2,3,4-триметоксибензоил хлорида, использованных там, соответствующий 2-R₂-замещенный-индол и соответствующий ароил хлорид (R₃CO-Cl), следующие 2-R₂-замещенные-3-арилкарбонил индолы, приведенные в табл. 1, были приготовлены. В некоторых случаях продукты без дальнейшей очистки были использованы непосредственно в следующей стадии синтеза конечных продуктов формулы I, и точки плавления не определяли. В нескольких случаях, масса продуктов не была получена, и поэтому расчет выходов продуктов в тех случаях невозможен. Здесь и в других местах в таблицах, включающих эти материалы, точка плавления продукта (в ^oC) и растворитель перекристаллизации даны в колонках, озаглавленных "т. пл. /Раст.", и выход (в процентах) продукта дан в колонках, озаглавленных "Выход".

В. 2-R₂ Замещенные-1-аминоалкил-1Н-индолы

(а) Посредством алкилирования 2-R₂-замещенного-индола

Приготовление 2А.

К перемешиваемой суспензии 229,5 г (1,22 моля) 4-(2-хлорэтил) морфолина гидрохлорида в 300 мл ДМСО при температуре окружающей среды было добавлено 200 г (3,03 моля) гранул 85% гидроксида калия, и суспензию перемешивали в течение пяти минут и затем обработали по каплям при температуре окружающей среды раствором 133,7 г (1,0 моль) 2-метилиндола в 140 мл ДМСО. Температура реакционной смеси постепенно поднималась в течение добавления 2-метилиндола, а также и при перемешивании после того, как добавление было закончено. Когда температура достигла 78^oC, смесь была охлаждена в водяной бане, пока температура не упала до 75^oС, и смесь перемешивали всего три с половиной часа, хотя температура упала до температуры окружающей среды. Смесь затем была разбавлена 1 л воды и экстрагирована толуолом. Экстракты были промыты водой, высушены над сульфатом магния и высушены досуха в вакууме, и оставшееся темное масло было подвергнуто кристаллизации из гептана, давая 224 г (92%) 2-метил-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-индола, т.пл. 63-65^oC.

Приготовление 2С-2-0.

Следуя способу, подобному описанному выше в приготовлении 2А, подставляя вместо N-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорида и 2-метилиндола, использованных там, соответствующий N-(галоэтил) морфолин и соответствующий 2-R₂-замещенный-индол, следующие 2-R₂-замещенные-1-[(4-морфолинил)этил]-1Н-индолы, приведенные в табл. 2, были приготовлены.

Приготовление конечных продуктов

А. Из 2-R₂-замещенных-3-R₃-карбонилиндолов

Пример 1А.

Раствор 19 г (0,058 моля) 2-метил-3-(2,3,4-триметоксибензоил) индола в 100 мл ДМФ реагировал с 2,8 г (0,07 моля) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в ДМФ, и получаемая натриевая соль реагировала с 10,43 (0,07 моля) 4-(2-хлорэтил)-формолина в ДМФ. Реакционную смесь выливали в воду, получая сырой продукт в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Перекристаллизация твердого вещества из этилацетата давала 20,3 г (80% ) 2-метил-3-(2,3,4-триметоксибензоил)-1-[2-(4-морфолинил)этил] -1Н-индола, т. пл. 127-128^oC.

Примеры 1СА, 1СВ, 1СГ, 1CG

Следуя способу, описанному в примере 1А, следующие разновидности формулы I в табл. 1 были приготовлены посредством реакции 2-R₂-замещенного-3-R₃-карбонил-1Н-индола с соответствующим галоалкиламином или тозилоксиалкиламином. Акцептор кислоты и растворитель реакции, использованные в реакциях, даны в колонке, озаглавленной "Кат./Раст." Здесь и в других местах в таблицах форму, в которой продукт был выделен или в виде свободного основания, или в виде соли присоединения, дают в колонках, озаглавленных "Основание/Соль", сокращение "Морф." в колонке, озаглавленной N=B, представляет 4-морфолинильную группу. В табл. 3, если не оговорено особо, соответствующий хлоралкиламин был использован в качестве алкилирующего агента. Здесь и в другом месте в материалах заявки алкиленовые группы, Alk, изображают, как они будут проявляться с 1-индолильной половиной, присоединенной к углеродному атому с левого конца алкиленовой цепи, и с аминной группой, N=B, присоединенной к углероду с правого конца цепи.

В. Из 2-R₂-замещенных-1Н-индолов.

Пример 2А.

К перемешиваемому кипящему с обратным холодильником раствору 24,4 г (0,1 моля) 2-метил-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-индолу в этилендихлориде (ЕДС) было добавлено 83 мл 1,8 М толуольного раствора этилалюминий хлорида в ЕДС с последующим добавлением раствора 20,02 г (0,13 моля) фенилацетилхлорида в 400 мл ЕДС. Когда добавление было закончено, смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех с половиной часов и затем вылили при перемешивании в 1 л воды со льдом с избытком карбоната калия. Смесь была перенесена в делительную воронку, органический слой был отделен, водный слой был промыт дополнительным количеством ЕДС. Объединенные органические экстракты были затем промыты водой, отфильтрованы, высушены над сульфатом магния, снова отфильтрованы и выпарены досуха, и полученный сырой продукт растворен в изопропиловом спирте и превращен в гидрохлоридную соль посредством добавления эфирного хлористого водорода, которая была перекристаллизована из смеси изопропиловый спирт/метиловый спирт, давая 12,1 г (30%) 3-(бензил-карбонил)-1-[2-(4-морфолинил)этил] -2-метил-1Н-индол-гидрохлорида, т.пл. 220-226^oC.

Примеры 2NB, 2BO, 2BP, 2BW, 2CG.

Следуя способу, подобному описанному в примере 2А, следующую разновидность формулы I в табл. 4, приведенной ниже, получили посредством реакции 2-R₂-замещенного-1-морфолинил-этил-1Н-индола с соответствующим хлорангидридом (R₃CO-Cl) в присутствии хлорида алюминия. Растворитель, использованный для выполнения реакции, метилен дихлорид (МДС) или этилен дихлорид (ЕДС) дан в колонке, озаглавленный "Раст."

С. Смешанные способы.

Пример 3А.

Смесь 0,02 молей 3-(4-бромо-1-нафтилкарбонил)-2-метил-1-[2-(4-формолинил)этил] -1Н-индола и 0,48 моля бромида меди и имидазола в ДМФ, содержащем пиридин, нагревали при кипении с обратным холодильником в течение восьми часов, затем смесь вылили в 10%-ный гидроксид аммония. Твердое вещество, которое выделилось, было собрано посредством фильтрования, растворено в МДС и раствор был пропущен через колонну с силикагелем. Элюат был разбавлен этилацетатом, и твердое вещество, которое выделилось при стоянии, было собрано и высушено, давая 0,5 г 2-метил-3-1-[4-(1-имидазолилнафтил)карбонил] -1-[2-(4-морфолинил)этил] -1Н-индола, т.пл. 173,5-177^oC.

Пример 3В.

Следуя способу, подобному описанному в примере 3А, 3-(4-бромо-1-нафтилкарбонил-1-[2-(4-морфолинил)этил] -1Н-индол реагировал с молярными эквивалентными количествами бромида меди и имидазола в ДМФ в присутствии молярного избытка карбоната калия, давая 78,0 г соответствующего 2-1-[4-(1-имидазолил)нафтилкарбонил] -1-[2-(4-морфолинил)этил] -1,4-индола, выделенного в форме свободного основания, т. пл. 190-200^oC.

Результаты биологических испытаний.

Данные, полученные в mouse vas deferens (MVD) опыте и в СР55490 связывающем (СР), выраженные в виде IC₅₀ вM, для веществ, описанных выше, идентифицированных посредством номера примера, в котором описано их приготовление, даны в табл. 5. Вещества, как полагают, являются активными в MVD опыте при IC₅₀ уровнях 5,0 mМ или меньше.