бициклические производные имидазола и способ их получения, промежуточный продукт и способ его получения, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Бициклические производные имидазола формулы I



в которой: X₁ представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода;

n₁ = 1;

A₁ представляет собой радикал -S- или -CH₂- с возможностью замещения одного или обоих атомов водорода одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода, причем указанный алкильный радикал может быть замещен атомом галогена, радикалом гидроксильным, формильным, карбоксильным, свободным, превращенным в соль или в сложный эфир,

A₂ представляет собой радикал -(CH₂)_n1-, в котором n1 означает I, радикал -CH=, -S- или -S-CH₂-, в котором один или оба атома водорода могут быть замещены одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода, возможно замещенные атомом галогена, гидроксильным, формильным, карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в соль или в сложный эфир;

A₃ представляет собой радикал -CH₂- или -CH=, в котором атом водорода может быть замещен атомом галогена, формильным радикалом или карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в соль или в сложный эфир, -NH-, -N= или

A₄ представляет собой радикал -N=, -NH-, -CH₂- или -CH=, в котором один или оба атома водорода могут быть замещены одним или двумя одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди таких радикалов, как аминный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, гидроксильный, атом галогена,

X₂ представляет собой тетразолильный радикал, с возможностью превращения в соль или в сложный эфир, радикал -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CO-O-R₅, -SO₂-NH-CO-R₅, -SO₂-N= CH-NR₆ или -SO₂-NH-CO-NH-R₅, в которых R₅ и R₆, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, метильного, этильного и n-пропильного радикала, причем указанные продукты формулы I могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы I.

2. Бициклическое производное имидазола по п.1, в котором X₁ означает метил, этил, пропил, н-бутил, изо-бутил или трет.бутил.

3. Бициклические производные имидазола формулы I по пп.1, 2, представляющие собой следующие соединения: -4"-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(диметиламино)метилен)1,1"-бифенил)2-сульфонамид, -4"-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] (1,1"-бифенил)2-сульфонамид, -(2-(4"-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)сульфонил)этилкарбамат, -N-(2-(4"-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)сульфонил)N"-пропилкарбамид, -4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидро-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид, -4"-[(2-бутил-7-((((пропиламино)карбонил)окси)имино)-1,5,6,7-тетрагидро-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(пропиламино)карбонил] (1,1"-бифенил)2-сульфонамид, -4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидро-тиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил] N-((пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил)2-сульфонамид, -4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил]N-(диметиламино)метилен)(1,1"-бифенил)2-сульфонамид, -4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] (1,1"-бифенил)2-сульфонамид, -4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-(пропиламино)карбонил(1,1"-бифенил)2-сульфонамид.

4. Способ получения бициклических производных имидазола формулы I по п. 1, заключающийся в том, что соединение формулы II:



в которой X"₁, A"₁, A"₂, A"₃ и A"₄ имеют значения, указанные в формуле изобретения I соответственно для X₁, A₁, A₂, A₃ и A₄, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, подвергают взаимодействию с соединением формулы III:



в которой Hal представляет собой атом галогена, n₁ = 1, а X"₂ имеет значение, указанное в п. 1 для X₂, с возможной защитой возможных функциональных групп с помощью защитных групп, с получением соединения формулы IV:



в которой X"₁, A"₁, A"₂, A"₃, A"₄, X"₂ и n₁ имеют вышеуказанные значения, при этом соединение формулы IV, если оно уже является одним из соединений формулы I, при необходимости подвергают превращению для получения соединений формулы I с разными функциональными группами, или соединение формулы IV превращают в соединение формулы I, причем превращение соединения IV или соединения I при желании и в случае необходимости проводят путем одной или нескольких следующих реакций в произвольной очередности: реакции снятия защитных групп, которые могут быть введены в функциональные группы, реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием, реакция превращения кислой функциональной группы в сложный эфир, реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу, реакции превращения функциональной алкилокси-группы в гидроксильную функциональную группу, реакции превращения цианильной функциональной группы в кислую функциональную группу, реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу, реакции оксидирования атома серы для получения сульфоксида или сульфона, реакции превращения кетоновой функциональной группы в оксимную функциональную группу, реакции превращения кетоновой функциональной группы в спиртовую функциональную группу, реакции превращения аминной функциональной группы в амидную функциональную группу, реакции замещения атомом галогена, реакции разделения рацемических форм на раздельные продукты, причем указанные полученные таким образом соединения формулы I могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

5. Соединения формулы II



в которой X"₁, A"₁, A"₂, A"₃, A"₄имеют те же значения, что и X₁, A₁, A₂, A₃ и A₄, указанные в п.1, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп.

6. Способ получения соединения формулы II по п.5, заключающийся в том, что соединение формулы (F_a):



в которой X"₁ имеет значение X₁, указанное в п.1, X₅ представляет собой алкильный, формильный, алкилтионильный, фенилтионильный или бензилтионильный радикал, причем алкильные и фенильные части указанных радикалов, которые может содержать или представлять X₅, могут быть замещены радикалом, выбранным среди атомов галогена, гидроксильного, алкильного, аралкоксильного радикалов, и при необходимости, могут быть защищены, подвергают взаимодействию с галогенидом лития или магния формулы (F_b):



в котором Hal представляет собой атом галогена, M является атомом лития или магния, а представляет собой либо этильный радикал, незамещенный или замещенный атомом галогена, гидроксильным, фенильным, карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в соль или в сложный эфир, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены, либо A""₃ представляет собой амино радикал с получением продукта формулы (F_c):



в которой X"₁, X₅, A""₂ и A""₃ имеют значения, указанные выше, который подвергают оксидированию с получением соединения формулы (F_d):



в которой X"₁, X₅, A""₂ и A""₃ имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции циклизации для получения продукта формулы (F_e):



в которой X"₁, A"₁, A"₂ и A"₃ имеют вышеуказанные значения, при этом соединение формулы (F_e), если оно уже является одним из соединений формулы II, при необходимости подвергают превращению для получения соединений формулы II с разными функциональными группами, или соединение формулы (F_e) превращают в соединение формулы II, причем превращение соединения (F_e) или соединения II при желании и в случае необходимости проводят путем одной или нескольких следующих реакций в произвольной очередности: реакции снятия защитных групп, которые могут быть введены в функциональные группы, реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием, реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы, реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу, реакции превращения алкилоксильной функциональной группы в гидроксильную функциональную группу, реакции превращения цианильной функциональной группы в кислую функциональную группу, реакции превращения кетоновой функциональной группы в цианильную функциональную группу, реакции восстановления карбоксильной функциональной группы в спиртовую функциональную группу, реакции разделения рацемических форм, причем указанные полученные таким образом продукты формулы (II) могут иметь любые возможные изомерные рацемические энантиомерные и диастереоизомерные формы.

7. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистические свойства к рецептору ангиотензина II, отличающаяся тем, что она содержит в эффективном количестве в качестве активного вещества соединения общей формулы I по п.1 в свободном виде или в виде изомеров, энантиомеров, диастереомеров или кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая в эффективном количестве в качестве активного вещества соединения формулы I по пп.2 и 3 в виде изомеров, энантиомеров и диастереомеров, а также их кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим производным имидазола, к методу их получения, к новым полученным промежуточным продуктам, к их применению в качестве медикаментов и к содержащим их фармацевтическим соединениям.

Предметом настоящего изобретения являются продукты формулы (I):



в которой:

X₁ представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный или алкилтионильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью прерывания одним или несколькими гетероатомами, выбранными среди атомов кислорода, азота и серы, с возможностью замещения,

n₁ имеет целочисленные значения от 0 до 4,

A₁, A₂, A₃ и A₄, одинаковые или различные, выбраны среди радикалов -(CH₂)_n-, -CH=, -N=, -NH-, -S- и -O-,

в которых:

- n₁ имеет целочисленные значения от 0 до 2,

- один или несколько из атомов водорода радикалов -(CH₂)_n-, -CH= и -NH- могут быть замещены одним или двумя радикалами R₁ и R₂, одинаковыми или различными, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, формильный, ацильный, меркаптильный, аминного и ациламинного радикалов, в которых аминный радикал может быть замещен одним или двумя алкильными радикалами, линейного или разветвленного алкильного, алкенильного, алкоксильного и алкилтионильного радикалов, включающих не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения, фенильного, бензильного, фенетильного и феноксильного радикалов, в которых фенильный радикал может быть замещен,

- R₃ представляет собой атом кислорода, алкенильный радикал с возможностью замещения, или =N-O-R₄, в котором R₄ представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, ацильный или карбамоильный радикал с возможностью замещения,

X₂ представляет собой радикал, такой как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразолильный с возможностью превращения в сложный эфир или в соль, радикал -SO₂-NH₂, -SO₃R₇, в котором R₇ является атомом водорода, или линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, радикал -NH-(CH₂)_n2-SO₂-(Z)_n4R₅, в котором n₂ и n₄, одинаковые или различные, имеют значение 0 или 1, или радикал -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅, в котором Z представляет собой радикалы -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH- -R₆, -NH-CO-NH- или простую связь, a R₅ и R₆, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, пиридильный, фенильный, бензильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидильный, алкилпиперидильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофураниламинный или карбамоильный, с возможностью замещения одним или двумя радикалами, выбранными среди радикала -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅, как указано выше, и линейные или разветвленные алкильный и алкенильный радикалы, включающие не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения;

все радикалы: алкильный, алкенильный, алкоксильный, алкилтионильный, фенильный, бензильный, фенетильный и феноксильный, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, нитрильного радикалов, алкильного, алкенильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильный, цианильный, аминный, моно- и диалкиламинный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, фенильный, пиридильный, тетразолильный; при этом указанные продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

В продуктах формулы (I), а также в нижеследующем:

атом серы может быть окислен в виде сульфоксида или сульфона;

термин линейный или разветвленный алкильный радикал означает, в первую очередь, радикалы метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но может также означать радикал пентил или гексил и, в частности, изопентил и изогексил:

термин линейный или разветвленный алкенильный радикал означает, в первую очередь, радикал винил, аллил, 1-пропенил, бутенил и, в частности, бутен-1-ил или пентенил;

термин линейный или разветвленный алкинильный радикал означает, в первую очередь, радикал этинил, пропаргил, бутинил или пентинил;

термин галогенный атом означает, в первую очередь, атом хлора, однако он может также представлять атом фтора, брома или иода;

термин ацильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, означает, в первую очередь, радикал ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, но может означать и радикал валерил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или карбамоил;

термин ациламинный радикал означает, в первую очередь, группы, включающие один из ацильных радикалов, как указано выше, связанный с атомом кислорода, такие как, например, ацетиламинный, пропиониламинный, бутириламинный, валериламинный, карбамоиламинный, бензоиламинный радикалы;

термин карбоксильный радикал, превращенный в сложный эфир, означает, в первую очередь, алкоксильную низшую карбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил;

термин линейный или разветвленный алкоксильный радикал означает, в первую очередь, метоксильный и этоксильный радикалы, однако он может также представлять собой линейный, вторичный или третичный пропоксильный, изопропоксильный, бутоксильный радикал;

термин линейный или разветвленный алкилтионильный радикал означает радикалы, в которых алкильный радикал может представлять, например, значения, указанные выше для алкильного радикала; алкилтионильный радикал представляет, в первую очередь, метилтионильный или этилтионильный радикалы, однако он может также представлять пропилтионильный, изопропилтионильный, n-бутилтионильный, втор-бутилтионильный, трет-бутилтионильный, изопентилтионильный или изогексилтионильный радикал.

Алкилпиперидильный и алкилтиазолильный радикалы представляют собой радикалы, в которых алкильные радикалы могут принимать значения, указанные выше для данных радикалов; в качестве примеров подобных радикалов можно назвать такие радикалы, как метилпиперидильный, диметилпиперидильный, трифторметилпиперидильный, метилтиазолильный, причем следует иметь в виду, что в вышеприведенном неисчерпывающем перечне примеров радикалов метильный радикал может быть замещен безразлично этильным, пропильным или бутильным радикалом.

Можно также назвать фенилвинильный или фенилаллильный радикалы, имея при этом в виду, что в указанных радикалах фенильный радикал может быть замещен безразлично пиридильным или тетразолильным радикалом.

Алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный, алкилтионильный, фенильный, бензильный, фенетильный и феноксильный радикалы, такие как определенные выше, могут не замещаться или же содержать один или несколько заменителей, выбранных, например, в группе, образованной галогенными атомами, такими как, например, хлоро или бромо, как, например, в группе 2-бромоэтил; гидроксильные радикалы; циклоалкильный, например, циклопропильный, циклопентильный или циклогексильный; циклоалкенильный с возможностью замещения, например, циклогексенильным радикалом, как в группе диметил-1,3 циклогексен; алкоксильный, например, метоксильный, этоксильный, n-пропоксильный или изопропоксильный, как, например в метоксиметильной или 1- этоксиэтильной группах; замещенный алкоксильный, такой как тригалоалкоксильный, например трифторметоксильный; феноксильный; бензилоксильный; меркаптильный; алкилтионильный, например, метилтионильный или этилтионильный, замещенный алкилтионильный, такой как тригалоалкилтионильный, например, трифторметилтионильный; арилтионильный; аралкилтионильный; аминный, как, например, 2- аминоэтильная группа; аминный, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными, например, среди алкильного, алкенильного, фенильного и фенетильного радикалов, как определено выше, например, моноалкиламинный, как, например, метиламинный или этиламинный, как, например, диалкиламинный, например, диметиламинный; нитрильный; цианильный; азидинный; карбоксильный; карбоксильный, превращенный в сложный эфир, например метоксикарбонильный или этоксикарбонильный; формильный; ацильный, например, ацетильный, пропионильный или бензоильный; ацильный, замещенный, например, аминным радикалом, как определено выше, или циклическим радикалом, связанным с ацильным радикалом с помощью атома азота, причем указанный циклический радикал может включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов азота, кислорода или серы, как определено выше; ацилоксильный, например ацетоксильный или пропионилоксильный; карбамоильный; карбамоильный, замещенный, например, низшей карбамоильной N-моноалкильной группой, такой как N-метилкарбамоильная, N-этилкарбамоильная, низшей N,N- диалкилкарбамоильной группой, такой как N,N-диметилкарбамоильная, N, N-диэтилкарбамоильный; N-(низшая гидроксиалкил) карбамоильная группа, такая как N-(гидроксиметил) карбамоильная, N- (гидроксиэтил) карбамоильная, низшая карбамоилалкильная группа, такая как карбамоилметильная, карбамоилэтильная; фталимидная; ациламидная, например, ацетамидная или бензамидная; алкоксикарбониламинная, например, метоксикарбониламинная или этоксикарбониламинная; бензилоксикарбониламинная;

термин карбамоильный радикал означает незамещенный карбамоильный радикал или замещенный карбамоильный радикал, такой как, например, низшая N-моноалкилкарбамоильная группа, такая как N-метилкарбамоильная, N-этилкарбамоильная, низшая N,N- диалкилкарамоильная группа, такая как N,N-диметилкарбамоильная, N, N-диэтилкapбaмоильная; N-(низшая гидроксиалкил) карбамоильная группа, такая как N-(гидроксиметил) карбамоильная, N-(гидроксиэтил)карбамоильная, низшая карбамоилалкильная группа, такая как карбамоилметильная, карбамоилэтильная.

Аминные радикалы, которые могут представлять или содержать один или несколько из радикалов, определенных выше, а также в нижеследующем, означают радикалы, в которых с атомом азота связаны два одинаковых или различных радикала, выбранных среди атома водорода; алкильные радикалы, определенные выше для оказания предпочтения моноалкиламинным или диалкиламинным радикалам, в которых линейные или разветвленные алкильные радикалы включают от 1 до 6 атомов углерода и, в частности, метильный, этильный, изопропильный, трифторметильный, пентафторэтильный, гидроксиметильный, гидроксиэтильный, метоксиметильный, метоксиэтильный, этоксиэтильный радикалы; алкенильные радикалы, как определенные выше и представленные в первую очередь винильным или аллильным радикалами; фенильный, тетразолильный, бензильный, фенетильный, нафтильный, индолильный, индолинильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, пиридильный, пирролидинильный, пиперидинный, морфолинный, пиперазинильный радикалы, причем указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, как, например, в метилпиперазиниле, фторметилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле.

Перечисленные выше радикалы представляют, например, и неисчерпывающим образом такие радикалы, как -NH-арильный, такой как -NH-фенильный или -NH-тетразолильный; -NH-алкильный; -N- (алкильный)₂; -NH-CO-NH-алкильный, такой как -NH-CO-NH-tBu; -NН-CO-NH-n-пропильный; -NH-CO-NH-арильный, такой как -NH-CO-NH-тетразолильный или -NH-CO-NH-пиридильный или -N(алкил)-СO-NH- тетразолильный, причем следует иметь в виду, что во всех вышеуказанных радикалах алкильные радикалы могут принимать значения, приведенные выше для этих радикалов и могут быть замещены, как указано выше для данных радикалов.

Когда радикалы, связанные с атомом азота, образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, речь идет, например, о пирролильном, имидазолильном, пиридильном, пиразинильном, пиримидильном, индолильном, индолинильном, пуринильном, хинолильном, пирролидинильном, пиперидильном, пиперидинном, морфолинном, пиперазинильном цикле; указанные радикалы могут быть замещены ранее указанными заменителями, в частности одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов хлора и фтора, радикалов, таких как метильный, этильный, изопропильный, трет-бутильный, метоксильный, этоксильный, пропоксильный, бензоильный, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, как, например, в метилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле: в двух последних радикалах фенильный и бензильный радикалы могут быть замещены, как указано выше.

Радикал -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₂, который может быть представлен, в частности, X₂, может представлять, например, радикалы, в которых (CH₂)_n2 имеет значения алкиленных радикалов, производных от вышеуказанных линейных алкильных радикалов, таких как, например, метиленный, этиленный, n-пропиленный или бутиленный, a R₅ может представлять собой алкильный или алкенильный радикал, выбранный среди определенных выше значений, или же фенильный, пиридильный, бифенильный, нафтильный, тетразолильный радикал; алкильный или алкенильный радикал, который может быть представлен радикалом R₅, может быть замещен, в частности, фенильным радикалом и образовывать, в частности, бензильный или фенетильный радикал.

Указанные алкильный, алкенильный, фенильный, бензильный и фенетильный радикалы могут, в свою очередь, быть заменены, как указано выше для данных радикалов. Среди заменителей, которые могут быть включены в радикал R₅, когда он представляет собой алкильный, алкенильный, фенильный, бензильный или фенетильный радикал, можно, в частности, назвать следующие радикалы: PO₃H, -PO(OH)алкильный, -PO(OH)арильный, -PO(OH)алкоксильный, аминный, моно- или диалкиламинный, карбоксильный, свободный или превращенный в сложный эфир или в соль, нитрильный, галогенный, алкилтионильный, алкоксильный, гидроксильный, меркаптильный.

В качестве примера и неисчерпывающим образом можно назвать следующие радикалы, которые могут быть представлены X₂:

-SO₃H, -SO₃-CH₃, -SO₃-CH₂-CH₃,

-SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CF₃, -SO₂-NH-C₂H₅,

-SO₂-NН-тетразолил,

-SO₂-NH-CH₂-C₆H₅,

-CH₂-SO₂-NH₂, -CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-алкильный,

-SO₂-NH-CO-NH-CH₃, -SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-tBu,

-SO₂-NH-CO-NH-CF₃, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅,

-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₄Cl, -SO₂-NH-CO-NH- тетразолил,





в котором А и В, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, фенильного, пиридильного и пиридинильного радикалов,





X₂ может представлять собой радикал, выбранный среди значений -NH-(CH₂)_n1-SO₂-Z-R₅ и -CO-NH-(CH₂)_n1-SO₂-Z-R₅, в которых радикал (CH₂)_n1-SO₂-Z-R₅ может принимать, например, вышеуказанные значения.

X₂ может также представлять собой карбоксильный радикал, свободный, превращенный в сложный эфир или в соль, цианоформильный или тетразолильный, тетразолилалкильный радикал, в первую очередь тетразолилэтильный или тетразолилкарбамоильный.

В качестве примера, причем этот перечень не является исчерпывающим, можно назвать следующие радикалы:

-SO₂-NH-SO₂-тетразолильный,

-SO₂-NH-SO₂-NH₂, -SO₂-NH-SO₂- NH(tBu),

-SO₂-NH-SO₂-tBu,

а также, в качестве примера и неисчерпывающим образом,

-NH-(алкильный), -NH-арильный, -NH-тетразолильный,

-SO₂-NH-CO₂-алкильный, -SO₂-NH-CO₂-арильный,

-SO₂-NH-CO₂-тетразолильный, -NH-CO-NH-арильный,

-NH-CO-NH-тетразолильный, -CO₂-NH-CO₂-арильный,

-CO₂-NH-CO₂-тетразолильный, -CO₂-NH-SO₂-O-арильный,

-CO₂-NH-SO₂-N(alk)₂, -CO₂-NH-SO₂-N,

-NH-SO₂-CH₃, -NH-SO₂-C₆H₅, -NH-SO₂-CF₃,

-NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅,

-CO-NH-SO₂-C₂H₅, -CO-NH-SO₂-CH₃,

-CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅.

В качестве добавляемых солей с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут использоваться, например, соли, образованные с помощью хлористоводородной кислоты, бромистого водорода, йодистого водорода, азотной, серной, фосфорной, пропиоловой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислот, а также алкилмоносульфокислот, таких как, например, метаносульфокислота, изотионовая кислота, пропансульфокислота алкилдисульфокислот, таких как, например, метандисульфокислота, -,- этандисульфокислота; арилмоносульфокислот, таких как бензолсульфокислота и арилдисульфокислоты.

Радикал (радикалы) карбоксипродуктов формулы (I) могут быть превращены в соль с помощью неорганических оснований, таких как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органических оснований, таких как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N, N-диметилэтаноламин, трет-(гидроксиметил) амино-метан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.

Предметом настоящего изобретения, в частности, являются продукты формулы (I), определенной выше, которые отвечают формуле (I_a):



в которой:

X₁a представляет собой линейный или разветвленный алкильный, включающий не более 6 атомов углерода,

A₁a, A₂a, A₃a и A₄a, одинаковые или различные, выбраны среди радикалов -(CH₂)_n1a-, -CH=, -N=, -NH-, ,

и -S-, -O-, в которых:

- n_1a и n₃, одинаковые или различные, имеют целочисленное значение 1 или 2,

R_A и R_B, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал с возможностью замещения,

- один или несколько атомов водорода радикалов -(CH₂)_n1a- и -CH= могут быть замещены одним или двумя радикалами R₁a и R₂a, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного радикала, карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, формильного, аминного, моно- и диалкиламинного, алкильного, алкоксильного и алкилтионильного, причем указанные алкильный, алкоксильный и алкилтионильный радикалы могут быть линейными или разветвленными и включают не более 6 атомов углерода.

X₂a представляет собой радикал, такой как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразолильный с возможностью превращения в соль или в сложный эфир, радикал SO₂-NH₂, -SO₃R₇, в котором R₇ представляет собой атом водорода, или линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, радикал -NH-(CH₂)_n2-SO₂-(Z)_n4-R₂a, в котором n₂ и n₄ одинаковые или различные, имеют значение 0 или 1, или радикал -SO₂-Z-R₅a, в котором Z представляет собой радикал -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R₆a, -NH-CO-NH- или простую связь, a R₅a и R₆a, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, винильный, аллильный, пиридильный, фенильный, бензильный, пиридилметильный, пиридилэтильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный, аминный или карбамоильный, с возможностью замещения одним или двумя радикалами, выбранными среди радикала -SO₂-Z-R₅, как указано выше, и метильного, этильного, пропильного, винильного, аллильного и трифторметильного радикалов, причем указанные продукты формулы (I_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_a).

Предметом настоящего изобретения, в частности, являются продукты формул (I) и (I_a), как указано выше, отвечающие формуле (I_b)



в которой X₁b представляет собой метильный, этильный, пропильный, n-бутильный, i-бутильный или трет-бутильный,

A₁b представляет собой радикал -S- или -CH₂- с возможностью замещения одного или обоих атомов водорода одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода, причем указанный радикал может быть замещен галогенным атомом, радикалом, таким как гидроксильный, формильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир,

A₂b представляет собой радикал -(CH₂)_n1b-, в котором n_1b имеет значение 1 или 2, -CH=, -S- или -S-CH₂-, в котором один или оба атома водорода могут быть замещены одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения галогенным атомом, радикалом, таким как гидроксильный, формильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир,

A₃b представляет собой радикал -CH₂- или -CH=, в котором атом водорода может быть замещен галогенным атомом, формильным радикалом или карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в соль или в сложный эфир, -NH-, -N= или

A₄b представляет собой радикал -N=, -NH-, -CH₂- или -CH=, в котором один или оба атома водорода могут быть замещены одним или двумя одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди таких радикалов как аминный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, гидроксильный, галогенным атомом,

X₂b представляет собой тетразолильный радикал, с возможностью превращения в соль или в сложный эфир, радикал -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CO-O-R₅b, -SO₂-N = CH-NR₆b или -SO₂-NH-CO-NH-R₅b, в которых R₅b и R₆b, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, метильного, этильного и n-пропильного радикала, причем указанные продукты формулы (I_b) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_b).

Среди продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно, в частности, назвать:

- 4"-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d) имидазол-1-ил) метил]N--[(диметиламино)метилен)1,1"-бифенил)2- сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- (2-(4"-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)сульфонил)этилкарбамат,

- N-(2-(4"-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано [2,3-d]имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)сульфонил)N"-пропилкарбамид,

- 4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидротиопирано [2,3-d]имидазол-1-ил)метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-7-((((пропиламино)карбонил)окси)имино)- 1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил]N- [(пропиламино)карбонил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидротиопирано [2,3-d] имидазол-1-ил)метил]N-((пропиламино)карбонил)(1,1"- бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(диметиламино)метилен)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-гиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] (1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I), как указано выше, который характеризуется тем, что соединение формулы (II):



в которой X"₁, A"₁, A"₂, A"₃ и A"₄ имеют значения, указанные выше соответственно для X₁, A₁, A₂, A₃ и A₄, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, вводится в реакцию с соединением формулы (III):



в которой Hal представляет собой галогенный атом, n₁ имеет целочисленное значение от 0 до 4, a X"₂ имеет значение, указанное выше для X₂, с возможностью защиты возможных функциональные групп с помощью защитных групп для получения продукта формулы (IV):



в которой X"₁, A"₁, A"₂, A"₃, A"₄, X"₂ и n₁ имеют вышеуказанные значения,

при этом продукт формулы (IV) уже может являться продуктом формулы (I), который при необходимости подвергают превращению для получения другого продукта формулы (I) или продукта формулы (IV), который превращают в продукт формулы (I), подвергая, при желании и в случае необходимости, указанный продукт формулы (IV) или указанный продукт формулы (I) одной или нескольким из следующих реакций, в произвольной очередности:

реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы,

реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием,

реакции превращения кислой функциональной группы в сложный эфир,

реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,

реакции превращения функциональной алкилокси-группы в гидроксильную функциональную группу,

реакции превращения цианильной функциональной группы в кислую функциональную группу,

реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу,

реакции оксидирования атома серы для получения сульфоксида или сульфона,

реакции превращения кетоновой функциональной группы в оксимную функциональную группу,

реакции превращения кетоновой функциональной группы в спиртовую функциональную группу,

реакции превращения аминной функциональной группы в амидную функциональную группу,

реакции замещения галогенным атомом,

реакции разделения рацемических форм на раздельные продукты,

причем указанные полученные таким образом продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В предпочтительных условиях внедрения изобретения указанный выше метод осуществляется следующим образом:

Продукт формулы (IV) может быть получен в результате ввода продукта формулы (III) в реакцию со свободной аминной функциональной группой продукта формулы (II).

Указанная реакция конденсирования продуктов формулы (II) с соединением формулы (III), в которой галогенный атом представляет собой, в первую очередь, атом брома, может выполняться, например, в органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид или тетрагидрофуран: таким образом галогенсодержащий производный продукт может конденсироваться на анионе имидазола формулы (II), приготовленном, например, воздействием сильного основания, такого как гидрат натрия или калия, или же алкоголята натрия или калия, такого как, например, метилат натрия или карбонат калия в диметилформамиде.

Как указано выше, в зависимости от значений X"₁, A"₁, A"₂, A"₃, A"₄, R"₁, R"₂, X"₂ и n₁, продукты формулы (IV) могут являться или не являться продуктами формулы (I), которые при необходимости могут быть превращены в другие продукты формулы (I).

Различные функциональные группы, которые могут входить в различные соединения определенных выше реакций, могут, при необходимости, быть защищены: речь идет, например, о свободных гидроксильных, ацильных, карбоксильных или аминных и моноалкиламинных радикалах, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами.

Ниже приводится неисчерпывающий перечень примеров защиты функциональных групп:

гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильным, триметилсилильным, дигидропирановым, метоксиметильным или тетрагидропиранильным радикалами,

группы амино могут быть защищены, например, ацетильным, тритильным, бензильным, трет-бутоксикарбонильным, фталимидным или другими радикалами, известными в химии пептидов,

ацильные группы, такие как формильная группа, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей, таких как диметил или диэтилкеталь или диоксикетальный этилен,

кислые центры описанных выше продуктов могут, при желании, быть аминированы первичным или вторичным амином, например в присутствии метиленхлорида в хлоргидрате 1-этил-3-(диметиламинопропил) карбодиимида при температуре окружающей среды,

кислые центры могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, полученных с помощью легкорасщепляемых сложных эфиров, таких как бензиловые или трет-бутильные сложные эфиры, или же сложных эфиров, широко известных в химии пептидов.

Выделение указанных защитных групп производится в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная кислота.

Группа фталимидо выделяется гидразином. Перечень различных используемых защитных групп можно найти, например, во французском патенте BF 2 499 995.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом реакций превращения в соль минеральной или органической кислотой, в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом, при возможных функциональных карбокси-группах, реакции превращения в соль неорганическим или органическим основанием или же превращения в сложный эфир: указанные реакции превращения в сложный эфир или в соль могут выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Возможные сложноэфирные функциональные группы карбокси описанных выше продуктов могут, при желании, быть восстановлены в спиртовую функциональную группу в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, алюмогидратом лития в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран или диоксан или же этиловый эфир.

Возможные превращения сложноэфирных групп в кислую функциональную группу указанных выше продуктов могут, при желании, выполняться в общепринятых у специалистов условиях, в частности методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метаноле или же с использованием хлористоводородной или серной кислоты.

Возможные цианильные функциональные группы описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в кислую функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например методом гидролиза в кислой среде, как, например, в смеси серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды, причем указанные три компонента используются, как правило, в равных пропорциях, или же в кипящей смеси едкого натра, этанола и воды.

Возможные функциональные алкокси-группы, в частности, такие как метокси, описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в спиртовую функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например трибромидом бора в таком растворителе, как, например, метиленхлорид, бромгидратом или хлоргидратом пиридина или же бромистым водородом или хлористоводородной кислотой в воде или в уксусной кислоте в состоянии кипения (с рефлюксом).

Оксидирование возможного атома серы с получением сульфоксида или сульфона может производиться с помощью надкислоты, например, метахлорнадбензойной кислоты.

Превращение кетоновой функциональной группы в оксимную функциональную группу может производиться путем воздействия аминного соединения, например, гидроксиламинхлоргидрата, в присутствии слабого основания, такого как ацетат натрия.

Превращение кетоновой функциональной группы в спиртовую функциональную группу может производиться с помощью органометаллического соединения, например, с помощью цинкорганического или магнийорганического соединения.

Превращение аминной функциональной группы в амидную функциональную группу может производиться с помощью изоцианата, например, с помощью пропилизоцианата.

Возможные реакции замещения галогенным атомом и, в частности, реакции замещения гидроксильной или меркантильной функциональной группы галогенным атомом, могут, при желании, производиться в общепринятых у специалистов условиях, например, с использованием хлорида тионила, пентахлорида фосфора (PCl₅), оксихлорида фосфора (POCl₃) в таком растворителе, как эфир, метиленхлорид или тетрагидрофуран в присутствии или в отсутствии основания, такого как пиридин, или с использованием тетрагалогена метана, такого как тетрахлорид или тетрабромид и трифенилфосфин.

Возможные оптически активные формы продуктов формулы (I) можно получать путем разделения рацемических форм общепринятыми методами.

Описанные выше соединения формулы (I), а также их добавляемые соли с кислотами обладают любопытными фармакологическими свойствами.

Продукты имеют антагонистические свойства для акцептора к ангиотензину II и являются, таким образом, ингибиторами действия ангиотензина II, в частности сосудосуживающего действия, а также трофического действия на уровне миоцитов.

Указанные свойства оправдывают их употребление в терапии, и предметом данного изобретения на медикаментозном уровне являются продукты, определенные приведенной выше формулой (I), причем указанные продукты формулы (I) могут иметь любые изомерные рацемические или оптически активные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами указанных продуктов формулы (I).

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности, являются продукты формулы (I), как определено выше, отвечающие формуле (I_a), как определено выше, причем указанные продукты формулы (I_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_a), допустимыми с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности, являются продукты формул (I) и (I_a), как определено выше, отвечающие формуле (I_b), как определено выше, причем указанные продукты формулы (I_b) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_b), допустимыми с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в первую очередь, являются продукты, описанные ниже в примерах, в частности, следующие продукты формулы (I):

- 4"-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил) метил]N-[(диметиламино)метилен)1,1"-бифенил)2- сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- (2-(4"-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)сульфонил)этилкарбамат,

- N-(2-(4"-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано [2,3-d]имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)сульфонил)N"- пропилкарбамид,

- 4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидротиопирано [2,3-d]имидазол-1-ил)метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-7-((((пропиламино)карбонил)окси)имино)- 1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил]N- [(пропиламино)карбонил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидротиопирано [2,3-d] имидазол-1-ил)метил]N-((пропиламино)карбонил)(1,1"- бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(диметиламино)метилен)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] (1,1"-бифенил)2-сульфонамид,

- 4"-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

Медикаменты, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться при лечении артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики и, в частности, при мозговых сосудистых нарушениях.

Они могут также использоваться при лечении некоторых желудочно-кишечных и гинекологических нарушений и, в частности, для релаксации на уровне матки.

Настоящее изобретение распространяется на фармацевтические составы, включающие, в качестве действующего начала, как минимум один из определенных выше медикаментов.

Указанные фармацевтические составы могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки.

Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозольной упаковке; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от используемого препарата, от особенностей больного и от заболевания, составлять от 1 до 100 мг в день для взрослых при приеме внутрь.

Исходные соединения формул (II) и (III) могут быть получены, как описано ниже:

Исходный продукт формулы (II) может быть получен в результате реакции соединения формулы (II_a):



в которой X представляет собой атом кислорода или радикал NH, R₁₅ представляет собой гидроксильный, алкоксильный, аминный радикал или галогенный атом, а X"₁ имеет указанное выше значение, с соединением формулы (II_b)



в которой A"₁, A"₂, A"₃ и A"₄ имеют вышеуказанные значения, для получения соединения формулы (II).

Предметом настоящего изобретения также является, в частности, метод получения продукта формулы (II), как определено выше, отличающийся тем, что соединение формулы (F_a):



в которой X₅ представляет собой алкильный, алкоксильный, гидроксильный, формильный, алкилтионильный, фенилтионильный, бензилтионильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, или аминный радикал, с возможностью замещения одним или двумя алкильными радикалами, такими как алкильный и фенильный радикалы указанных радикалов, которые могут содержать или представлять X₅, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, алкильного, аралкоксильного радикалов, которые, при необходимости, могут быть защищены,

вводится в реакцию с галогенидом лития или магния формулы (F_b):



в которой Hal представляет собой галогенный атом, М является атомом лития или магния, а представляет собой либо этенильный радикал, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 радикалами R"₁ и R"₂, как определено выше, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены, либо один из A""₂ и А""₃ представляет собой аминный радикал с возможностью замещения одним или двумя радикалами R"₁ и R"₂, как указано выше, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены, как указано выше, для получения продукта формулы (F_c):



в которой X"₁, X₅, A""₂ и A""₃ имеют значения, указанные выше, и который подвергают оксидированию для получения соединения формулы (F_d):



в которой X"₁, X₅, A""₂ и A""₃ имеют значения, указанные выше, и который подвергают реакции циклизации для получения продукта формулы (F_e):



в которой X"₁, A"₁, A"₂ и A"₃ имеют вышеуказанные значения, причем продукты формулы (F_e) могут представлять собой продукт формулы (II), который при необходимости превращают для получения другого продукта формулы (II) или продукт формулы (F_e), который превращают в продукт формулы (II), подвергая его, при желании и в случае необходимости, одной или нескольким из следующих реакций, в произвольной очередности:

реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы,

реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием,

реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы,

реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу,

реакции превращения алкилоксильной функциональной группы в гидроксильную функциональную группу,

реакции превращения цианильной функциональной группы в кислую функциональную группу,

реакции превращения кетоновой функциональной группы в цианильную функциональную группу,

реакции восстановления карбоксильной функциональной группы в спиртовую функциональную группу,

реакции разделения рацемических форм,

причем указанные полученные таким образом продукты формулы (II) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

Можно отметить, что:

когда X₅ представляет собой формильный, алкилтионильный, фенилтионильный или бензилтионильный радикал, с возможностью защиты, при необходимости, этих радикалов, можно таким образом получить исходные продукты формулы (II), как определено выше, в которой A"₁ и A"₂, отличающиеся один от другого, выбираются среди атома серы, радикала -CH₂- или аминированного радикала, причем указанные радикалы могут быть замещены алкильным, фенильным или бензильным радикалом, причем сами эти радикалы могут быть замещены, как указано выше,

когда X₅ представляет собой гидроксильный или алкоксильный радикал, причем указанные радикалы могут, при необходимости, быть защищены, можно таким образом получить исходные продукты формулы (II), как определено выше, в которой A"₁ является атомом кислорода.

Подобные приготовления иллюстрированы в приведенных далее примерах.

Соединение формулы (II), как определено выше, может, в частности, представлять собой соединение формулы (V):



или же формулы (VI):



Приведенные далее схемы 1, 2, 3 и 4 (см. в конце текста) дают примеры получения подобных соединений формул (V) и (VI).

В нижеследующих схемах:



означает, что углеводородистый радикал может быть, при необходимости, не замещен или замещен на уровне каждого из двух углеродных атомов одним или двумя радикалами R"₁ и R"₂.

Один из методов получения некоторых продуктов формулы (III), как определено выше, может состоять в воздействии на соединение формулы (III_a):



или иодобензоат метила, который можно найти, например, в виде препарата, который выпускает фирма "ЯНСЕН", соединением формулы (III_b):



или иодотолуолом, который можно найти, например, в виде препарата, выпускаемого фирмой "ФЛУКА", причем реакция протекает, например, в присутствии порошковой меди при температуре приблизительно от 100^oC до 300^oC, для получения продукта формулы (III_c):



в котором радикал карбокси, превращенный в сложный эфир, может, при желании, быть освобожден от алкильного радикала общепринятыми у специалистов методами, или вышеуказанными методами, например путем кислого или щелочного гидролиза, причем карбоксильный радикал, превращенный в сложный эфир, или свободный карбоксильный радикал, полученный после выделения алкильного радикала, может подвергнуться реакциям восстановления, добавления или замещения в произвольной очередности, причем указанные реакции могут выполняться, например, обычными, хорошо известными специалистам методами, продукта формулы (III_c), который можно подвергнуть реакции бромирования на метиловом радикале общепринятыми у специалистов методами, например действием n-бромсукцинимида в тетрахлориде углерода, а затем реакции добавления аминной функциональной группы в условиях, описываемых в статье У. Рагнарсона и Л. Грина, Acc. Chem. Res. 1991, 24, 285-89 и в других указанных статьях, для получения на основе вышеуказанного продукта формулы (III_c) продуктов формулы (III), как указано выше.

Действуя тем же способом, что и описанный выше, на основе продуктов формул:



в которых Hal представляет собой галогенный атом, который, например, может являться атомом брома или, в первую очередь, атомом иода, получают другие соединения формулы (III).

Примеры получения соединений формулы (III) описаны в специализированной литературе, а примеры приводятся, в частности, в патенте США 4.880.804 и в патентных заявках ЕЭС ЕР 0.400.974 и 0.461.040.

Исходные соединения формул (II_a), (II_b), (III_a) и (III_b) можно приобрести в торговой сети или же приготовить общепринятыми у специалистов методами.

Продукты формулы (F_a), используемые на исходном этапе метода, являются известными продуктами или их можно получить на основе соответствующего спирта или сложного эфира методами, хорошо известными специалистам.

И, наконец, предметом настоящего изобретения, в качестве новых промышленных продуктов, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I), являются соединения формул (II) и (III).

Помимо продуктов, описанных в примерах, иллюстрирующих изобретение, при этом не ограничивая его, следующие продукты представляют собой продукты, которые могут быть получены в рамках настоящего изобретения.

В указанных ниже продуктах Ar является радикалом:



в котором X₂ имеет вышеуказанное значение и может представлять собой, в частности, такой радикал, как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразолильный с возможностью замещения или превращения в соль, а определенный выше (CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅ представляет собой, в частности:

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃



-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH=CH₂





NH-SO₂-CF₃

В нижеуказанных продуктах S (см. в конце описания) может быть замещен О, NH, NR₁, в которых R₁ имеет указанные выше значения, а n имеет значение 0, 1 или 2.

Можно также назвать и другие предпочтительные молекулы



в которых A₁ и A₂ представляют собой атом серы или атом кислорода, а X₃ является



или NH-SO₂-CF₃.

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Пример 1: 4"-[(2-бутил-6,7-дигидро 7-оксо-тиопирано(2,3-d) имидазол-1(5H)-ил))метил]N-[(диметиламино)метилен)(1,1"- бифенил) 2-cульфонамид

Этап А: 2-бутил5-[((4-метоксифенил)метил)тио]1H-имидазол 4-метанол

Для начала вводят 50 г, т. е. 143,5 ммоль 2-бутил 4-[((4-метоксифенил)метил)тио] 1H-имидазол 5-этилкарбоксилата, полученного как указано в патентной заявке ЕЭС N 0 465 368, растворенного в 300 мл метиленхлорида. Затем среду доводят при взбалтывании до температуры -78^oC и добавляют 1,2 н. препарата DIBAH в толуоле (400 мл - 68,3 г - 480 ммоль), а затем температуре среды дают подняться примерно за 30 мин до уровня комнатной. После этого реакционную среду подвергают гидролизу с помощью 130 мл воды, фильтруют, промывают с использованием 500 мл метиленхлорида, а затем трижды с помощью 500 мл раствора метиленхлорида и метанола (9:1).

Затем смесь доводят до сухого состояния, получают 100 г оранжевого сухого вещества и добавляют 500 мл смеси метиленхлорида и метанола (9:1), фильтруют белую нерастворимую фракцию и доводят органическую фазу до сухого состояния.

Таким образом получают 46,55 г продукта в виде желто-оранжевого порошка, который очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метанол-метиленхлорид (5: 95)).

В результате получают 32,49 г искомого продукта.

Химический состав 1

Инфракрасный спектр, см^-1, вазелиновое масло

Отсутствие C = O

Поглощение в области NH/OH

Гетероцикл + Ароматическое соединение: 1610, 1580, 1510 см^-1

Этап Б: 2-бутил 5-[((4-метоксифенил)метил)тио]1H-имидазол 4-карбоксальдегид

Для начала вводят 32,51 г, т.е. 106 ммоль продукта, полученного на Этапе А, растворенного в 250 мл диоксана. Затем при взбалтывании добавляют порошковый MnO₂ (46,1 г - 530,5 ммоль). После этого полученную таким образом реакционную среду нагревают до температуры +50^oC и взбалтывают. Примерно через 7 ч нагрева при температуре +50^oC добавляют 18,44 г MnO₂ и выдерживают при температуре +50^oC. Затем реакционной среде дают остыть за ночь при комнатной температуре. После этого добавляют 750 мл этилацетата, взбалтывают, фильтруют и доводят до сухого состояния.

Таким образом получают 33,45 г розового порошка, который очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетатфлуген (1:1)).

В результате получают 28,77 г искомого продукта.

Химический состав II

Инфракрасный спектр, см^-1, CHCl₃

=NH: 3424, 3221 см^-1

C=O: комплексное соединение 1640 см^-1

Гетероцикл + Ароматическое соединение: 1611, 1585, 1540, 1513, 1497 см^-1

Этап В: 2-бутил --этенил 5-[((4-метоксифенил)метил) тио]1H-имидазол4-метанол

Для начала вводят 28,77 г, т.е. 94,5 ммоль продукта, полученного на Этапе Б, растворенного в 180 мл тетрагидрофурана. Полученную таким образом реакционную смесь доводят до температуры -78^oC и вводят при взбалтывании 37,22 г, т.е. 283,5 ммоль винилмагнийбромида, выдерживают реакционную среду примерно 1 ч при взбалтывании при температуре около -10^oC. После этого реакционную среду подвергают гидролизу при температуре около -10^oC и добавляют 150 мл метанола. Затем добавляют 500 мл ледяного водного раствора, насыщенного хлористым аммонием. После этого трижды экстрагируют с помощью 250 мл смеси, состоящей из метанола и метиленхлорида (1: 9). Органические фазы соединяют, промывают в 300 ммл воды и высушивают. После фильтрации и выпаривания получают 41,94 г желто-оранжевого порошка. Затем порошок растворяют в этилацетате при повышенной, а затем при комнатной температуре, фильтруют, промывают этилацетатом, а затем эфиром, и высушивают.

В результате получают 24,11 г искомого продукта в виде белого порошка.

Химический состав III

Инфракрасный спектр, см^-1, CHCl₃

Отсутствие C = O

OH комплексное соединение: 3600 - 3550 см^-1

=C-NH 3440 см^-1

C= C ароматическое и гетероароматическое соединение: 1640, 1610, 1583, 1510 см^-1 с возможным -CH=CH₂ при 930 см^-1

Этап Г: 1-[2-бутил 4-[((4-метоксифенил)метил)тио] 5- имидазолил]2-пропен-1-он

Для начала вводят 3 г продукта, полученного на Этапе В, и растворяют при температуре +30^oC в 60 мл диоксана. Затем температуре дают вернуться до уровня комнатной и добавляют 1,56 г (2 эквивалента) MnO₂ примерно через каждые 30 мин в течение 2 ч, т.е. всего 10 эквивалентов. После этого вливают в 500 мл этилацетата, фильтруют и доводят фильтрат до сухого состояния.

Таким образом получают 2,7 г желтого твердого вещества, которое подвергают хроматографии на двуокиси кремния с использованием в качестве элюанта этилацетата - флуген (1:2).

В результате получают 2,1 г искомого продукта в виде твердого вещества ярко-желтого цвета.

Химический состав IV

Инфракрасный спектр, CHCl₃

NH: 3425, 3220 см^-1

Карбонил: 1635 см^-1

Гетероцикл, Ароматическое соединение C=C: 1610, 1585, 1533, 1513, 1487 см^-1

Этап Д 2-бутил 5,6-дигидротиопирано[2,3-d]имидазол7(1H)-он

Для начала вводят 2,1 г продукта, полученного на Этапе Г (6,4 ммоль), который растворяют в 65 мл дихлорметана (10 мл/ммоль). При температуре около 0^oC вводят:

- 25 мл анизола (4 мл/ммоль),

- 12,5 мл трифторуксусной кислоты (2 мл/ммоль),

- 271 мг ртутного трифторацетата (10% молярн.).

Затем температуре дают подняться примерно до + 20^oC и взбалтывают в течение около 5 ч. Затем доводят до сухого состояния примерно при +45^oC и добавляют 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃ (до pH = 8-9). После этого добавляют 100 мл воды и трижды экстрагируют с использованием метиленхлорида. Затем высушивают и получают 3,19 г желтого твердого вещества. После этого сгущают в циклогексане и получают 1,376 г искомого продукта в виде светло-желтого порошка.

Химический состав V

Инфракрасный спектр, CHCl₃

=C-NH: 3430, 3196 см^-1

Карбонил: 1637 см^-1

C=C, C=N: 1533, 1497 см^-1

Этап Е: 4"-[(2-бутил-6,7-дигидро 7-оксо-тиопирано(2,3-d) имидазол-1(5H)-ил))метил]N-[(диметиламино)метилен)(1,1"- бифенил)2-сульфонамид

Для начала вводят 882,8 мг (1 эквивалент) продукта, полученного на Этапе Д, растворенного в 60 мл диметилформамида, и 764 мг (1,3 эквивалента) карбоната калия. Затем выдерживают при взбалтывании в течение примерно 5 мин и добавляют 2,08 г 4"- (бромметил)N-[(диметиламино) метилен](1,1"-бифенил)2-сульфонамида, растворенного в 70 мл диметилформамида. После этого выдерживают при взбалтывании в течение примерно 21 ч, доводят до сухого состояния и трижды экстрагируют (вода/этилацетат). Органическую фазу доводят до сухого состояния и получают 2,77 г желтого порошка. Затем выполняют хроматографию на двуокиси кремния в этилацетате и получают 1,91 г целевого продукта (твердое бело-желтое вещество).

Химический состав VI.

Инфракрасный спектр, CHCl₃

1628 см^-1 сильное поглощение: кетон + -SO₂-N=C-N

SO₂: 1347, 1150 см^-1

Пример 2: 4"-[(2-бутил-6,7-дигидро 7-оксо-тиопирано(2,3-d) имидазол-1-(5H)-ил))метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Для начала вводят 1,5 г продукта из примера 1, 15 мл (10 объемов) этанола, 4,5 мл (3 объема) концентрированной хлористоводородной кислоты и выдерживают при взбалтывании при температуре кипения в течение 3 - 4 часов.

Затем подщелачивают 2 н. едким натром (до pH = 8-9), добавляют 200 см³ воды и трижды экстрагируют с использованием дихлорметана. Органическую фазу промывают водой и доводят до сухого состояния. Таким образом получают 1,06 г желтого твердого вещества. Затем очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат - циклогексан (5:5)) и получают 760 мг целевого продукта (твердое бело-желтое вещество).

Химический состав VII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

SO₂NH₂: 3450, 3350 см^-1

Карбонил: 1644 см^-1

Ароматическое соединение, Гетероцикл, NH₂ деф.: 1543, 1520, 1496 см^-1

Пример 3: 4"-[(2-бутил-6,7-дигидро 7-оксо-тиопирано(2,3-d) имидазол-1-(5H)-ил)метил]N-[(пропиламино)карбонил](1,1"- бифенил)2-сульфонамид

Для начала вводят 360 мг (1 эквивалент) продукта из примера 2, растворенного в 10 мл диметоксиэтана. Затем добавляют 224 мг (2 эквивалента) K₂CO₃ и взбалтывают в течение около 1 ч при комнатной температуре, а затем добавляют 0,110 мл (1,5 эквивалента) пропилизоцианата. После этого нагревают в течение 3-4 ч при температуре + 85^oC. Затем добавляют 5 мл воды, подкисляют (до pH = 3) с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты (2 мл), трижды экстрагируют с использованием метиленхлорида. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия и доводят до сухого состояния. Таким образом получают 466,2 мг белого сырого твердого продукта. Затем очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (2: 1)).

В результате получают 316 мг целевого продукта (белое твердое вещество).

Химический состав VIII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

=C-NH: 3371, 3404 см^-1

Карбонил: 1716, 1640 см^-1

Ароматическое соединение, Гетероцикл, Амид: 1593, 1540, 1493 см^-1

Микроанализ

% расчетный С 59,977 Н 5,965 N 10,361 S 11,86

% полученный C 59,8 H 6,1 N 10,1 S 11,8

Пример 4: 2-(4"-((2-бутил-6,7-дигидро 7-оксо-тиопирано(2,3- d)имидазол-1-(5H)-ил)метил)(1,1"-бифенил)сульфонил)этилкарбамат

Для начала вводят 378 мг (1 эквивалент) продукта из примера 2, растворенного в 10 см диметоксиэтана и 235,7 мг (2 эквивалента) K₂CO₃. Затем выдерживают при взбалтывании в течение около 1ч и добавляют 0,32 мл (4 эквивалента) этилхлорформиата. После этого выдерживают примерно 21 ч при взбалтывании при комнатной температуре и еще около 1 ч при температуре +60^oC. Затем добавляют 10 см³ насыщенного раствора NaHCO₃ (до pH = 6-7) и трижды экстрагируют с помощью этилацетата.

Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия и доводят до сухого состояния. Таким образом получают 485 мг светло-желтого твердого продукта. Затем очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат - циклогексан (7:3)) и получают 295 мг целевого продукта (желтое твердое вещество).

Химический состав IX

Инфракрасный спектр. CHCl₃

=C-NH: 3385 см^-1

Карбонил: 1750, 1641 см^-1

Ароматическое соединение, Гетероцикл, Амид: 1594, 1564, 1514, 1493 см^-1

Микроанализ

% расчетный С 59,183 Н 5,539 N7,963 S 12,153

% полученный C 59,0 H 5,8 N 7,8 S 11,8

Пример 5: 4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил](1,1"-бифенил) 2-сульфонамид

Для начала вводят 1 г продукта из примера 2 (т.е. 2,19 ммоль), 20 см³ этанола, 5 см³ метанола. Затем вводят за один прием 0,538 г ацетата натрия (6,57 ммоль), 0,460 г гидроксиламинхлоргидрата (6,67 ммоль). После этого нагревают при температуре кипения в течение около 48 ч, добавляют 0,304 г гидроксиламинхлоргидрата (4,37 ммоль, 2 эквивалента). Затем выдерживают при взбалтывании в течение около 48 ч. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и высушивают.

В результате получают 0,93 г продукта (t_пл > 200^oC).

Химический состав X

Инфракрасный спектр в вазелиновом масле

NH₂ + ОН: 3390, 3280 см^-1

SO₂: 1330, 1160 см^-1

Ароматическое соединение: 1655 см^-1

Гетероциклы: 1628 см^-1

C = N: 1590, 1560, 1548, 1535, 1502 см^-1

Пример 6: 4"-[(2-бутил-7-((((пропиламино)карбонил)окси) имино)-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил] N-[(пpoпилaмино)карбонил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Для начала вводят 0,6 г продукта из примера 5 (1,27 ммоль), 9 см³ диметоксиэтана (15 объемов), 0,444 г карбоната калия (3,17 ммоль), 0,298 см³ пропилизоцианата (2,5 эквивалента, 3,17 ммоль).

Затем выдерживают в течение примерно 1 ч при взбалтывании. После этого добавляют 0,06 см³ пропилизоцианата и выдерживают в течение примерно 30 мин. Затем вливают в 20 см³ воды и 10 см³ насыщенного раствора хлорида аммония. После этого трижды экстрагируют с помощью 20 см³ метиленхлорида. Высушивают, фильтруют и высушивают. Таким образом получают 0,88 г продукта, который очищают методом хроматографии на двуокиси кремния. Сырой продукт вводят в виде раствора в 1 объем элюанта этилацетата, на двуокиси кремния. Затем выполняют элюирование, высушивают и получают 0,325 г целевого продукта в виде белого порошка.

Пример 7: 4"-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(пропиламино) карбонил] (1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Для начала вводят 283 мг продукта из примера 6 (0,44 ммоль), 3 см³ этанола (10 объемов), 0,44 см³ 2 н. едкого натра (2 эквивалента).

Затем выдерживают в течение примерно 3 ч при взбалтывании в потоке азота при комнатной температуре. После этого нагревают до температуры около +50^oC в течение 1 ч. Затем высушивают и забирают вязкий остаток в 5 см³ дистиллированной воды, после чего добавляют 0,44 см³ 2 н. хлористоводородной кислоты (2 эквивалента). После этого выдерживают в течение примерно 30 мин при взбалтывании, фильтруют, промывают дистиллированной водой и высушивают.

В результате получают 220 мг целевого продукта в виде белого порошка (t_пл 178^oC).

Микроанализ: C₂₇H₃₃N₅O₄S₂ = 555,723 (см. ниже):

% расчетный C 58,35 H 5,98 N 12,60 S 11,53

% полученный C 58,0 H 6,0 N 12,2 S 11,3

Пример 8: 4"-[(2-бутил) 6,7-дигидро-4-оксид 7-оксо-тиопирано [2,3-d] имидазол-1-(5H)-ил)метил] N-[(диметиламино)метилен) (1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Для начала вводят 690 мг продукта из примера 1 (1,35 ммоль) и 6,9 см³ метиленхлорида. Затем при температуре 0^oC вводят раствор метахлорнадбензойной кислоты, 326 мг 70-процентной кислоты (1,32 ммоль, 1 эквивалент), растворенной в 1,6 см³ метиленхлорида. Затем выдерживают в течение 4 ч при взбалтывании, давая температуре вернуться до уровня комнатной. После этого обрабатывают, вливая в 30 см³ воды и 5 см³ насыщенного раствора бикарбоната натрия. После этого трижды экстрагируют с помощью 50 см³ метиленхлорида, фильтруют и высушивают. Таким образом получают 950 мг сырого продукта, который очищают методом хроматографии.

Полученные 950 мг сырого продукта вводят в виде раствора в 1 объем элюанта метиленхлорида - метанола (97: 3) в колонне двуокиси кремния. Затем выполняют элюирование, выделяют фракцию, содержащую целевой продукт, и высушивают.

В результате получают 570 мг продукта в виде белого порошка.

Химический состав XI

Инфракрасный спектр, CHCl₃

: 1676, 1628 см^-1

Ароматическое соединение, Гетероатом: 1516 см^-1

: 1042 см^-1

Пример 9: 4"-[(2-бутил-7-оксо-тиопирано[2,3-d]имидазол-1- (7H)-ил)метил] N-[(диметиламино)метилен)(1,1"-бифенил)2- сульфонамид

Для начала вводят 500 мг продукта из примера 8 (0,949 ммоль), 5 см³ метиленхлорида, 1,5 см³ уксусного ангидрида (3 объема), 0,15 см³ метансульфокислоты (0,3 объема). Затем выдерживают при взбалтывании в течение 15 ч при температуре около +40^oC. После этого обрабатывают, вливая в 20 см³ воды, доводят pH примерно до 6 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем трижды экстрагируют с помощью 50 см³ метиленхлорида, фильтруют и высушивают. Таким образом получают 500 мг сырого продукта, который очищают методом хроматографии.

Полученные 500 мг сырого продукта вводят в колонну двуокиси кремния в элюант метиленхлорида - MeOH (95: 5). Затем выполняют элюирование, выделяют фракцию, содержащую целевой продукт, высушивают и получают 394 мг целевого продукта.

Химический состав XII

Инфракрасный спектр. CHCl₃

C=C, C=N: 1628, 1606 см^-1

Сопряженная система + Ароматическое соединение: 1515 см^-1

Пример 10: 4"-[(2-бутил-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1- (7H)-ил)метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Для начала вводят 390 мг продукта из примера 9 (0,77 ммоль), 4 см³ этанола (10 объемов), 1,2 см³ концентрированной хлористоводородной кислоты (3 объема). Затем нагревают в течение около 2 ч при температуре кипения. После этого доводят до сухого состояния, забирают в 10 см³ воды, доводят до основн. pH добавлением 4-5 см³ концентрированного едкого натра. Затем трижды экстрагируют с помощью 50 см³ AcOEt, фильтруют и высушивают. Таким образом получают 320 мг сырого продукта, который очищают методом хроматографии.

Полученные 320 мг сырого продукта вводят в виде раствора в 1 объем элюанта метиленхлорида - этилацетата (50:50) в колонне двуокиси кремния. Затем выполняют элюирование и выделяют фракцию, содержащую искомый продукт, высушивают и получают 260 мг целевого продукта в виде белого порошка.

Химический состав XIII

Инфракрасный спектр. CHCl₃

Область OH/NH: 3320, 3215 см^-1

+Полное поглощение

: 1609 см³

C=C, Ароматическое соединение, NH₂ деф.: 1563, 1519, 1504 см^-1

Пример 11: 4"-[(2-бутил)7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол- 1-(7H)-ил)метил]N-((пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил)2- сульфонамид

Для начала вводят 250 мг продукта А из примера 10, 3,75 см³ диметоксиэтана (15 объемов) и 92 мг карбоната калия (1,2 эквивалента, 0,65 ммоль). Затем добавляют 0,072 см³ пропилизоцианата (1,4 эквивалента, 0,77 ммоль). После этого доводят примерно за 2 ч до температуры +80^oC. После этого вливают в 30 см³ воды и 10 см³ насыщенного раствора хлорида аммония. Затем трижды экстрагируют с помощью 50 см³ метиленхлорида, фильтруют и высушивают. Таким образом получают 300 мг сырого продукта, который очищают методом хроматографии. 300 мг сырого продукта вводят в виде раствора в элюант метиленхлорид-этилацетат (50:50) в колонне двуокиси кремния. Затем выполняют элюирование, выделяют фракцию, содержащую искомый продукт и высушивают. Таким образом получают 285 мг продукта, который подвергают повторной очистке. Вводят 285 мг полученного продукта, 2,8 см³ деминерализованной воды (10 объемов), 0,529 см³ 2 н. едкого натра, после чего дают искомому продукту выпасть в осадок путем добавления 0,529 см³ 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем выдерживают в течение около 30 мин, фильтруют, промывают продукт деминерализованной водой и высушивают.

В результате получают 245 мг целевого продукта (t_пл 162^oC).

Химический состав XIV

Инфракрасный спектр, CHCl₃

NH: 3400 (площадка), 3369 см^-1

: 1714, 1601 см^-1

Сопряженная система, Ароматическое соединение, Амид: 1565, 1542, 1501 см³

Микроанализ: C₂₇H₃₀N₄O₄S₂, М = 538,69, t_пл 162^oC

% расчетный C 60,2 H 5,6 N 10,4 S 11,9

% полученный C 59,9 H 5,5 N 10,5 S 11,8

Пример 12: 4"-[(2-бутил)6,7-дигидро6-фтор7-оксо-тиопирано (2,3-d]имидазол-1-(5H)-ил))метил]N-((диметиламино)метилен) (1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Этап А: 2-бутил5,6-дигидро1-[(2-(триметилсилил)этокси) метил)тиопирано(2,3-d)имидазол7(1H)-он

При комнатной температуре добавляют 0,99 мг диизопропилэтиламина в 1 г продукта, полученного на Этапе Д Примера 1, в 10 мл дихлорметана. Затем охлаждают до 0^oC, добавляют 1 мл 2-(триметилсилил) этокси-метилхлорида, дают температуре вернуться до уровня комнатной и взбалтывают в течение 2 ч. После этого вливают в воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении.

После хроматографии остатка на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (95: 5)) получают 1 г искомого продукта.

Химический состав XV

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Отсутствие =C-NH-

Карбонил: 1643 см^-1

Силил: 840 см^-1

Этап Б: 2-бутил5,6-дигидро6-фтор1-[(2-(триметилсилил) этокси)метил)тиопирано(2,3-d)имидазол7(1H)-он

1,76 г продукта, полученного как указано в Этапе А, в 8,75 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры -70^oC, после чего добавляют 5,68 мл бис-триметилсилиламина лития в молярном растворе в тетрагидрофуране. Затем взбалтывают в течение 15 мин при температуре -70^oC, добавляют 1,05 мл трифторметансульфоната триметилсилила, взбалтывают в течение 30 мин при температуре - 70^oC, добавляют 2,5 мл ацетонитрила, а затем 2,1 г 1-хлорметил 4- фтор 1,4-диазониа бицикло (2,2,2)-октан-бис-тетрафторбората. После этого выдерживают при взбалтывании в течение 15 мин при температуре -70^oC, дают температуре подняться до 0^oC при взбалтывании в инертной среде. Затем вливают в ледяную воду, добавляют 20 мл водного раствора, насыщенного хлористым аммонием, экстрагируют с помощью этилацетата, высушивают, удаляют растворитель при пониженном давлении, выполняют хроматографию остатка на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (95:5)).

В результате получают 305 мг искомого продукта.

rf = 0,3 (метиленхлорид - AcOEt (95:5)

Этап В: 2-бутил 5,6-дигидро6-фтортиопирано(2,3-d)имидазол 7(1H)-он

В течение 12 ч нагревают при температуре +40^oC 305 мг продукта, полученного на Этапе Б, и 1,75 мл трифторуксусной кислоты в 6,1 мл дихлорметана. Затем вливают в воду, добавляют бикарбонат натрия до получения pH = 6-7, экстрагируют с помощью метиленхлорида, удаляют растворитель при пониженном давлении.

В результате получают 180 мг искомого продукта.

Химический состав XVI

Инфракрасный спектр, CHCl₃

C=O: 1654 см^-1

C=C: 1537 см^-1

C=N: 1502 см^-1

Этап Г: 4"-[(2-бутил)6,7-дигидро6-фтор7-оксо-тиопирано [2,3-d] имидазол-1-(5H)-ил)метил]N-((диметиламино)метилен) (1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Операции выполняются, как на Этапе Г Примера 1, с использованием 170 мг продукта, полученного на Этапе В данного Примера, в 2,55 мл диметилформамида, 125 мг карбоната калия и 425 мг бромбифенильного реактива.

В результате, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (50:50)) получают 275 мг целевого продукта.

Химический состав XVII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

C=O: 1661 см^-1

: 1630 см^-1

Пример 13: 4"-[(2-бутил)6,7-дигидро6-фтор7-оксо-тиопирано [2,3-d]имидазол-1-(5H)-ил)метил](1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Операции выполняются, как в Примере 2, с использованием на начальном этапе 330 мг продукта, полученного, как указано в Примере 12, 3,3 мл этанола и 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты.

В результате получают 285 мг сырого продукта (t_пл 208^oC), который используют без дополнительной обработки в следующем примере.

Химический состав XVIII

Инфракрасный спектр. CHCl₃

Отсутствие

=O: 1680, 1671 см^-1

Ароматическое соединение, Гетероароматическое соединение, NH₂ деф.: 1592, 1500 см^-1

Пример 14: 4"-[(2-бутил)6,7-дигидро6-фтор7-оксо-тиопирано [2,3-d]имидазол-1-(5H)-ил)метил]N-((пропиламино)карбонил) (1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Операции выполняются, как в Примере 3, с использованием на начальном этапе 275 мг продукта, полученного, как указано в Примере 13, 2,75 мл диметоксиэтана, 100 мг карбоната калия и 0,065 мл пропилизоцианата. После экстрагирования с помощью этилацетата и хроматографии на двуокиси кремния (элюант: дихлорметан - этилацетат (7:3), а затем (5: 5)) получают 183 мг искомого продукта, который забирают в 3 мл воды, добавляют 0,28 мл 2 н. едкого натра, фильтруют, добавляют 0,28 мл хлористоводородной кислоты, взбалтывают в течение 1 ч, фильтруют, промывают водой, высушивают при пониженном давлении при температуре +50^oC и получают 100 мг чистого продукта (t_пл 188^oC).

Химический состав XIX

Инфракрасный спектр, CHCl₃

=C-NН: 3400, 3371 см^-1

C=O: 1716, 1662 см^-1

Амид II, Сопряженная система: 1540 см^-1

Пример 15: 4"-[(2-бутил)7-хлор1,5-дигидро 6-формилтиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил]N-((пропиламино) метилен)(1,1"-бифенил)2-cульфонамид

50 мл трихлорэтилена и 0,61 мл диметилформамида охлаждают до температуры +4^oC, добавляют 0,37 мл хлористого фосфорила, дают температуре подняться до уровня комнатной, добавляют 1 г продукта, полученного на Этапе Е Примера 1, растворенного в 3 мл диметилформамида. Затем реакционную среду нагревают в течение 3 ч при температуре +95^oC5^oC, дают температуре вернуться до уровня комнатной, вливают в водный раствор ацетата натрия и экстрагируют с помощью метиленхлорида. После этого удаляют растворитель при пониженном давлении, подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант: флуген - этилацетат (3: 7)) и получают 624 мг целевого продукта, который подвергают рекристаллизации из этилацетата (t_пл 160^oC).

Химический состав XX

Инфракрасный спектр, CHCl₃

C=O: 1648 см^-1

N=C-N: 1628 см^-1

Ароматические соединения: 1592, 1551, 1516, 1487 см^-1

Пример 16: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил) метил)2-бутил1,5-дигидротиопирано[2,3-d]имидазол6-этилкарбоксилат

В течение 4 ч 30 мин нагревают при температуре кипения 100,1 мг продукта, полученного в Примере 15, 2 мл этанола и 0,1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Затем охлаждают до комнатной температуры, вливают в 20 мл воды, нейтрализуют с помощью 2 н. едкого натра, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают водой, высушивают, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-циклогексан (5: 5)), 34 мг целевого продукта.

Химический состав XXI

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Отсутствие -N=CH-N- (CH₃)₂

NH₂: 3443, 3340 см^-1

C=O: 1655 см^-1

C=C: 1585 см^-1

Пример 17: 2-бутил7-хлор1,5-дигидро1-[[2"- [[[(диметиламино)метилен]амино] сульфонил] (1,1"-бифенил)4-ил] метил]тиопирано[2,3-d]имидазол6-метилкарбоксилат

В течение 2 ч при комнатной температуре взбалтывают 285 мг продукта, полученного, как указано в Примере 15, 6 мл метанола, 900 мг окиси марганца, 127 мг цианида натрия и 0,05 мл уксусной кислоты. Затем разбавляют 10 мл этилацетата, фильтруют, промывают этилацетатом, удаляют растворитель при пониженном давлении, подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант: флуген - этилацетат (3:7)) и получают 220 мг целевого продукта.

Химический состав XXII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

C=O: 1712 см^-1

N=C-N: 1627 см^-1

Сопряженная система + Ароматические соединения: 1554, 1492 см^-1

Пример 18: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил) метил)2-бутил7-хлор1,5-дигидротиопирано[2,3-d]имидазол6- метилкарбоксилат

В течение 7 ч 30 мин нагревают при температуре кипения 194 мг продукта, полученного в Примере 17, 4 мл метанола и 0,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Затем вливают в воду, нейтрализуют с помощью 2 н. едкого натра, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают водой, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогексан - этилацетат (6: 4)) получают 100 мг целевого продукта.

Химический состав XXIII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

NH₂: 3444 см^-1

C=O комплексн.: 1712 см^-1 (макс.)

Сопряженная система + Ароматические соединения + NH₂: 1600, 1590, 1554, 1517, 1494 см^-1

Пример 19: 2-бутил7-хлор1,5-дигидро1-[[2"- [[[(пропиламино)карбонил]амино] сульфонил] (1,1"-бифенил)4- ил]метил]тиопирано[2,3-d]имидазол6-метилкарбоксилат

Операции выполняются, как в Примере 3 с использованием на начальном этапе 91 мг продукта, полученного в Примере 18, в 0,9 мл диметоксиэтана, 60 мг карбоната калия и 0,022 мл пропилизоцианата.

В результате получают 84 мг целевого продукта.

Химический состав XXIV

Инфракрасный спектр, CHCl₃

=C-NH: 3404 см^-1

C=O: 1715 см^-1 (макс.)

Сопряженная система + Амид II + Ароматическое соединение: 1600, 1590, 1543, 1494 см^-1

Пример 20: 2-бутил7-хлор1,5-дигидро1-[[2"- [[[(пропиламино)карбонил]амино] сульфонил](1,1"-бифенил)4- ил]метил]тиопирано[2,3-d]имидазол6-карбоновая кислота

В течение 24 ч при комнатной температуре взбалтывают 79 мг продукта, в Примере 19, 1,1 мл этанола и 0,26 мл 2 н. едкого натра. Затем удаляют растворители при пониженном давлении, забирают в 2 мл воды, нейтрализуют с помощью 2 н. хлористоводородной кислоты, взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают водой, высушивают при пониженном давлении и получают 69,7 мг целевого продукта (t_пл 200^oC).

Химический состав XXV.

Инфракрасный спектр, вазелиновое масло

Комплексное поглощение в области OH/NH

C=O: 1718 (площадка), 1688 (площадка), 1669 см^-1 (макс.)

C=C+Ароматические соединения + Амид II: 1594, 1556, 1496 см^-1

Пример 21: (2-бутил1-[[2"-[[[(диметиламино)метилен] амино] сульфонил] (1,1"-бифенил)4-ил] метил] 7-гидрокси1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-7-ил]этилацетат

1) Получение цинкоорганического реактива BrZn-CH₂-CO₂Et

В инертной среде смешивают 3,25 г цинка и 2 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,2 мл 1,2-дибромэтана и нагревают в течение 5 мин при температуре кипения. Затем добавляют за 1 ч, поддерживая температуру на уровне +40-50^oC, 4,44 мл мг бромацетата этила, растворенного в 40 мл тетрагидрофурана. После этого взбалтывают в течение 30 мин при комнатной температуре и используют без дополнительной обработки (титр 0,4 М/л).

2) Конденсация

25 мл реактива, полученного как указано выше, вводят в инертной среде в раствор, содержащий 1 г продукта, полученного на Этапе Е Примера 1, в 20 мл тетрагидрофурана. Затем взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре, вливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают соленой водой, высушивают и выпаривают растворитель. После этого подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (8: 2)) и получают 224 мг целевого продукта.

Химический состав XXVI

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Поглощение в области ОН: 3450 см^-1

C=O: 1713 см^-1

-N=CH-N: 1628 см^-1

Пример 22: (2-бутил1-[[2"-[[[(диметиламино)метилен] амино] сульфонил] (1,1"-бифенил)4-ил] метил] 1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-7-илиден]этилацетат

В течение 2 ч при температуре кипения взбалтывают 875 мг продукта, полученного как указано в Примере 21, и 20 мл толуола в присутствии 14 мг паратолуолсульфокислоты. Затем выпаривают растворитель, подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (5: 5)) и получают 593 мг целевого продукта (t_пл 100^oC).

Химический состав XXVII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Отсутствие ОН

C=O: 1700 см^-1 (сопряженный сложный эфир)

-N=CH-N: 1628 см^-1

C=C + Ароматические соединения: 1504 см^-1

Пример 23: 1-[[2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил] метил] 2-бутил1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-7- илиден-этилацетат

В течение 6 ч при температуре кипения взбалтывают 570 мг продукта, полученного как указано в Примере 22, в 5,7 мл этанола и 0,57 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем оставляют на 16 ч при комнатной температуре, вливают в воду, нейтрализуют с помощью 2 н. едкого натра, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (8: 2)) получают 225 мг целевого продукта.

Химический состав XXVIII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Отсутствие N=CH-N-

NH₂: 3442, 3344 см^-1

C=O: 1699 см^-1

C=C + Ароматическое соединение: 1600, 1540, 1503 см^-1

Пример 24: (2-бутил1-[[2"-[[[(пропиламино)карбонил] амино] сульфонил] (1,1"-бифенил)4-ил] метил] 1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-7-илиден]этилацетат

Операции выполняются, как в Примере 3, с использованием на начальном этапе 210 мг продукта, полученного как указано в Примере 23, 2,1 мл диметоксиэтана, 110 мг карбоната калия и 0,056 мл пропилизоцианата.

В результате получают 147 мг целевого продукта (t_пл 170^oC).

Химический состав XXIX

Инфракрасный спектр, CHCl₃

-C=NH: 3400, 3380 см^-1

C=O: 1715, 1654 см^-1

Сопряженная система + Ароматическое соединение + Амид II: 1595, 1540, 1503 см^-1

Пример 25: 2-(2-бутил1-[[2"-[[[(пропиламино)карбонил] амино]сульфонил] (1,1"-бифенил)-4-ил] метил] 1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-7-илиден]уксусная кислота

Операции выполняются, как в Примере 20, с использованием на начальном этапе 135 мг продукта, полученного как указано в Примере 24, 2,7 мл этанола и 0,44 мл 2 н. едкого натра.

В результате получают 112 мг целевого продукта (t_пл 130^oC).

Химический состав XXX

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Полное поглощение в области NH/OH

C=O: 1704, 1695 см^-1

Сопряженная система + Ароматическое соединение + Амид II: 1592, 1542, 1510 см^-1

Пример 26: [[[1-[[2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил] метил]2-бутил] 1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-7- илиден] амино] окси]уксусная кислота

370 мг продукта, полученного как указано в Примере 2, смешивают с 3,7 мл этанола и 3,7 мл метанола. Затем добавляют 400 мг ацетата натрия и 524 мг гемихлорида карбоксиметиламина и нагревают в течение 48 ч при температуре кипения. После этого добавляют 400 мг ацетата натрия и 520 мг гемихлорида карбоксиметиламина, продолжают нагревать при температуре кипения в течение еще 24 ч, дают остыть реакционной среде, вливают в воду, подкисляют путем добавления 2 н. хлористоводородной кислоты, экстрагируют с помощью этилацетата, высушивают, выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - MeOH (95:5)), 120 мг целевого продукта.

Химический состав XXXI

Инфракрасный спектр, вазелиновое масло

Полное поглощение в области NH/OH

C=O: 1738, 1680 см^-1

Сопряженная система + Ароматическое соединение + COO^-: 1590, 1520 см^-1

Пример 27: 2-[[[2-бутил1-[[2"-[[[[(пропиламино)карбонил] амино]сульфонил] (1,1"-бифенил)-4-ил]метил]1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-7-илиден]амино]окси] уксусная кислота

Операции выполняются, как в Примере 14, с использованием на начальном этапе 165 мг продукта, полученного как указано в Примере 26, 2,4 мл диметоксиэтана, 95 мг карбоната калия и 0,038 мл пропилизоцианата. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат -AcOH (99:1)) получают 108 мг искомого продукта и, после очистки, 72 мг целевого продукта (t_пл 132-134^oC).

Инфракрасный спектр, вазелиновое масло

Полное поглощение в области NH/OH

C=O: 1710, 1670 см^-1

C=N, Ароматическое соединение, Гетероцикл, COO^-: 1600, 1545, 1520 см^-1

Пример 28: 4"-[[2-бутил7-гидрокси7-метил1,5,6,7- тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол1-ил] метил] N- [(диметиламино] метилен](1,1"-бифенил)2-сульфонамид

Операции выполняются, как в Примере 21, с использованием на начальном этапе 102 мг продукта, полученного как указано на Этапе Е Примера 1, 5 мл тетрагидрофурана и 0,333 мл раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (молярная концентрация = 3 моль/л).

В результате получают 56 мг целевого продукта.

Химический состав XXXII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Поглощение в области OH + Ассоцииров.: 3590 см^-1

N=CH-N: 1627 см^-1

Ароматическое соединение: 1590 см^-1

Гетероцикл: 1540, 1512 см^-1

Пример 29: 4"-[[2-бутил 6,7-дигидро 6-гидроксиметил 7-оксо тиопирано[2,3-d] имидазол 1(5H)-ил] метил] N-[(диметиламино] метилен](1,1"-бифенил)2-сульфонамид

1) Получение магнийорганического реактива

В инертной среде смешивают 600 мг магниевых стружек, немного хлорной ртути, взбалтывают в течение 5 мин, добавляют 2 мл тетрагидрофурана и 0,1 мл хлорметилбензилэфира и нагревают до 40-45^oC. Затем охлаждают до 0/5^oC и добавляют за 1 ч 2,8 мл хлорметилбензилэфира и 20 мл тетрагидрофурана и взбалтывают в течение 16 ч при температуре 0/5^oC. В результате получают раствор (молярная концентрация = 0,2 моль/л), используемый без дополнительной обработки.

2) Конденсация

В инертной среде при температуре -30^oC охлаждают 20 мл магнийорганического раствора, полученного как указано выше, и добавляют за 10 мин 280 мг продукта, полученного на Этапе Е Примера 1, в 10 мл тетрагидрофурана. Затем взбалтывают в течение 96 ч при температуре 0^oC, вливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают соленой водой, высушивают и выпаривают растворитель, подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - ацетон (8:2)) и получают 52 мг целевого продукта.

Химический состав XXXIII

Инфракрасный спектр, CHCl₃

Поглощение в области ОН + Ассоцииров.: 3615 см^-1

N=CH-N: 1738, 1680 см^-1

Пример 30

Операции выполняют как указано в вышеприведенных примерах, в результате чего получают следующий продукт:

2-бутил1-[[2"-[[(этоксикарбонил)амино]сульфонил](1,1"- бифенил)-4-ил]метил] 1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол 7-карбоновая кислота.

Затем операции выполняют, как указано в вышеприведенных примерах, на основе 2-бутил1,5-дигидротиопирано[2,3-d]имидазол 7-карбонитрила, в результате чего получают продукты, соответствующие Примерам 1, 2, 3, 4, содержащие в положении 7 карбонитрильный радикал.

Получение 2-бутил 1,5-дигидротиопирано[2,3-d]имидазол 7-карбонитрила

При температуре +60^oC взбалтывают суспензию, содержащую 300 мг продукта, полученного на Этапе Д Примера 1, 30 мл толуола, 0,38 мл триметилсилилцианида и 32 мг иодида цинка. После взбалтывания в течение 16 ч при температуре +60^oC добавляют эквивалентное количество силилового реактива и иодида цинка, а затем снова добавляют, после 24-часового взбалтывания при температуре +60^oC. Взбалтывание продолжают еще в течение 48 ч при температуре + 60^oC. После этого добавляют 5 мл пиридина и 0,77 мл оксихлорида фосфора и взбалтывают при температуре +80^oC в течение 4 ч. Реакционную среду охлаждают, вливают в 50 мл воды, экстрагируют с помощью этилацетата, соленым раствором, высушивают, выпаривают растворитель при пониженном давлении и подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант: дихлорметан - этилацетат (7:3)). В результате получают 46 мг целевого продукта.

Rf = 0,44 (CHCl₂ - AcOEt (7:3)).

Пример 31 фармацевтического соединения

Приготовлены были таблетки, отвечающие следующей формуле:

Продукт Примера 3 - 10 мг

Основа для готовой таблетки (деталировка основы: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния) - 100 мг

Фармакологические результаты

1. Тест на рецепторе ангиотензина II

Для данного теста используют свежий мембранный препарат, полученный на основе печени крысы. Ткань измельчают политроном в буферном растворе трис 50 ммоль pH 7,4, после чего выполняют 3 центрифугирования при 30 000 g в течение 15 мин с промежуточными отборами осадков в буферном растворе трис pH 7,4.

Последние осадки вновь вводятся в виде взвесей в инкубационный буферный раствор (трис 20 ммоль, NaCl 135 ммоль, KCl 10 ммоль, глюкоза 5 ммоль, MgCl₂ 10 ммоль, PMSF 0,3 ммоль, бацитрацин 0,1 ммоль, BSA 0,2%).

Затем аликвотные доли по 2 см² распределяют в гемолизные пробирки и добавляют ¹²⁵I ангиотензин II (25 000 DPM на пробирку) и продукт, подлежащий контролю. Для начала продукт трижды тестируют при 10^-5М. Когда контролируемый продукт смещает более 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором, его вновь тестируют согласно серии из 7 концентраций для определения концентрации, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 50%.

Неспецифическая связь определяется добавлением продукта примера 94 патента ЕЭС 0253310 при 10^-5М (трижды). Затем производят инкубацию при +25^oC в течение 150 мин, устанавливают на 5 мин в водяную баню при 0^oC, выполняют вакуумную фильтрацию, ополаскивают буферным раствором трис pH 7,4 и измеряют радиоактивность в присутствии сцинтилятора Тритон.

Результат непосредственно выражается в ингибирующей концентрации 50% (Cl₅₀), то есть в концентрации исследуемого продукта, выраженной в нмоль, необходимой для замещения 50% удельной радиоактивности, зафиксированной на исследуемом рецепторе.

Полученные результаты:

Продукт примера - Cl₅₀ в наномолях

3 - 1,3

5 - 0,2

10 - 5,3

2. Тест на антагонистическую активность ангиотензина II у крысы с удаленным спинным мозгом

Самцы крыс Спраг-Даулей (весом от 250 до 350 г) подвергаются анестезии путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитал-натрия (60 мг/кг). Диастолическое артериальное давление измеряется с помощью гепарин-катетера (РЕ 50), вводимого в левую сонную артерию животного и соединенного с прибором для вычисления давления (Gould, Pressure Processor) с помощью датчика давления Гулда.

Катетер вводится в правую яремную вену животного для впрыскивания исследуемых молекул.

Животное переводится на компенсированное дыхание. Производится двухсторонний разрез на блуждающих нервах. Затем у крысы удаляется спинной мозг.

После достаточно продолжительного периода стабилизации исследование антагонизма молекул по отношению к ангиотензину II (Гипертензин, CIBA) производится следующим образом:

1. Три последовательные инъекции ангиотензина II (0,75 мкг/кг) с промежутком в 15 минут позволяют получить воспроизводимую и стабильную прессорную реакцию.

2. Сохраняя периодичность в 15 минут при введении ангиотензина II, исследуемые молекулы вводятся за 5 минут до ангиотензина II.

Прессорные эффекты ангиотензина II в присутствии антагониста выражаются в процентах прессорных эффектов ангиотензина II, введенного без антагониста. Таким образом определяется ингибиторная доза для 50% исследуемого эффекта.

Каждое животное рассматривается как собственное контрольное животное.

Продукт примера - Ингибиторная доза при 50% (внутривенно)

3 - 0,08

4 - 0,09т