лекарственные препараты, набор и способ лечения желудочно- кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых заражением helicobaeter pylori

Формула изобретения

1. Способ лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний у человека или животных, вызываемых или опосредуемых заражением Helicobaсter pylori, отличающийся тем, что включает одновременный или последовательный прием пациентом эффективного количества ранитидинвисмутцитрата и одного или более антибиотиков, ингибирующих Helicobaсter pylori.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или более антибиотиков выбирают из метронидазола, тетрациклина, амоксициллина, цефуроксимаксетила, кларитромицина и смеси двух или более из них.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что один или более антибиотиков выбирают из метронидазола и амоксициллина, тетрациклина и амоксициллина, метронидазола и тетрациклина и тетрациклина и кларитромицина.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что один или более антибиотиков выбирают из кларитромицина и амоксициллина и кларитромицина и метронидазола.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или более антибиотиков выбирают из цефуроксима, цефуроксима и метронидазола.

6. Способ по пп. 1 - 5, отличающийся тем, что ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков находятся в форме, пригодной для перорального введения.

7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что ранитидинвисмутцитрат имеет форму таблеток.

8. Набор лекарственных средств для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний человека или животного, отличающийся тем, что этот набор содержит ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков, ингибирующих Helicobaсter pylori, для одновременного, раздельного или последовательного введения.

9. Набор по п.8, отличающийся тем, что один или более антибиотиков выбирают из метронидазола, тетрациклина, амоксициллина, цефуроксимаксетила, кларитромицина и смеси двух или более из них.

10. Набор по п.9, отличающийся тем, что один или более антибиотиков выбирают из метронидазола и амоксициллина, тетрациклина и амоксициллина, метронидазола и тетрациклина и тетрациклина и кларитромицина.

11. Набор по п.9, отличающийся тем, что один или более антибиотиков выбирают из кларитромицина и амоксициллина и кларитромицина и метронидазола.

12. Набор по пп.8 - 11, отличающийся тем, что ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков представлены в форме, пригодной для перорального введения.

13. Набор по пп.8 - 12, отличающийся тем, что ранитидинвисмутцитрат имеет форму таблеток.

14. Набор по пп.8 - 13, представляющий многоконтейнерную упаковку, отличающийся тем, что один из контейнеров содержит ранитидинвисмутцитрат, а другой (другие) контейнер(ы) содержат один или более антибиотиков.

15. Набор по пп.8 - 14 в комплекте с инструкциями по применению как ранитидинвисмутцитрата, так и одного или более антибиотиков, ингибирующих Helicobaсter pylori при лечении или предотвращении желудочно-кишечных заболеваний.

16. Фармацевтическая композиция для перорального применения для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, включающая ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков, ингибирующих Helicobaсter pylori вместе с фармацевтическим носителем или эксципиентом, причем ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков присутствуют в терапевтически эффективных дозировках.

17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что один или более антибиотиков выбирают из метронидазола, тетрациклина, амоксициллина, цефуроксимаксетила, кларитромицина и смеси двух или более из них.

18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что один или более антибиотиков выбирают из метронидазола и амоксициллина, тетрациклина и амоксициллина, метронидазола и тетрациклина и тетрациклина и кларитромицина.

19. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что один или более антибиотиков выбирают из кларитромицина и амоксициллина и кларитромицина и метронидазола.

20. Композиция по пп.16 - 19, отличающаяся тем, что имеет форму таблеток.

21. Композиция по пп.16 - 20 в комплекте с инструкциями по применению как ранитидинвисмутцитрата, так и одного или более антибиотиков, ингибирующих Helicobaсter pylori при лечении или предотвращении желудочно-кишечных заболеваний.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к усовершенствованиям в лечении желудочно-кишечных заболеваний. Более конкретно оно относится к совместному введению соли ранитидина и комплекса висмута с карбоновой кислотой с антибиотиками.

В патенте Великобритании N 2220937A описаны соли, образованные ранитидином с комплексом висмута с карбоновой кислотой, в частности с винно-каменной кислотой, и особенно лимонной кислотой. Одной из таких солей является N-[2-[[/5-[/диметиламино/метил] -2-фуранил] метил] тиоэтил]-N- метил-2-нитро-1,1-этендиамин-2-гидрокси-1,2,3-пропанкарбоксилатный с висмутовый (3⁺) комплекс, известный также как ранитидинвисмутцитрат.

Соли, раскрытые в патенте Великобритании N 2220937A, обладают H₂-антагонистическими антисекреторными свойствами, связанными с ранитидином, наряду с антибактериальной активностью против Helicobacter pylori (ранее Campylobacter pylori). Кроме того, эти соли обладают цитозащитными свойствами и демонстрируют активность против желудочного пепсина человека с предпочтительным ингибированием пепсина 1, пепсинизоцима, связанного с пептической язвой. Эти соли обладают, таким образом, весьма выгодным сочетанием свойств, необходимых для лечения желудочно-кишечных заболеваний, особенно пептической язвенной болезни и других состояний желудка и двенадцатиперстной кишки, например гастритов и дисперсии неязвенного происхождения.

Антибактериальная активность ранитидинвисмутцитрата против Helicobacter организмов может быть существенно повышена за счет совместного введения этого соединения с одним или более антибиотиками.

Таким образом, изобретение предлагает в одном аспекте использование (i) ранитидинвисмутцитрата и (ii) одного или более из ингибирующих Helicobacter pylori антибиотиков в форме медикаментов для одновременного раздельного или последовательного применения при лечении желудочно-кишечных заболеваний или для их профилактики.

Термин "желудочно-кишечные заболевания" используется здесь для описания заболевания или болезненного состояния желудочно-кишечного тракта, включая, например, заболевания, которые не сопровождаются наличием язв слизистой оболочки кишечника (например, гастриты, дисперсии неязвенного происхождения, эзофагеальный рефлекс, нарушения двигательной функции желудка), и язвы пептического происхождения (например, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки).

Ранитидинвисмутцитрат предпочтительно принимают совместно с одним или двумя антибиотиками, но в особо тяжелых случаях могут понадобиться и три антибиотика.

В соответствии с изобретением могут понадобиться многие антибиотики, включая нитрохимидазольные антибиотики (например, тинидазол или метронидазол), тетрациклины (например, тетрациклин, доксицилин и миноцилин), пеницилллины (например, амоксициллин, ампициллин и мезоциллин), цефалоспорины (например, цефахлор, цефадроксил, цефрадин, цефуроксим, цефуроксимаксетил, цефалексин, цефподоксим проксетил, цефтазидим и цефтриаксон), карбопенемы (например, имипенем и меропенем), аминокгликозиды (например, парамоноцин), макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин и азитромицин), линкозамидные антибиотики (например, клиндамицин), 4-хинолины (например, офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин), рифамицин (например, рифампицин), нитрофурантоин и производные 10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло[7.2.0.0.3.8]ундец-2-ен-карбоновой кислоты, описанные в европейской патентной заявке N 0416953 и в Международной патентной заявке N WO92/03437.

Наиболее предпочтительны антибиотики, предназначенные для орального приема. Примеры включают метронидазол, тетрациклин (особенно в виде тетрациклингидрохлорида), амоксициллин, цефуроксимаксетил и кларитромицин.

Предпочтительные сочетания включают ранитидинвисмутцитрат и метронидазол, ранитидинвисмутцитрат и тетрациклин, ранитидинвисмутцитрат и цефуроксимаксетил, ранитидинвисмутцитрат и амоксициллин, ранитидинвисмутцитрат и кларитромицин, ранитидинвисмутцитрат, метронидазол и амоксициллин, ранитидинвисмутцитрат, метронидазол и тетрациклин и ранитидинвисмутцитрат, тетрациклин и кларитромицин.

Сочетание ранитидинвисмутцитрата и цефуроксима и ранитидинвисмутцитрата, цефуроксима и метронидазола могут оказаться предпочтительными.

Наиболее предпочтительны сочетания, содержащие ранитидинвисмутцитрат, при совместном приеме с любым антибиотиком из метронидазола, тетрациклина, метронидазола и амоксициллина или метронидазола и тетрациклина. Такие сочетания демонстрируют синергический антибактериальный эффект против Helicobacter pylori in vitro и против Helicobacter mutelae in vivo в африканских хорьках. Так, например, при исследовании комбинаций in vivo совместное применение ранитидинвисмутцитрата с одним или двумя указанными ранее антибиотиками обеспечивает уровень антибактериальной активности против Helicobacter mustelae, который выше уровня демонстрируемого активными ингредиентами по отдельности или в случае совместного применения с двумя антибиотиками выше, чем для двух антибиотиков вместе взятых.

Ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков предпочтительно используют вместе в форме раздельных фармацевтических композиций для одновременного и/или последовательного приема. В другом варианте ранитидинвисмутцитрат и антибиотик (антибиотики) можно вводить в виде отдельной фармацевтической композиции для орального приема, содержащей эффективные количества активных ингредиентов.

Таким образом, в соответствии со следующим аспектом в изобретении предложен продукт, содержащий (i) ранитидинвисмутцитрат и (ii) один или более из антибиотиков, ингибирующих Helicobacter pylori в виде объединенного препарата для одновременного раздельного или последовательного использования при лечении или для профилактики желудочно-кишечных заболеваний.

Если ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков вводят как отдельные препараты, каждый из антибиотиков может быть в форме, принятой в медицине и/или коммерции для аналогичных соединений. Оральный прием как ранитидинвисмутцитрата, так и антибиотика (антибиотиков) предпочтителен, хотя антибиотик (антибиотики) при необходимости можно принимать в других формах, например парэнтерально (то есть, внутривенно, внутримышечно или подкожно).

Обычно ранитидинвисмутцитрат может иметь форму таблеток, включая таблетки для пережевывания капсул, в твердой или мягкой оболочке, или в виде жидких препаратов, как описано, например, в патенте Великобритании N 2220937A и 2248185A. Но наиболее предпочтительны таблетки.

Как указывалось ранее, ранитидинвисмутцитрат и антибиотик (антибиотики) можно принимать в виде единой фармацевтической композиции для орального приема. Так, в соответствии со следующим аспектом в изобретении предложена фармацевтическая композиция для орального приема в медицине или ветеринарии, содержащая ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков, ингибирующих Helicobacter pylori. Такие композиции могут быть приготовлены обычным путем, используя дополнительные фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты. Так, композиции можно получить обычным способом с дополнительными носителями или эксципиентами, такими как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кислый кальций фосфат), смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния), такие разделяющие агенты, как крахмал или натрийкрахмалгликолят, или смачивающие агенты (например, натрийлаурилсульфат). Можно добавлять соли щелочей, типы которых описаны в патенте Великобритании N 2248185, для улучшения степени распределения и/или растворения композиции. Таблетки могут быть с покрытием, нанесенным способами, известными специалистам. Препараты могут также содержать отдушки, окрашивающие и/или подслащивающие агенты.

Композиции могут быть приготовлены обычными известными способами, хорошо известными в фармацевтической промышленности. Так, например, ранитидинвисмутцитрат и антибиотик (антибиотики) можно смешать вместе при желании с подходящими эксципиентами. Таблетки можно получить, например, непосредственным прессованием такой смеси. Капсулы можно получить, заполняя смесью вместе с подходящими эксципиентами желатиновые капсулы с помощью подходящей набивочной установки.

Если ранитидинвисмутцитрат и антибиотик (антибиотики) принимают как единую фармацевтическую композицию для орального применения, предпочтительно, чтобы такая композиция была в форме капсул или более предпочтительно в форме таблеток.

Фармацевтические композиции низкой плотности для орального приема, содержащие растворимый висмутсодержащий фармацевтический агент, включая ранитидинвисмутцитрат, необязательно содержащие также антибиотик, ингибирующий Helicobacter pylori, недавно были описаны в международном патенте N WO92/11849. Так, в соответствии со следующим аспектом в изобретении предложена фармацевтическая композиция для орального приема, содержащая ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков, ингибирующих Helicobacter pylori, в которых плотность упаковки композиции не менее 1 г/мл.

Композиции изобретения для использования могут быть в упаковке или в диспенсерном устройстве, которое может содержать одну или более единичную дозовую форму, содержащую активные ингредиенты. Упаковка может, например, быть в металлической или пластиковой фольге, например в блестящей упаковке. Если ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков предназначены для употребления в виде отдельных композиций, они могут быть, например, в виде мультиупаковок (или двойных упаковок).

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена для применения упаковка в виде мультиконтейнера для лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний, причем одни контейнеры содержат ранитидинвисмутцитрат, а другие антибиотик, ингибирующий Helicobacter pylori.

Дозы, в которых ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков можно вводить человеку (весом приблизительно 70 кг), должны зависеть от способа приема антибиотика и от природы и степени серьезности заболевания. Следует также учитывать, что необходимо варьировать дозы в зависимости от возраста и веса пациента.

Предлагаемая дозировка ранитидинвисмутцитрата для применения по способу изобретения составляет 150 мг - 1,5 г, предпочтительно 200 - 800 мг на дозу. Единичную дозу можно принимать, например, 1 - 4 раза в день.

Один или более антибиотиков удобно принимать в дозах в нормальном интервале значений, при которых соединение (соединения) оказывают терапевтический эффект, или при необходимости в больших дозах. Антибиотик (антибиотики) можно принимать один или более раз в день.

В следующем аспекте в изобретении предложен способ лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний человека или животных, который включает прием указанным пациентом эффективного количества ранитидинвисмутцитрата и одного или более антибиотиков, ингибирующих Helicobacter pylori.

Способы изобретения предполагают прием антибиотика (антибиотиков), ингибирующих Helicobacter pylori и ранитидинвисмутцитрата либо совместно, либо отдельно. Совместный прием означает, что прием агентов происходит в течение 24 ч, тогда как раздельный прием означает, что прием агентов разделен более чем 24 ч.

Для способов изобретения длительность приема агентов в течение либо совместного, либо раздельного приема будет меняться в зависимости от конкретного желудочно-кишечного заболевания, подлежащего лечению. Однако типичный режим составляет прием ранитидинвисмутцитрата в течение 4 - 8 недель, а в течение этого времени прием одного или более антибиотиков в течение 1 - 2 недель.

Как было указано ранее, некоторые сочетания ранитидинвисмутцитрата с антибиотиками демонстрируют синергический эффект in vitro против Helicobacter pylori и in vivo против Helicobacter mustelae.

Методика определения синергизма in vitro

Синергизм определяли в зависимости от степени гибели бактерий, наблюдающейся для минимальной концентрации бактерий (MBC), используя метод двумерной микротитровальной платы. Эту плату получали путем стерильного разбавления агента A до добавления на пластины. Затем агент B разбавляли в ячейках, содержащих A, до конечного объема 50 мкл. В каждую ячейку затем инокулировали 50 мкл культуры H. pylori в бульоне и полученные пластины инкубировали при 37^oC. Затем пластины контролировали через 24,48 и 72 ч для определения роста H. pylori, используя 0 - 6 оценочную шкалу. Затем из двумерной изоболограммы определяли среднюю фракционную ингибиторную концентрацию (FIC).

Средний FIC индекс менее чем I = синергизм.

Затем для подтверждения синергизма проводили исследования времени гибели, используя эффективные сочетания последовательно в культурах бульона объемом 3 мл.

FIC индекс = FIC_A + FIC_B,

где

FIC_A = MBC_A в присутствии B/MBC_A;

FIC_B = MBC_B в присутствии A/MBC_B.

Методика определения синергизма in vivo.

Хорьков, нативно зараженных H. mustelae, обрабатывали либо ранитидинвисмутцитратом (24 мг/кг), либо амоксициллином и метронидазолом (10 и 20 мг/кг соответственно), либо сочетанием этих трех агентов. Соединения давали орально трижды в день в течение 28 дней за исключением метронидазола (только с 0 до 9 дня). Кажущуюся частоту колонизации определяли по желудочным антральным биопсиям, полученным при эндоскопии до, во время и после терапевтической фазы. Культуроположительная биопсия означала, что соединение все еще колонизирует.

Результаты.

В опытах in vitro сочетания ранитидинвисмутцитрата с тетрациклином, метронидазолом, амоксициллином или цефуроксимом демонстрировали синергизм. Действительно, при сочетании ранитидинвисмутцитрата с тетрациклином или метронидазолом средний FIC индекс был меньше 0,5.

В опытах in vivo сочетание ранитидинвисмутцитрата с метронидазолом и амоксициллином показало превосходство по сравнению с отдельным действием либо ранитидинвисмутцитрата, либо антибиотиков и привело к значениям уничтожения инфекций 2/6. Отдельно взятые ранитидинвисмутцитрат или антибиотики не приводили к полному уничтожению, но лишь подавляли инфекцию. Отмена метронидазола в режиме спустя 10 дней приема приводила к последующему рецидиву инфекции на 28-й день, особенно в группе метронидазол/амоксициллин.

Дополнительные примеры фармацевтических композиций (фармацевтические композиции приведены в мг.

Пример 1.

Ранитидинвисмутцитрат - 400,0

Кларитромицин - 500,0

Безводный карбонат натрия USNF - 25,0

Микрокристаллическая целлюлоза, Ph. Eur. - 60,0

Поливинилпирролидон - 10,0

Стеарат магния, Ph. Eur. - 5,0

Суммарная масса в уплотненном состоянии - 1000,0

Ранитидинвисмутцитрат и кларитромицин просеивают через сито 250 мкм и смешивают с карбонатом натрия и микрокристаллической целлюлозой. Смесь гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в изопропиловом спирте, и высушивают. Гранулы смешивают со стеаратом магния и спрессовывают в таблетки, используя подходящие штампы.

Пример 2.

Ранитидинвисмутцитрат - 600,0

Кларитромицин - 500,0

Безводный карбонат натрия, USNF - 36,0

Лактоза - 60,0

Поливинилпирролидон - 15,0

Стеарат магния, Ph. Eur. - 8,0

Суммарная масса в уплотненном состоянии - 1219,0

Ранитидинвисмутцитрат и кларитромицин просеивают через сито 250 мкм и смешивают с карбонатом натрия и лактозой. Смесь гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в этиловом спирте, и высушивают. Гранулы смешивают со стеаратом магния и спрессовывают в таблетки, используя подходящие штампы.

Пример 3.

Ранитидинвисмутцитрат - 400,0

Кларитромицин - 500,0

Безводный карбонат натрия, USNF - 25,0

Микрокристаллическая целлюлоза - 72,5

Двуокись кремния - 2,5

Суммарная масса - 1000,0

Микрокристаллическую целлюлозу и двуокись кремния смешивают до получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают с просеянной смесью ранитидинвисмутцитрата и кларитромицина с карбонатом натрия. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.

Пример 4. Таблетки, содержащие композицию по примеру 1, помещают в упаковку из металлической фольги с пустотами, образующими две параллельные колонки из 7 таблеток каждая, каждый ряд упаковки составляет суточную дозу композиции, содержащей ранитидинвисмутцитрат и кларитромицин.

Пример 5. Таблетки представляют в следующем виде: таблетки, содержащие 400 мг ранитидинвисмутцитрата, например, как описано в примере 1 патента GB-A-2248185, помещают в секцию упаковки из металлической фольги с пустотами в два ряда по 7 таблеток в колонке. В параллельную, но отдельную секцию упаковки закладывают две колонки обычных таблеток, содержащих по 500 мг кларитромицина в таблетке. Каждый ряд сдвоенной упаковки содержит суточную дозу ранитидинвисмутцитрата и кларитромицина.