способ получения оксазолидинкарбоновой кислоты или ее производных, оксазолидинкарбоновая кислота в качестве промежуточного соединения для получения таксоидов

Формула изобретения

1. Способ получения оксазолидинкарбоновой кислоты или ее производных общей формулы I



в которой R" является атомом водорода, или атомом щелочного или щелочноземельного металла, или алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода;

R₁ является бензольным радикалом или радикалом R₂-O-CO-, в котором R₂ является прямым или разветвленным алкильным радикалом, содержащим 1 - 8 атомов углерода;

R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или фенилом, возможно замещенным метоксирадикалом, или R₃ является алкоксирадикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода и R₄ является атомом водорода,

отличающийся тем, что проводят селективное иодирование сложного эфира оксазолидинкарбоновой кислоты общей формулы II



в которой R" является алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода;

R₁, R₃ и R₄ имеют указанные значения,

потом возможно омыляют полученный продукт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что селективное иодирование проводят с помощью йода в присутствии бис-/трифторцетокси/йодбензола.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что работают в органическом растворителе.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что растворитель является галоидированным алифатическим углеводородом.

5. Способ по одному из пп.2, 3 или 4, отличающийся тем, что работают при температуре 0 - 50^oC.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодирование проводят с помощью иода в присутствии нитрата аммония-церия в среде уксусной кислоты или метанола.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодирование проводят с помощью иода в присутствии трифторацетата серебра.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодирование проводят с помощью N-иодсукцинимида в присутствии окситозилоксииодбензола.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодирование проводят с помощью дихлориодида бензолтриметиламмония в присутствии хлорида цинка.

10. Оксазолидинкарбоновая кислота формулы I



где R", R₁, R₃ и R₄ имеют значения, указанные в п.1,

полученная способом по пп.1 - 9, в качестве промежуточного соединения для получения таксоидов формулы III



в которой R является атомом водорода или ацетильным радикалом,

R₁ имеет значения, указанные в п.1;

R"₅ является алкенильным радикалом, содержащим 2 - 8 атомов углерода, возможно замещенным фенильным радикалом, алкинильным радикалом, содержащим 2 атома углерода, фенилом формилом, алканоилом, ароилом, оксиметилом, карбокси- или алкоксикарбонилом,

по известным способам этерификации баккатина III или защищенного дезацетилбаккатина III с помощью оксазолидинкарбоновой кислоты или одного из ее производных с последующей замещенной защищающих группировок на атомы водорода, путем замещения до этерификации атома иода в сложном эфире оксазолидинкарбоновой кислоты, полученной способом по одному из пп.1 - 5 на заместитель R"₅, или же путем проведения этерификации с помощью оксазолидинкарбоновой кислоты, полученной способом по одному из пп.1 - 5, замещения защищающих группировок на атомы водорода с последующим замещением атома иода на заместитель R"₅, или же путем проведения этерификации с помощью оксазолидинкарбоновой кислоты, полученной способом по одному из пп.1 - 5, в которой атом иода был замещен радикалом R"₅, удаления защищающих группировок, последующего превращения заместителя R"₅ полученного продукта в другой заместитель R"₅.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения оксазолидинкарбоновой кислоты или ее производных, используемой для получения терапевтически активных таксоидов.

В частности, изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I,



исходя из кислоты или ее производных формулы II



В формулах I и II R"является атомом водорода или атомом щелочного или щелочноземельного металла, или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным фенильным радикалом, R₁ является бензоильным радикалом или радикалом R₂-O-CO-, в котором R₂ является прямым или разветвленным алкильным радикалом, содержащим 1-8 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкенильным радикалом, содержащим 4-6 атомов углерода, причем эти радикалы возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида и гидроксила, алкоксирадикала, содержащего 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино, морфолино, пиперазинил-1 радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала, содержащего 4-6 атомов углерода, алкенильного радикала, содержащего 4-6 атомов углерода, фенильного, циано, карбокси или алкилоксикарбонильного радикала, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или насыщенным или ненасыщенным азотсодержащим гетероциклическим радикалом, содержащим 5 или 6 звеньев и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, и арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксирадикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, предпочтительно являющимся фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксирадикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или же R₃ является алкоксирадикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, и R₄ является атомом водорода, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев.

Кислота общей формулы I является особенно полезной для получения терапевтически активных таксоидов общей формулы III



в которой: R является атомом водорода или ацетильным радикалом;

R₁ имеет указанные значения;

R"₅ является атомом иода или алкенильным радикалом, содержащим 2-8 атомов углерода, возможно замещенным фенильным радикалом, алкинильным радикалом, содержащим 2 атома углерода, фенильным, формильным, алканоильным, ароильным, оксиметильным, карбокси или алкоксикарбонильным радикалом.

Согласно международной заявке PCT WO 9209589 получение продукта формулы III требует использования оксазолидинкарбоновой кислоты общей формулы IV



в которой R"₅ имеет указанные ранее значения;

R"₃ и R"₄ одинаковые или различные, являются алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным одним или несколькими арильными (фенильными) радикалами, или арильным (фенильным) радикалом, или же R"₃ и R"₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, и Boc является трет-бутоксикарбонильным радикалом, которую получают из альдегида общей формулы V



в которой R"₅ имеет указанные значения,

который в зависимости от значений R"₅ не всегда является легкодоступным.

Согласно изобретению соединение общей формулы I, в которой R" является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, получают путем иодирования обычными способами продукта общей формулы II, в которой R" является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Обычно иодирование может быть проведено или с помощью иода в присутствии бис-/трифторацетокси/иодбензола, работая в таком органическом растворителе, как галоидированный алифатический углеводород, например, дихлорметан, при температуре 0 - 50^oC, или же при действии иода в присутствии нитрата аммония церия в уксусной кислоте или метаноле, или же при действии иода в присутствии трифторацетата серебра, или же при действии N-иодсукцинимида в присутствии гидрокситозилоксииодбензола (реактив Козера) в метаноле, или же при действии дихлориодида бензилтриметиламмония в присутствии хлорида цинка в уксусной кислоте.

Продукт общей формулы I, в которой R" является атомом водорода, может быть получен при омылении продукта общей формулы I, в которой R" является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Продукт формулы II, в которой R" является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, может быть получен при действии продукта общей формулы VI



в которой R₃ и R₄ имеют указанные значения,

в виде диалкилацеталя или алкилэфира енола на сложный эфир общей формулы VII



в которой R₁ и R" имеют указанные выше значения,

который может быть получен в условиях, описанных в заявке PCT WO 9209589.

Продукт общей формулы l может быть превращен в продукт общей формулы III по любой из следующих методик:

1) после замещения атома иода в продукте общей формулы I, в которой R" является алкильным радикалом, возможно замешенным фенильным радикалом, на алкенильный радикал, содержащий 2-8 атомов углерода, возможно замещенный фенильным радикалом, алкинильным радикалом, содержащим 2 атома углерода, фенилом, формилом, алканоилом, ароилом, оксиметилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом, по известным методикам, и омыления, полученный продукт общей формулы VIII



в которой R₁, R₃ и R₄ имеют указанные значения:

R"₅ является алкенильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, алкинилом, фенилом, алканоилом, ароилом, формилом, оксиметилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом,

или производное кислоты общей формулы VIII конденсируют с защищенным баккатином III общей формулы IX



в которой G₁ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию;

G₂ является ацетильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию,

с получением продукта общей формулы X



в которой R₁, R₃, R₄, R"₅, G₁ и G₂ имеют указанные значения,

в которой защищающие группировки, представленные G₁ и G₂, заменены атомами водорода, проходя в зависимости от значений R₃ и R₄ через промежуточный продукт общей формулы XI



в которой R"₅ имеет указанные значения;

G"₁ является атомом водорода или группировкой, защищающей гидроксильную функцию;

G"₂ является атомом водорода, или ацетильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, аминофункция которого ацилирована перед заменой защищающих группировок G"₁ и возможно G"₂ на атомы водорода;

2) продукт общей формулы I в которой R" является атомом водорода, конденсируют с защищенным баккатином III общей формулы (IX), чтобы получить продукт общей формулы XII



в которой R₁, R₃, R₄, G₁ и G₂ имеют указанные значения,

у которого защищающие группировки, представленные G₁ и G₂, заменены атомами водорода, проходя в зависимости от значений R₃ и R₄ через продукт общей формулы XIII



в которой G"₁ и G"₂ имеют указанные значения,

у которого аминная функция ацилирована, перед заменой группировок G"₁ и возможно G"₂ на атомы водорода, потом атома иода на радикал R"₅, такой как определен ранее;

3) продукт общей формулы (III) может быть получен также из продукта общей формулы (III), полученного согласно схеме, описанной выше в разделе 1), по любой методике, позволяющей превратить заместитель R"₅ в другой заместитель R"₅, например, продукт общей формулы (III), в которой R"₅ является винильным радикалом, может быть превращен, например, озонолизом, в другой продукт общей формулы (III), в которой R"₅ является формильным радикалом.

В зависимости от значений R"₅ продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира может быть получен по известным методикам.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R"₅ является алкенильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, может быть получен при действии борной кислоты общей формулы ХIV



в которой R"₅ имеет значения, указанные выше,

на продукт общей формулы I, в которой R" является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Обычно реакцию проводят в присутствии катализатора, такого как палладий, ассоциированный с лигандом, таким как трифенилфосфин, работая в органическом растворителе, таком как ароматический углеводород (бензол, толуол, ксилол) при 0 - 100^oC.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R"₅ является алкинильным радикалом, может быть получен при действии ацетиленового производного общей формулы XV

H-CC-Si(R)₃

в которой R"" является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода,

на продукт общей формулы I, в которой R" является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Обычно реакцию проводят сначала в присутствии катализатора, состоящего из палладия, ассоциированного с лигандом, таким как трифенилфосфин, и соли меди, такой как иодид одновалентной меди, работая в основном органическом растворителе, таком как диэтиламин, при температуре около 20^oC, потом в присутствии десилилирующего агента, такого как нитрат серебра, в протонном растворителе, нитрат серебра в органическом растворителе, таком как алифатический спирт, например, этанол, чтобы заменить силильный остаток.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R"₅ является формильным радикалом, ацилом или ароилом, может быть получен озонолизом продукта общей формулы (VIII) в виде сложного эфира, в котором R"₅ является алкенильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом.

Озонолиз проводят обычно в органическом растворителе, таком как смесь дихлорметан-метанол при температуре ниже -50^oC.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R"₅ является оксиметильным радикалом, может быть получен при восстановлении с помощью щелочного цианборгидрида продукта общей формулы VIII, в которой R"₅ является формильным радикалом.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R"₅ является карбоксильным радикалом, может быть получен при окислении, например, с помощью пербората натрия, продукта общей формулы VIII, в которой R"₅ является формильным радикалом.

Продукт общей формулы VIII в виде сложного эфира, в котором R"₅ является алкоксикарбонильным радикалом, может быть получен, например, при действии ацеталя N, N-диметилформамида на продукт общей формулы VIII, в котором R"₅ является карбоксильным радикалом.

Омыление продукта общей формулы I или продукта общей формулы VIII в виде сложного эфира, в которых R" является алкильным радикалом, возможно замещенным фенильным радикалом, в продукт общей формулы I или в продукт общей формулы VIII, в которых R" является атомом водорода, может быть проведено с помощью минерального основания, такого как гидроксид лития, при работе в водно-спиртовой среде, такой как смесь вода-метанол.

Если продукт общей формулы III R" является атомом иода, его замена на радикал R"₅, имеющий другие значения осуществляется в условиях, описанных выше для превращения продукта общей формулы I в продукт общей формулы VIII.

Этерификация защищенного баккатина III с помощью кислоты общей формулы I или кислоты общей формулы VIII, или ее производного, такого как галоидангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, может быть проведена в следующих условиях:

1) этерификация с помощью кислоты общей формулы I или VIII может быть проведена в присутствии конденсирующего агента (карбодиимида, реактивного карбоната) и активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между -10 и 90^oC.

2) этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы I или VIII в виде ангидрида в присутствии активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при 0 - 90^oC.

3) этерификация также может быть осуществлена с использованием кислоты общей формулы I или VIII в виде галоидангидрида или ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно полученного in situ, в присутствии основания (алифатического третичного амина) при работе в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при 0 - 80^oC.

Замена защищающих группировок R₃, R₄, G₁ и G₂, в продуктах общих формул X или XII на атомы водорода может быть проведена в зависимости от значений R₃ и R₄ следующим образом:

1) когда R₃ является атомом водорода или алкоксирадикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, возможно замещенным, a R₄ является атомом водорода, продукт формулы X или XII обрабатывают в кислой среде, чтобы получить продукт общей формулы XVI



в которой R₁ и R"₅ имеют указанные значения;

G₁ является атомом водорода или группировкой, защищающей гидроксильную функцию;

G₂ является атомом водорода или ацетильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, защищающие группировки G₁ и G"₂ при необходимости замены на атомы водорода, чтобы получить продукт общей формулы III.

Снятие защиты с боковой цепи продукта общей формулы X или XII может быть проведено в присутствии минеральной кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота), используемой индивидуально или в смеси, работая в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, изопропанол), простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированных алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил) при температуре между -10 и 60^oC, предпочтительно 15 - 30^oC.

Кислота может быть использована в каталитическом, или стехиометрическом количествах или в избытке.

Снятие защиты также может быть проведено в окислительных условиях с использованием, например, нитрата аммония и церия IV в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-5,6-ди- циано-1,4-бензохинона в воде.

Снятие защиты также может быть осуществлено в восстановительных условиях, например, при гидрогенолизе в присутствии катализатора.

Радикалы G₁ и G₂, а также G"₁ и G"₂, когда они представляют собой группировку, защищающую гидроксильную функцию, предпочтительно являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным, 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалами или триалкилсилильным, диалкиларилсилильными, алкилдиарилсилильными или триарилсилильными радикалами, алкильные части которых содержат 1-4 атома углерода, а арильные части предпочтительно являются фенильными радикалами.

Замена на атомы водорода в продукте формулы XVI защищающих группировок G"₁ и возможно G"₂ являющихся силильным радикалом, может быть проведена одновременно со снятием защиты с боковой цепи.

Замена на атомы водорода в продукте общей формулы (XVI), защищающих группировок G"₁ и G"₂, являющихся 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2-трихлорметилпропокси/- карбонильным радикалом, осуществляется с помощью цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при 20 - 60^oC или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.

2) когда R₁ является трет-бутоксикарбонильным радикалом, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или apaлкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода и арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным, или арильным радикалом, предпочтительно фенилом, или же R₃ является тригалоидметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, и R₄ является атомом водорода, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, продукт общей формулы X или XII превращают в кислой среде в продукт общей формулы XI или XIII, который ацилируют с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы XVII

R₂ - O - CO-X,

в которой R₂, имеет указанные значения,

X является атомом галоида (фтором, хлором) или остатком -O-R₂ или -O-CO-O-R₂,

чтобы получить продукт общей формулы XVI, защищающие группировки G"₁ и возможно G"₂ которые замешены при необходимости атомами водорода, чтобы получить продукт общей формулы III.

Продукты общей формулы XI или XIII, в которых G"₁ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного и 2-/2- трихлорметилпропокси/-карбонильного радикала, и G"₂ является ацетильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного и 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильного радикалов, могут быть получены при обработке продукта общей формулы X или XII, в которых R₁, G₁ и G₂ имеют указанные ранее значения, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным, аралкильным или арильным радикалом, или же R₃ и R₄, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, минеральной кислотой (соляная кислота, серная кислота) или органической кислотой (муравьиная кислота), возможно в спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол) при 0 - 50^oC.

Предпочтительно используют муравьиную кислоту при температуре около 20^oC.

Продукты общей формулы XI или XIII, в которых G"₁ является атомом водорода и G"₂ у является ацетильным радикалом, могут быть получены при обработке продукта общей формулы X или XII, в которых G₁ является силильным радикалом и G₂ является ацетильным радикалом, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным, аралкильным или арильным радикалом, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода к которому они присоединены, цикл из 4-7 звеньев, минеральной кислотой (соляной кислотой, серной кислотой, фтористоводородной кислотой) или органической кислотой (муравьиной кислотой, уксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой), используемой индивидуально или в смеси, работают в органическом растворителе, выбранном среди спиртов, простых эфиров, сложных эфиров, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов, ароматических углеводородов или нитрилов, при температуре между -10 и 60^oC.

Продукты общей формулы Xl или XIII, в которых G"₁ является атомом водорода и G"₂ является атомом водорода или ацетильным радикалом, могут быть получены при обработке продукта общей формулы X или XII, в которых G₁ является защищающей группировкой, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного или 2-/2- трихлорметилпропокси/-карбонильного радикалов, G₂ является ацетильным радикалом или защищающей группировкой, выбранной среди 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного или 2-/2-трихлорметилпропокси/ -карбонильного радикалов, R₃ является тригалоидметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, и R₄ является атомом водорода, цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при 30 - 60^oC или с помощью минеральной кислоты или органической кислоты, таких как соляная кислота или уксусная кислота в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол) или в алифатическом сложном эфире (этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат) в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.

Ацилирование продукта общей формулы XI или XIII бензоилхлоридом или реактивным производным формулы XVII проводят в инертном органическом растворителе, выбранном среди сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, и галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин.

Реакцию проводят при 0 - 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Возможную замену на атомы водорода защищающих группировок G"₁ и G"₂ в продукте общей формулы XVI, когда они являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2- трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалами, проводят обычно при обработке цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при 30 - 60^oC или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол), или в сложном алифатическом эфире (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат) в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.

Пример 1. K раствору 12,2 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-(4S, 5R)- оксазолидинкарбоновой кислоты в 130 см³ дихлорметана в атмосфере аргона при перемешивании прибавляют при температуре около 20^oC 9,25 г дважды сублимированного иода, потом малыми порциями в течение 5 минут 17,2 г бис-/трифторацетокси/иод-бензола.

Затем перемешивают реакционную смесь при температуре около 25^oC в течение 40 мин, потом прибавляют 130 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и снова перемешивают в течение 5 мин.

Экстрагируют декантированную водную фазу 2 раза 100 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 15,8 г желтого масла, которое очищают хроматографией на 600 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 7 см, элюируют смесью циклогексанэтилацетат (75-25 по объему), собирают фракции по 40 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, концентрируют их досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают 16,3 г желтого масла, которое снова очищают хроматографией на 900 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 7 см, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (75-25 по объему), собирают фракции по 40 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 12,1 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S;5R- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4- фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты, который может быть получен по методике, описанной в заявке PCT WO 9209589 для получения этилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-5-фенил-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла: он имеет удельное вращение ()²_D⁰= = -8,6 /c = 1,1; CHCl₃/.

Пример 2. К раствору 1,3 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S;5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в 25 см³ этанола прибавляют при температуре около 25^oC раствор 0,35 г гидрата гидроксида лития в 8 см³ дистиллированной воды.

Реакционную смесь перемешивают 30 мин при температуре около 25^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Остаток от выпаривания растворяют в 20 см³ дистиллированной воды, и полученный раствор промывают 2 раза 15 см³ диэтилового эфира, подкисляют до pH около 2 при добавлении 1 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 2 раза 40 см³ этилацетата.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 1,3 г 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Пример 3. К раствору 0,805 г 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-иодфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 20 см³ безводного толуола прибавляют 0,4 г N, N-дициклогексилкарбодиимида, 1,08 г 4-ацетокси -2- бензоилокси -5, 20-эпокси-1,13 - диокси-9-оксо-7 , 10 - бис- /2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксена и 0,073 г 4-диметиламинопиридина.

Затем нагревают реакционную среду при перемешивании в течение 3 ч при температуре около 80^oC, потом охлаждают до температуры около 20^oC и прибавляют смесь 25 см³ дихлорметана и 15 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Декантируют водную фазу, потом экстрагируют 25 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 2,1 г белой пены, которую очищают хроматографией на 70 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя дихлорметаном, собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 1,35 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 - бис-/2,2,2-трихлорэтокси /-карбонилокси-11-таксен-13 - ил-3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S, 5R/ оксазолидинкарбоксилата в виде белой пены.

Раствор 1,3 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси- 1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-иодфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилата в 20 см³ муравьиной кислоты перемешивают 4 ч при температуре около 20^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Твердый остаток растворяют в 75 см³ дихлорметана, потом полученный раствор последовательно промывают 20 см³ насыщенного водного раствора хлорида аммония, 2 раза 10 см³ дистиллированной воды и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают 1,2 г белой пены, которую очищают хроматографией на оксиде кремния (70 г) (0,063-0,2 мм), находящемся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют смесью дихлорметанметанол (98-2 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт; и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7 , 10 - бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-aминo-3/4-иoдфeнил/-2-oкcи-пpoпиoнaтa-/2R,3S/ в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7 , 10 -бис-(2,2,2-трихлорэтокси)карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-иод фенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат может быть получен следующим образом:

К раствору 0,95 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси- 5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси- 11-таксен-13 - ил-3-амино-2-окси-3-/4-иодфенил/-/2R, 3S/-пропионата в 20 см³ дихлорметана в атмосфере аргона при перемешивании прибавляют 0,074 г бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 20^oC раствор 0,216 г ди-трет-бутилдикарбоната в 5 см³ дихлорметана.

Полученный раствор перемешивают в течение 16 часов при температуре около 20^oC, потом прибавляют смесь 10 см³ дистиллированной воды и 25 см³ дихлорметана.

Отделяют декантацией водную фазу, потом экстрагируют 20 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фракции, промывают 2 раза 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 1 г белой пены, которую очищают хроматографией на 90 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют смесью дихлорметана-метанола (99-1 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 0,65 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино- 3-/4-иодфенил/-2-окси-/2R,3S/-пропионата в виде белой пены.

Раствор 0,5 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2- трихлорэтокси/карбонилокcи-11-тaкceн-13 -ил-3-тpeт-бутoкcикapбoнилaминo-3-/4-иoдфенил/-2-окси- /2R, 3S/-пропионата в смеси 10 см³ метанола и 10 см³ уксусной кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере аргона до температуры около 60^oC, потом прибавляют 1 г цинкового порошка.

Затем реакционную смесь перемешивают 5 мин при 60^oC, потом охлаждают до температуры около 20^oC и фильтруют на фильтре из спеченого стекла, заполненном целитом.

Спеченое стекло промывают 3 раза 10 см³ дихлорметана, фильтраты объединяют и потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

К остатку прибавляют 10 см³ дистиллированной воды и отфильтровывают кристаллическое твердое вещество, промывают 5 раз 5 см³ дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (0,27 кПа) при 20^oC в течение 16 ч.

Получают 0,40 г белой пены, которую очищают на 40 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2 см, элюируют смесью дихлорметана-метанола (97-3 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 0,35 г белой пены, которую очищают снова хроматографией на 70 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют смесью дихлометана- метанола (97,5-2,5 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC в течение 16 ч.

Таким образом получают 0,25 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13альфа-ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-иодфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -33 (с = 0,34, метанол),

спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃, в ппм): 1,15 (с, 3H), 16 или 17/; 1,25 /с, 3H; 16 или 17/; 1,35 /с, 9H: -C/ /₃; 1,72 /с, 1H; 1/; 1,78 /с, 3H: 19; 1,87 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,88 /с, 3H: 18/; 2,28 /ав огр. , 2H: -14/; 2,39 /с, 3H: /; 2,61 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 3,45/ д, J= 4,5 Гц, 1H: 2"/; 3,92 /д, J = 7 Гц, 1H; 3/; 4,20 /д, J= 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,23 /с шир., 1H: 10/; 4,25 /мт, 1H: /; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H; -/CH/ 20/; 4,61 /с шир., 1H: 2"/; 4,96 /д, шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,23 /с, 1H: 10/; 5,24 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 3"/; 5,42 /д, J = 10 Гц, 1H: -CON /; 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 6,25 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 7,15 и 7,73 /2 д, J = 8 Гц, 2H каждый: C₆H₅ 3"/ 2, 3, 5 и 6//, 7,50 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 3 и 5//; 7,62 /т, J = 7,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅ 4//; 8,11 /д, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ и 6//.

4-Aцeтoкcи-2 -бeнзoилoкcи-5 , 20-эпoкcи-1,13 -диoкcи-9-oкco-7 , 10 -биc-/2,2,2- трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен может быть получен в условиях, описанных в европейском патенте EP 0336841.

Пример 4. К раствору 1,43 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-иодфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 6 см³ толуола в атмосфере аргона и при перемешивании прибавляют при температуре около 20^oC 0,11 г тетракис-трифенилфосфинпалладия, потом по каплям при температуре около 20^oC раствор 0,44 г фенилборной кислоты в 1,5 см³ метанола и раствор 0,63 г бикарбоната натрия в 3 см³ дистиллированной воды.

Затем реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение б часов при температуре около 80^oC, потом охлаждают до температуры около 20^oC и прибавляют смесь 100 см³ этилацетата и 15 см³ дистиллированной воды.

Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 3 раза 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 1,6 г белой пены, которую очищают хроматографией на 90 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2,5 см (элюент: дихлорметан), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 1,2 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4/4-бифенилил/-5 /4S, 5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла, который превращают в соответствующую кислоту в условиях, описанных в примере 2.

Пример 5. Работают по методике примера 3, но исходя из 0,55 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 -ил- 3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-бифенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионата, получают 0,306 г 4-ацетокси-2 - бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил-3-трет- бутоксикарбониламино-3-/4-бифенилил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -30 /с = 0,58, метанол/

ЯМР-спектр /400 МГц, CDCl₃, в ппм/: 1,15 /с, 3H: 16 или 17/; 1,26 /с, 3H: 16 или 17/; 1,37 /с, 9H: -C/ /₃/, 1,74 /с, 1H: /; 1,78 /с, 3H: 19/; 1,87 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,90 /с, 3H: 18; 2,27-2,35 /2дд, J = 17 и 9 Гц, 1H каждый: - 14/; 2,43 /c, 3H: /; 2,60 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 3,48 /д, J = 4,5 Гц, 1H: 2"/; 3,94 /д, J = 7 Гц, 1H: 3/; 4,20 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,24 /с шир., 1H: 10/; 4,25 /мт, 1H: 7/; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/20/; 4,69 /с шир., 1H: 2"/; 4,96 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,23 /с, 1H: 10/; 5,34 /д, шир., J = 10 Гц, 1H: 3"/; 5,50 /д, J = 10 Гц, 1H: 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/, 6,26 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 7,30 - 7,65 /мт, 12H: ароматические/; 8,11 /д, J = 7,5 Гц, 2H: - OCOC₆H₅/ 2 и 6//.

Работают по методике примера 3, исходя из соответствующих исходных материалов, получают следующие промежуточные соединения:

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 - биc-/2,2,2-тpиxлopэтoкcи/кapбoнилoкcи-11-тaкceн- 13 - ил-3-тpeт-бутoкcикapбoнил-aминo-3-/4-бифeнилил/- 2-oкcи-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 - ил-3-амино-2-окси-3-/4-бифенилил/-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Aцeтoкcи-2 - бeнзoилoкcи-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо 7 , 10 бис-/2,2,2-трихлорэтокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-бифенилил/-5- /4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат в виде белой пены.

Пример 6. Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/ 4-винилфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты может быть получен, как описано в примере 4, для получения метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-бифенилил/-5- (4S, 5R)-оксазолидинкарбоновой кислоты, но исходя из 2,4 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-иодфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты и 0,75 г винилборной кислоты.

Таким образом получают 1,1 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-винилфенил/-5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла, который превращают в соответствующую кислоту в условиях, описанных в примере 2.

Винилборная кислота может быть получена по методике, описанной J. Braun-et H. Normant., Bull. Soc. Chim. Fr., 1966 /8/, 2257.

Пример 7. Работают по методике примера 3, но исходя из 0,84 г ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -биc-/2,2,2-тpиxлopэтoкcи/кapбoнилoкcи-11-тaксeн-13 - ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-винилфенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионата, получают 0,305 г 4-ацетокси-2 -бензо-илoкcи-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-винилфенил/- 2-окси-/2R,3S/-пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -3,6 /с = 0,53, метанол/,

ЯМР-спектр /250 МГц, CDCl₃, в ппм/:

1,15 /с, 3H: 16 или 17/; 1,26 /с, 3H: 16 или 17/; 1,37 /с, 9H: -C/ /₃/; 1,71 /с, 1H: 1/, 1,78 /с, 3H: 19/; 1,85 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,88 /с, 3H: 18/; 2,30 /ав огр., 2H: 14/; 2,39 /с, 3H: /; 2,60 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 3,41 /мф, 1H: 2"/, 3,92 /д, J = 7 Гц, 1H; 3/; 4,20 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,24 /с шир., 1H: 10/; 4,25 /мт, 1H: 7/; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,64 /с шир., 1H: -H 2"/; 4,96 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,23 /с, 1H: 10/; 5,26 /д шир. , J = 10 Гц, 1H: 3"/; 5,26 /д, J = 11 Гц, 1H: - CH= /H//цис//; 5,43 /д, J = 10 Гц, 1H: -CON ; 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 5,76 /д, J = 17,5 Гц, 1H: транс//; 6,23 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 6,70 /дд, J = 17,5 и 11 Гц, 1H: =CH₂/; 7,35 и 7,44 /2д, J = 8 Гц, 2H каждый: - C₆H₅ в 3"/ 2, 3, 5 и 6//; 7,50 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ 3 и 5//; 7,62 /т, J = 7,5 Гц, 1H:_-OCOC₆H₅ 4//; 8,11 /д, j = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 2 и 6//.

Работают по методике примера 3, исходя из подходящих исходных материалов, получают следующие промежуточные продукты:

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -/бис-/2,2,2- трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-винилфенил/-2-окси-/2R,3S/- пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2- трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен- 13 -ил-3-амино-2-окси-3-/4-винилфенил/-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-винилфенил/-5-/4S, 5R/ оксазолидинкарбоксилат в виде белой пены.

Пример 8. Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-изопропилфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты может быть получен в условиях, описанных в примере 1 для получения метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-бифенилил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты, но исходя из 3,0 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты и 0,81 г изопропенилборной кислоты.

Таким образом получают 2,07 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-изопропенилфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла, который превращают в соответствующую кислоту в условиях, описанных в примере 2.

Изопропенилборная кислота может быть получена по способу, описанному J. Braun et H. Normant Bull. Soc. Chim. Fr., 1966 /8/, 2257.

Пример 9. Работают по методике примера 3, но исходя из 1,71 г 4-aцeтoкcи-2 -бeнзoилoкси-5 , 20-эпoкcи-1-oкcи-9-oкco-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-тpeт-бутoкcикаpбoниламинo-3-/4-изoпpoпeнилфeнил/-2-oкcи-/ 2R,3S/-пропионата, получают 0,397 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси- 5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11- таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-изопропенилфенил/ -2-окси-/2R, 3S/-пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -34 /с = 0;50, метанол/,

ЯМР-спектр /400 МГц, CDCl₃, в ппм/: 1,15 /с, 3H: 16 или 17/; 1,26 /с, 3H: 16 или 17/; 1,37 /с, 9H: -C/ /₃, 1,78 /с, 3H: 19; 1,87 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,89 /с, 3H: 18/; 2,15 /с, 3H: -C/ /= CH₂/; 2,26 - 2,34 /2дд, J = 16 и 9 Гц, 1H каждый: -14/; 2,41 /с, 3H: ; 2,60 /мт, 1H: -/CH- 6/; 3,36 /мф, 1H: 2"/; 3,93 /д, J = 7 Гц, 1H: 3/; 4,10 - 4,30 /мф, 1H: 10/; 4,20 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,23 /дд, J = 11 и 6,5 Гц, 1H: 7/; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,64 /с шир. , 1H: -H 2"/; 4,96 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,10 - 5,38 /2c, 1H каждый: - C/CH₃/ /; 5,22 /c, 1H: 10; 5,28 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 3"/; 5,41 /д, J = 9 Гц, 1H: -CON / 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 6,24 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 7,35 по 7,50 /2д, J = 7,5 Гц, 2H каждый: -C₆H₅ в 3" / 2, 3, 5 и 6/; 7,51 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ и 5//; 7,62/ т, J = 7,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅ / 4//; 8,11 /д, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ / 2 и 6//.

Работают по методике примера 3, исходя из подходящих исходных материалов, получают следующие промежуточные продукты:

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -биc-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-изопропенилфенил/- 2-окси-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-амино-2-окси-3-/4-изопропенилфенил/-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-окco-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-изопропенилфенил/- 5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилат в виде белой пены.

Пример 10. К раствору 0,07 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпoкcи-1,7 -10 -тpиoкcи-9-oкco-11-тaкceн-13 -ил-3-тpeт-бутоксикарбониламино-3-/4-винилфенил/-2-окси- /2R, 3S/-пропионата в 7 см³ дихлорметана прибавляют 0,1 см³ метанола, потом реакционную смесь охлаждают до температуры около -75^oC и пропускают через нее в течение 2 ч при температуре около -78^oC при перемешивании легкий поток озона до возникновения устойчивой голубой окраски. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около -75^oC в течение 45 мин, пропуская легкий ток воздуха, чтобы удалить избыток озона, потом прибавляют 0,1 см³ диметилсульфида, снова нагревают до температуры около 20^oC и выдерживают 1 ч при этой температуре.

Реакционную смесь промывают 2 раза 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом кон- центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 0,05 г белой пены, которую очищают хроматографией на 30 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2 см, элюируют смесью дихлорметан-метанол (97-3 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC в течение 16 ч.

Таким образом получают 0,041 г 4-aцeтoкcи-2 -бeнзоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-формилфенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -26 /с = 0,21, метанол/,

ЯМР-спектр /400 МГц, CDCl₃, ппм/: 1,16 /с, 3H: 16 или 17/; 1,26 /с, 3H: 16 или 17/; 1,37 /с, 9H: -C/ /₃/; 1,78 /с, 3H: 19/; 1,87 /мт, 1H: -/CH /; 1,88 /с, 3H: 18/; 2,30 /ав огр., 2H: 14/; 2,41 /с, 3H: /; 2,61 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 3,94 /д, 1H: 3/; 4,10 - 4,40 /мф, 1H: в 10/; 4,20 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,24 /дд, J = 12 и 7 Гц, 1H: 7/; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,69 /с шир. , 1H: 2"/; 4,96 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,22 /с, 1H: 10/; 5,39 /д, шир., J = 10 Гц, 1H: 3/; 5,50 /д, J = 10 Гц, 1H: -CON /; 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 6,29 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 7,50 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 3 и 5//; 7,58 и 7,94 /20, J = 7,5 Гц, 2H каждый: -C₆H₅ 3"/ 2, 3, 5 и 6/, 7,62 /т, J = 7,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅ / 4//; 8,12 /д, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 2 и 6//; 10,04 /с, 1H: /.

Пример 11. К раствору 0,28 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпoкcи-1,7 10 тpиoкcи-9-oкco-11-тaкceн-13 -ил-3-тpeт- бутоксикарбониламино-3-/4-формилфенил/-2-окси-/2R,3S/-пропионата в 15 см³ метанола прибавляют одновременно при перемешивании малыми порциями при температуре около 20^oC 0,025 г циантригидридбората натрия и по каплям 2 н., раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире, чтобы поддержать pH около 6.

Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 20^oC в течение 5 ч, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 0,25 г белой пены, которую очищают хроматографией на 40 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью дихлорметан-метанол (97-3 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 0,135 г белой пены, которую очищают хроматографией на силикагеле, нанесенном на пластину (толщина силикагеля 1 см; пластины 20 х 20 см) фракции по 10 мг. После локализации с помощью УФ-излучения зоны, соответствующей целевому адсорбированному продукту, эту зону вырезают, и собранный оксид кремния промывают на спеченном стекле 10 раз 10 см³ дихлорметана и 5 раз 5 см³ метанола.

Объединяют фильтраты и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC в течение 16 ч.

Таким образом получают 0,077 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 альфа- ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-оксиметилфенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -33 /с = 0,51, метанол/,

ЯМР-спектр/ 400 МГц, CDCl₃, в ппм/: 1,13 /с, 3H: 16 или 17/; 1,22 /с, 3H: 16 или 17/; 1,37 /с, 9H: -C/ /₃/; 1,75 /с, 3H: 19/; 1,84 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,86 /с, 3H: 18/; 2,00 - 2,25 /мт, 2H: -14/; 2,38 /с, 3H: /; 2,58 /мт, 1H: - /CH/ 6/; 3,40 3,70 /мф, 1H: 2"/; 3,87 /д, J = 7 Гц, 1H: 3/; 4,10 - 4,30 /мф, 1H: 10/; 4,18 /д, J = 8 Гц 1H: -/CH/ 20/; 4,20 /дд, J = 11 и 6 Гц, 1H: 7/; 4,32 /д, J = 8 Гц 1H: -/CH/ 20/, 4,49 и 4,63 /2д, J = 13 Гц, 1H каждый: OH/; 4,56 /с шир., 1H: 2"/; 4,95 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,18 /мт, 1H: 3"/; 5,20 /с, 1H: 10/; 5,43 /д, J = 10 Гц, 1H: -CON 5,67 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 6,08 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/ 7,30 - 7,45 /мт, 4H: -C₆H₅ 3"/ 2, 3, 5 и 6/; 7,53 /т, J = 7,5 Гц, 2H: - OCOC₆H₅ / 3 и 5//; 7,64 /т, J = 7,5 Гц, 1H: - OCOC₆H₅/ 4//; 8,12 /д, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ / 2 и 6//.

Пример 12. К раствору 0,33 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси- 5 , 20 эпокси-1,7 -10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-изопропенилфенил/-2-окси- /2R,3S/-пропионата в 15 см³ дихлорметана прибавляют 0,07 см³ метанола, потом реакционную среду охлаждают до температуры около -65^oC и пропускают через нее в течение 3 ч при температуре около -65^oC при перемешивании слабый поток озона до появления устойчивой голубой окраски.

Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около -65^oC в течение часа и пропускают слабый поток воздуха, чтобы удалить избыток озона, потом прибавляют 0,26 см³ диметилсульфида, нагревают до температуры около 20^oC и выдерживают в течение 30 мин при этой температуре.

Реакционную среду промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 0,30 г желтого масла, которое очищают хроматографией на 20 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 1,5 см, элюируют смесью дихлорметана-метанола (99-1 по объему), собирают фракции по 10 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 0,25 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 триокси-9-оксо-11-таксен-13 - ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-ацетилфенил/-2-окси-/2R,3S/- пропионата в виде желтого масла.

Пример 13. Работают по методике примера 3, но исходя из 0,54 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 - -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси- 11-таксен-13 - ил-3-трет-бутоксикарбонил-амино-3-/4-ацетилфенил/-2-окси- /2R, 3S/-пропионата, получают 0,205 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-ацетилфенил/-2-окси-/2R,3S/- пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -33 /с = 0,53, метанол/,

ЯМР-спектр/400 МГц, CDCl₃, в ппм/: 1,15 /с, 3H: 16 или 17/; 1,25 /с, 3H: 16 или 17/; 1,35 /с, 9H: -C/CH₃/₃; 1,78 /с, 3H: 19/; 1,87 /мт, 1H: -/CH/ /, 1,89 /с, 3H: 18/; 2,30 /ав огр., 2H: 14/; 2,40 /с, 3H; /; 2,60 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 2,63 /с 3H: -C₆H₄/ //; 3,93 /д, J = 7 Гц, 1H: 3/; 4,20 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,24 /дд, J = 11 и 6 Гц, 1H: 7/; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H: -CH/ 20/; 4,67 /с шир. , 1H: 2"/; 4,96 /д шир., J = 10 Гц, 1H: /; 5,22 /с, 1H: 10/; 5,35 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 3⁶/; 5,53 /д, J = 10 ГЦ, 1H: -CONH-/; 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 6,27 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 7,50 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ и 5// 7,51 и 8,00 /2д, J = 7,5, 2H: каждый: -C₆H₅ 3"/ 2, 3, 5 и 6//; 7,62 /т, J = 7,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅/ 4//; 8,11 /д, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 2 и 6//.

Работают по методике примера 3, исходя из подходящих исходных материалов, получают следующие промежуточные соединения:

4-Ацетокси-2 бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-ацетилфенил/-2-окси-/2R,3S/- пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7 ,10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-амино-2-окси-3-/4-ацетилфенил/-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-тpeт-бутoкcикapбoнил-2,2-диметил-4-/4-ацетилфенил/-5- /4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилат в виде белой пены.

Пример 14. К раствору 2,13 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-иодфенил/-5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в 25 см³ диэтиламина, выдерживаемому в атмосфере аргона при перемешивании, прибавляют при температуре около 20^oC 0,12 г тетракис-трифенилфосфинпалладия, потом 0,933 см³ триметилсилилацетилена и 5 мг иодида одновалентной меди.

Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 20^oC в течение 16 ч, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Остаток от выпаривания растворяют в 150 см³ этилацетата, и к полученному раствору прибавляют 1 г растительного угля, перемешивают в течение 10 мин, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Оставшееся масло снова растворяют в 150 см³ этилацетата, и полученный раствор промывают 5 раз 15 см³ дистиллированной воды, прибавляют 1 г растительного угля, перемешивают в течение 10 мин, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 2,2 г белой пены, которую очищают хроматографией на 90 г оксида кремния (0,063-0,2 мм) находящегося в колонке диаметром 3 см, элюируют дихлорметаном, собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают таким образом 1,45 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-триметилсилилэтинилфенил/-5 -/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

К раствору 1,4 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4/4-триметилсилилэтинилфенил/-5-/4S, 5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в 20 см³ этанола прибавляют по каплям при перемешивании и при температуре около 20^oC раствор 1,7 г нитрата серебра в смеси 2 см³ дистиллированной воды и 1 см³ этанола.

Затем реакционную смесь перемешивают 2 часа при температуре около 20^oC, потом по каплям прибавляют раствор 2,93 г цианида калия в 3 см³ дистиллированной воды, продолжают перемешивать при температуре около 20^oC в течение 18 ч и 3 раза экстрагируют 50 см³ этилацетата.

Объединяют органические фазы, промывают 3 раза 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 0,55 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-этинилфенил/-5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде коричневого масла, который превращают в соответствующую кислоту в условиях, описанных в примере 2.

Пример 15. Работают по методике примера 3, но исходя из 0,63 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-этинилфенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионата, получают 0,288 г 4-ацетокси-2 альфа -бензоилокси-5 , 20 -эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-этинилфенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰= -35 /с = 0,56, метанол/,

ЯМР-спектр /400 МГц, CDCl₃, в ппм/: 1,15 /с, 3H: 16 или 17/; 1,26 /с, 3H: 16 или 17/; 1,37 /с, 9H: -C/CH₃/₃; 1,70 /с шир., 1/; 1,78 /с, 3H: 19/, 1,87 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,89 /мт, 3H: 18/; 2,29 /ав огр. , 2H: 14/; 2,38 /с, 3H: /; 2,60 /мт, 1H: -/CH/ 6, 3,10 /с, 1H: -C ; 3,42 /с шир., 1H: 2"/ 3,93 /д, J = 7 Гц, 1H: 3/; 4,20 /д, J = 8 Гц, 1 1H: -/CH/ 20/; 4,23 /мт, 2H: 7/; и 10/; 4,33 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/; 4,64 /с шир., 1H: 2"/; 4,96 /д, шир. , J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,22 /с, 1H: 10/; 5,28 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 3"/; 5,43 /д, J= 10 Гц, 1H: -CON ; 5,69 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 6,25 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 7,36 и 7,53 /2д, J = 7,5 Гц, 2H каждый: -C₆H₅ 3"/ 2, 3, 5 и 6//; 7,51 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ / 3 и 5//; 7,62 /т, J = 7,5 Гц, 1H: - OCOC₆H₅/ 4//; 8,11 /д, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅ / 2 и 6//.

Работают по методике примера 3, исходя из подходящих исходных материалов, получают следующие промежуточные соединения:

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет- бутоксикарбониламино-3-/4-этинилфенил/-2-окси- /2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 ил-3-aминo-2-oкcи-3-/4-этинилфeнил/-/2R;3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4- этинилфенил/-5- /4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат в виде белой пены.

Пример 16. К раствору 6 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-винилфенил/-5- /4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 150 см³ дихлорметана прибавляют 1,34 см³ метанола, потом охлаждают реакционную среду до температуры около -74^oC и пропускают в течение 2 ч при температуре около -74^oC и при перемешивании слабый поток озона до появления голубой окраски.

Затем реакционную среду перемешивают при температуре около -74^oC в течение 1 ч, пропуская слабый поток воздуха для удаления избытка озона, потом прибавляют 4,9 см³ диметилсульфида, снова нагревают до температуры около 20^oC и выдерживают в течение 1 ч при этой температуре.

Реакционную среду промывают 3 раза 30 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 6,45 г желтого масла, которое очищают хроматографией на 130 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 3 см (элюент: дихлорметан), собирая фракции по 10 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 1,99 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-формилфенил-5-/4S, 5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

К раствору 2,1 метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил -2,2-диметил-4-/4-формилфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 25 см³ уксусной кислоты прибавляют 1,06 г гидрата пербората натрия.

Реакционную смесь нагревают при перемешивании до температуры около 45^oC, выдерживают 10 ч при этой температуре и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Оставшееся масло растворяют в 75 см³ этилацетата, и полученный раствор промывают 5 раз 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 2,2 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-карбоксифенил/-5-/4S, 5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Раствор 2,15 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2, 2-диметил-4-/4-карбоксифенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 45 см³ безводного толуола нагревают при перемешивании в атмосфере аргона до температуры около 80^oC, потом по каплям прибавляют в течение 30 минд 6 см³ N,N- ди-трет-бутилацеталя диметилформамида.

Реакционную замесь затем перемешивают при температуре около 80^oC в течение 2 ч, потом охлаждают до температуры около 20^oC, прибавляют 100 см³ этилацетата, промывают 2 раза 25 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, потом 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 2,5 г желтого масла, которое очищают хроматографией на 80 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см (элюент: дихлорметан), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 2,1 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-трет-бутоксикарбонилфенил/- 5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Пример 17. Работают по методике примера 3, но исходя из 0,485 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-трет-бутоксикарбонилфенил/- 2-окси-/2R, 3S/-пропионата, получают 0,136 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино- 3-/4-трет-бутоксикарбонилфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = 35 /с = 0,46, метанол/.

ЯМР-спектр /400 МГц, CDCl₃, в ппм/: 1,16 /с, 3H: 16 или 17/; 1,28 /с, 3H: 16 или 17/; 1,37 /с, 9H: -NHCOOC/ /₃/; 1,63 /с, 9H: -C₆H₄/-COOC/CH₃/₃/; 1,69 /с, 1H: 1/; 1,78 /с, 3H: 19/; 1,87 /мт, 1H: -/CH/ 6/; 1,91 /с, 3H; 18/; 2,32 /ав огр., 2H: -14/; 2,38 /с, 3H: /; 2,60 /мт, 1H: - /CH/- 6/; 3,38 /с шир., 1H: 2"/; 3,95 /д, J = 7 Гц, 1H: 3/; 4,17 /с шир., 1H: 10/; 4,22 /д, J = 8 Гц 1H: -/CH/ 20/; 4,23 /мт, 1H: 7/; 4,32 /д, J = 8 Гц, 1H: -/CH/ 20/, 4,65 /с шир., 1H: 2"/, 4,95 /д шир., J = 10 Гц 1H: 5/; 5,22 /с, 1H: 10/; 5,34 /д, шир. , J = 10 Гц, 1H: 3"/, 5,42 /д, J = 10 Гц, 1H: -CON /; 5,71 /д, J = 7 Гw, 1H: 2/;6,28 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 7,46 и 8,01 /2о, J = 8 Гц, 2H каждый: -C₆H₅ 3"/ 2, 3, 5 и 6//; 7,51 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 3 и 5//; 7,64 /т, J = 7,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅/ 14/; 8,11 J = 7,5 Гц 2H: -OCOC₆H₅/ 2 и 6//.

Работают по методике примера 3, но исходя из подходящих исходных продуктов, получают следующие промежуточные продукты:

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси/-11-такceн-13 -ил-3-тpeт-бутoкcикapбoнилaминo-3-/4-тpeт. - бутоксикарбонилфенил/-2-окси-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-амино-2-окси-3-/4-трет-бутоксикарбонилфенил/-/2R,3S/-пропионат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-трет- бутоксикарбонилфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбонат в виде белой пены.

Пример 18. Раствор 0,55 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4- карбоксифенил/-2-окси-/3R, 3S/пропионата в смеси 9 см³ метанола и 9 см³ уксусной кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере аргона до температуры около 60^oC, потом прибавляют 1,1 г цинкового порошка.

Затем реакционную смесь 30 минут перемешивают при 60^oC, потом охлаждают до температуры около 20^oC и фильтруют на спеченном стекле, наполненном целитом.

Спеченное стекло промывают 3 раза 10 см³ дихлорметана и объединяют фильтраты, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. К остатку прибавляют 10 см³ дистиллированной воды и отфильтровывают твердые кристаллы, промывают 5 раз 5 см дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (0,27 кПа) при 20^oC в течение 16 ч.

Получают 0,88 г белой пены, которую очищают хроматографией на 30 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 1,5 см, элюируя смесью дихлорметан-метанол (97-3 по объему), собирают фракции по 10 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 0,26 г белой пены, которую очищают хроматографией на силикагеле, нанесенном на пластины (толщина: 0,5 мм, 7 пластин 20 х 20 см, элюент - дихлорметан-метанол (80- 20 по объему)).

После локализации с помощью УФ-излучения зоны, соответствующей целевому адсорбированному продукту, эту зону соскабливают, и собранный оксид кремния промывают на спеченном стекле 10 раз 10 см³ дихлорметана и 5 раз 5 см³ метанола.

Объединяют фильтраты и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC в течение 16 ч.

Таким образом получают 0,177 г белой пены, которую очищают хроматографией на обратной фазе Ватман КС₁₈Г, нанесенной на пластину (толщина 0,22 мм, 10 пластин 20 х 20 см, элюент - метанол-вода (50-50 по объему)).

После локализации с помощью УФ-излучения зоны, соответствующей целевому адсорбированному продукту, эту зону соскабливают, и собранную обратную фазу промывают на спеченном стекле 10 раз 10 см³ дихлорметана и 5 раз 5 см³ метанола.

Объединяют фильтраты и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC в течение 16 ч.

Таким образом получают 0,074 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11- таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3 -/4-карбоксифенил/ -2-окси-/2R,3S/-пропионата в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:

удельное вращение ()²_D⁰ = -41 /с = 0,5 метанол/

ЯМР-спектр /600 МГц, CDCl₃, в ппм/: 1,04 /с, 3H: 16 или 17/; 1,13 /с, 3H: 16 или 17/; 1,29 /с, 9H: -C/ /₃/; 1,64 /с, 3H: 19/; 1,79 /с, 3H: 18/; 1,79 и 2,42 /2мт, 1H каждый: 6/; 2,10 - 2,25 /мт, 2H: 14/; 2,30 /с, 3H: /; 3,78 /д, J = 7 Гц, 1H: 3/; 4,10 /дд, J = 11 и 7 Гц, 1H: 7/; 4,13 и 4,21 /2д, J = 8,5 Гц, 1H каждый: 20/; 4,52 /мт, 1H: 2"/; 4,88 /д шир., J = 10 Гц, 1H: 5/; 5,15 /с, 1H: 10/; 5,17 /мт, 1H: 3"/; 5,58 /д, J = 7 Гц, 1H: 2/; 6,10 /т, J = 9 Гц, 1H: 13/; 6,20 /д, J = 9 Гц, 1H: 13/; 6,20 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 3 и 5//; 7,52 (т, J = 7,5 Гц, 1H: -OCOC₆H₅/ 4//; 7,96 /т, J = 7,5 Гц, 2H: -OCOC₆H₅/ 2 и 6//, 8,05 /д, J = 8 Гц, 2H: - C₆H₅ 3"/ 2 и 6//.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 -10 -бис-/2,2,2-тpиxлopэтoкcи/-кapбoнилокси-11-тaкceн-13- ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3-/4-карбоксифенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионат может быть получен следующим образом:

К раствору 1,2 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-амино-2-окси-3-/4- карбоксифенил/-/2R,3R/-пропионата в 20 см³ пиридина в атмосфере аргона и при перемешивании прибавляют по каплям при температуре около 20^oC раствор 0,347 г трет-бутилкарбоната и 1,2,2,2-тетрахлорэтила в 2 см³ пиридина. Полученный раствор перемешивают в течение 24 ч при температуре около 20^oC, потом прибавляют 200 см³ дихлорметана, промывают 4 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПА) при 40^oC.

Получают 1,67 г белой пены, которую очищают хроматографией на 50 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2 см, элюируют смесью дихлорметан-метанол (95-5 по объему), собирают фракции по 10 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевое соединение, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 0,95 г белой пены, которую очищают хроматографией на 22 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2 см, элюируют смесью дихлорметан-метанол (99-1 по объему), собирают фракции по 10 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 0,35 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси/5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- корабонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбониламино-3- /4-карбоксифенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионата в виде белой пены.

Трет-бутилкарбонат и 1,2,2,2-тетрахлорэтил могут быть получены по методике, описанной G. Barcelo et al., Synthesis., 1986, 627-632.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-амино-2-окси-3-/4-карбоксифенил/-/2R,3S/-пропионат может быть получен следующим образом.

Раствор 2,1 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-[ метил-(4-метокси)-бензил-оксикарбонил] -5-/4S, 5R/- оксазолидинкарбоксилата в 20 см³ муравьиной кислоты перемешивают 5 часов при температуре около 20^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Твердый остаток растворяют в 200 см³ этилацетата, и полученный раствор промывают 10 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, потом 3 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают 1,8 г белой пены, которую очищают хроматографией на 54 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют смесью дихлорметан-метанола (95-5 по объему) и собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают таким образом 1,23 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 -20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-амино-2-окси-3-/4-карбоксифенил/- /2R,3S/-пропионата в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эиокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-[ -метил-/4-метокси/- бензоилоксикарбонил] -5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилат может быть получен следующим образом:

К раствору 1,7 г 3-тpeт-бутoкcикapбoнил-2,2-димeтил-4-[ - метил-/4-метокси/-бензилоксикарбонил] -5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в 160 см³ безводного толуола прибавляют 1,17 г N,N-дициклогексилкарбодиимида, 2,54 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,13 -диокси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксена и 0,173 г 4-диметиламинопиридина.

Затем реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 24 ч при температуре около 20^oC, потом прибавляют смесь 25 см³ дихлорметана и 10 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия.

Водную фазу отделяют декантацией, потом экстрагируют 25 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Полученную белую пену очищают хроматографией на 200 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 4,5 см, элюируют смесью дихлорметан-метанол (99,5- 0,5 по объему), собирают фракции по 20 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 3,9 г белой пены, которую очищают хроматографией на колонке со 120 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 3 см, элюируют смесью циклогексан-этилацетат (90-10 по объему) и собирают фракции по 10 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 2,3 г 4-ацетокси-2 -бензоилокси/5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 , 10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен-13 -ил-3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-[ -метил-/4-метокси/-бензилоксикарбонил] 5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат в виде белой пены.

4-Ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,13 -диокси-9-оксо-7 -10 -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/- карбонилокси-11-таксен может быть получен по методике, описанной в европейском патенте ЕР 0336841.

3-Трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-[-метил-(4-метокси)- бензилоксикарбонил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом:

К раствору 2,1 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-[- метил-/4-метокси/-бензилоксикарбонил -5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 55 см³ этанола прибавляют при температуре около 25^oC раствор 0,172 г гидрата гидроксида лития в 10 см³ дистиллированной воды.

Реакционную среду перемешивают 2 часа при температуре около 20^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Остаток от выпаривания растворяют в 20 см³ дистиллированной воды, и полученный раствор промывают 2 раза 15 см³ диэтилового эфира, подкисляют до pH около 2 при добавлении 0,5 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 2 раза 100 см³ этилацетата.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 15 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Получают таким образом 1,9 г 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-[-метил-(4-метокси)-бензилоксикарбонил] -5-4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде белой пены.

Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-[ -метил-/4-метокси/-бензилоксикарбонил-5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

К раствору 2,76 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-(4-карбоксифенил)-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 180 см³ безводного толуола прибавляют 3,01 г N,N-дициклогексилкарбодиимида, 1,11 г /4-метокси/- фенилэтанола и 0,44 г 4-диметиламинопиридина.

Затем реакционную смесь перемешивают 20 мин при температуре около 20^oC, потом прибавляют смесь 40 см³ дихлорметана и 20 см³ дистиллированной воды.

Отделяют декантацией водную фазу, потом повторно экстрагируют 25 см³ дихлорметана.

Объединяют органические фазы, промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 5,77 г белой пены, которую очищают хроматографией на 300 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 3,2 см, элюируют смесью циклогексан-этилацетат (90-10 по объему), собирают фракции по 5 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Таким образом получают 2 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-[ -метил-/4-метокси/- бензил-оксикарбонил]-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4- карбоксифенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

К раствору 2,45 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-(4-формилфенил)-5-(4S,5R)-оксазолидинкарбоновой кислоты в 30 см³ уксусной кислоты прибавляют при температуре около 20^oC 1,56 г гидрата пербората натрия.

Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 45^oC в течение 14 ч, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Твердый остаток растворяют в 100 см³ этилацетата, и полученный раствор промывают 2 раза 10 см³ дистиллированной воды, потом 250 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу промывают 2 раза 10 см³ диэтилового эфира, подкисляют 40 см³ 6 н. водного раствора соляной кислоты, потом экстрагируют 2 раза 100 см³ этилацетата.

Объединяют органические растворы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Таким образом получают 1,18 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-карбоксифенил/-5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде белой пены.

Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/ 4-формилфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты может быть получен следующим образом:

К раствору 7,55 г метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонил- 2,2-диметил-4-/4-винилфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 190 см³ дихлорметана прибавляют 1,7 см³ метанола, потом охлаждают реакционную среду до температуры около -78^oC и пропускают в течение 4 ч при температуре около -78^oC при перемешивании слабый поток озона до появления голубого окрашивания.

Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около -78^oC в течение 1 ч, пропуская слабый поток воздуха, чтобы удалить избыток озона, потом прибавляют 6,2 см³ диметилсульфида, нагревают до температуры около 20^oC и выдерживают 1 ч при этой температуре.

Реакционную смесь промывают 2 раза 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 8,1 г белой пены, которую очищают хроматографией на 400 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 5 см, элюируют смесью дихлорметана-метанола (99,5-0,5 по объему), собирают фракции по 100 см³.

Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27кПА) при 40^oC.

Таким образом получают 4,96 г метилового эфира 3-трет- бутоксикарбонил-2 , 2-диметил-4-/4-формилфенил/-5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла.

Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил- 4-/4-винилфенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты может быть получен по методике, описанной в примере 6.