производные имидазола, способы их получения, промежуточные вещества и фармацевтические композиции на основе производных имидазола

Формула изобретения

1. Производные имидазола общей формулы I



в которой R₁ - атом водорода, радикал алкокси, 1,3-диоксолан, диоксан, фенил, бензоил или фенилтио, в котором фенил может быть замещен гидрокси или алкоксирадикалом, содержащим не более 4 атомов углерода;

R₂ и R₃, одинаковые или различные, выбирают из атомов галогена; карбоксирадикала, свободного или этерифицированного алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода; формила; радикалов алкил, фенилтио и алкилтио, которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, карбокси, свободного или этерифицированного, и фенила, который сам может быть замещен радикалом гидрокси или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода;

Y означает фенил, замещенный двумя радикалами, образующими вместе диоксол; одним или несколькими атомами галогена.

2. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R₁ означает атом водорода, радикал 1,3-диоксолан, фенил, бензоил или фенилтио, в которых радикал фенил может быть замещен радикалом гидрокси или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода; R₂ означает атом галогена, радикал алкилтио, в котором радикал алкил, прямой или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, может быть замещен радикалом фенил, который сам может быть замещен алкоксирадикалом, или фенилтиорадикал, в котором радикал фенил может быть замещен алкоксирадикалом; R₃ означает формил или карбоксил, свободный или этерифицированный, и Y означает фенил, замещенный атомом галогена и двумя радикалами, образующими вместе радикал диоксол.

3. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой следующие соединения:

1-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)] -4-{ [(4-метоксифенил)метил] тио}-2-(фенилтио)-1Н-имидазол-5-карбоксальдегид;

4-бром-1-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] -2-фенил-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота;

1-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] -4-{ [(4-метоксифенил)метил]тио} -2-(фенилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота;

1-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] -4-[(4-метоксифенил)тио] -2-(фенилтио)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота;

1-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] -2,4-бис(4-(метоксифенил)тио)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота;

1-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] -4-[(3,4-диметоксифенил)тио]-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.

4. Соединения формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, или с неорганическими или органическими основаниями, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к рецепторам эндотелина.

5. Соединения формулы I по п.2 или 3 или их фармацевтически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, или с неорганическими или органическими основаниями, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к рецепторам эндотелина.

6. Соединения формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями, представляющие собой активное начало для получения фармацевтических композиций для лечения заболеваний, вызванных анормальной стимуляцией рецепторов эндотелина.

7. Соединения по п.6, представляющие собой активное начало для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения гипертонии, наведенной эндотелином, а также любых сосудистых спазм и состояний после кровоизлияния в мозг, почечной недостаточности, инфаркта миокарда и профилактики постангиопластических рестенозов.

8. Способ получения соединений формулы I, описанных в п.1, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы II



где R₁ имеет значения, указанные в п.1 для R₁, где возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами,

с соединением формулы III



где Hal является атомом галогена;

Y" имеет значения, указанные в п.1 для Y", где возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами,

для получения соединения формулы IV₁



где R₁" и Y" имеют указанные выше значения,

полученное соединение формулы (IV₁) подвергают галогенированию для получения соединения формулы (IV₂)



где R₁", Hal и Y" имеют указанные выше значения,

полученное соединение формулы IV₂ подвергают реакции обмена галоген-металл с одним из атомов галогена, затем реакции взаимодействия с CO₂ или ДМФ для получения соединения формулы I₁



в которой R"₁, Hal, Y" имеют указанное выше значение;

Z₃ является карбоксирадикалом, формилом или радикалом К-О-alk, в котором К является радикалом



alk имеет значения, указанные выше,

полученное соединение формулы I₁, в котором Z₃ является формилом или этерифицированным карбоксирадикалом, подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы VII

Z₂ - S - M,

где S - атом серы;

M является металлом, таким как натрий или калий;

Z₂ - алкил- или фенил, возможно замещенный алкоксирадикалом,

получают соединение формулы I₂



в котором R"₁, Y" и Z₂ имеют указанные выше значения;

Z₄ является формилом или этерифицированным карбоксилом, и в случае, когда Z₄ является формилом, его окисляют или восстанавливают до соединения формулы I₃



где R"₁, Y" и Z₂ имеют указанные выше значения,

Z₅ - радикал CH₂OH или карбоксирадикал, свободный или этерифицированный алкилом, линейным или разветвленным, содержащим не более 4 атомов углерода;

соединения формулы (I₁), (I₂), (I₃) или являются соединениями формулы I или для получения других соединений формулы I их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким следующим реакциям преобразования, в любом порядке:

а) этерификации кислотной функции,

б) омылению эфирной функции до кислотной,

в) реакции преобразования цианофункции в кислотную,

г) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции,

д) реакции преобразования алкоксифункции в гидроксифункцию, или гидроксифункции в алкоксифункцию,

е) окислению спиртовой функции до альдегидной или кислотной функции.

9. Способ получения соединений формулы I, описанной в п.1, заключающийся в том, что соединение формулы VIII



в которой Hal является атомом галогена,

вводят во взаимодействие с соединением формулы III



где Y" имеет значения, указанные для Y в п.1;

Hal имеет указанные выше значения,

для получения соединения формулы IX



где Hal и Y" имеют указанные выше значения,

которое подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции взаимодействия с электрофильным соединением формулы

L₁SO₂-S-L"₁,

где L₁ и L"₁ одинаковы или различны и являются фенилом, который может быть замещен радикалом гидрокси или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода,

с получением соединения формулы XIII



где Hal и Y" имеют указанные выше значения;

R""₁ - фенил, бензоил, или фенилтиорадикал, в которых фенил может быть замещен радикалом гидрокси или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода,

которое затем подвергают реакции обмена галоген-металл с одним из атомов галогена, с последующей реакцией взаимодействия с CO₂ или ДМФ с получением соединения формулы XIV



где R""₁, Hal, Y" имеют указанные выше значения;

Z₃ - формил или этерифицированный карбоксирадикал,

которое подвергают взаимодействию с соединением формулы VII

Z₂-S-M

где S - атом серы, М является металлом, таким, как натрий или калий;

Z₂ - алкил или фенил, возможно замещенный алкоксирадикалом,

для получения соединения формулы XV



где R""₁, Y", Z₂ имеют указанные выше значения;

Z₄ - формил или этерифицированный карбоксирадикал,

полученное соединение формулы XV, когда Z₄ - формил или этерифицированный карбоксирадикал, окисляют или восстанавливают до соединения формулы I₄, в котором Z₅ является CH₂OH или карбоксирадикалом, свободным или этерифицированным алкилом, линейным или разветвленным, содержащим не более 4 атомов углерода; соединения формулы I₄, I₅, XIV, XV или являются соединениями формулы I или для получения других соединений формулы I их подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким следующим реакциям преобразования в любом порядке:

а) этерификации кислотной функции,

б) омылению эфирной функции до кислотной,

в) реакции преобразования цианофункции в кислотную,

г) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции,

д) реакции преобразования алкоксифункции в гидроксифункцию, или гидроксифункции в алкоксифункцию,

е) окислению спиртовой функции до альдегидной или кислотной функции.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонстическими свойствами по отношению к рецепторам эндотелина, содержащая в качестве активного начала, по меньшей мере, одно из соединений по пп.1 - 3.

11. Соединения формулы IV₁, IV₂, XIII, XIV и XV











в которых Y" является фенилом, возможно замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена или диоксола, где возможные реакционные функции, при необходимости защищены защитными группами в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы I.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается новых производных имидазола, способа их получения, новых промежуточных веществ и фармацевтической композиции на основе производных имидазола.

Более конкретно, настоящее изобретение касается соединений формулы (I)



в которой R₁ является атомом водорода, гидроксилом, алкокси радикалом, формилом, диоксолом, арилом, арилкарбонилом, арилтиорадикалом, алкилкарбонилом, где алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержит не более 6 атомов углерода, причем арил и алкил во всех радикалах, которые имеет R₁, возможно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, свободного карбокси-радикала, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, циано, нитро, амино-радикала, возможно замещенного одним или двумя идентичными или разными алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, алкила, алкенила и алкокси, содержащих не более 6 атомов углерода, галоалкила, алкилтио, галоалкилтио, галоалкокси, фенокси, фенилалкокси, карбамоила, возможно замещенного, ацила, ацилокси, тетразолила, возможно превращенного в соль, и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, трифторметила, циано, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила,

R₂ и R₃ идентичные или различные, выбирают из:

а) атомов галогена, радикалов меркапто, ацила, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, нитро, циано и радикала -P(O)(OR)₂, где R является атомом водорода, алкилом или фенилом,

б) радикалов R₄ и OR₄, где

или R₄ является радикалом -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, где m1 - целое число от 0 до 4, m2 - целое число от 0 до 2 и

либо X-R₁₀ является амино-радикалом,

либо X является простой связью или радикалами

NR₁₁-; -NR₁₁-CO-, -HR₁₁-CO-O-, -NR₁₁-CO-NR₁₂- и

- N=CR₁₁-NR₁₂-, a R₁₀ является алкилом, алкенилом или арилом, причем эти радикалы возможно замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, радикалов алкила, алкокси, галоалкила, алкилтио, галоалкилтио или линейного или разветвленного галоалкокси-радикала, содержащих не более 6 атомов углерода, фенокси, фенилалкокси радикалов, карбамоила возможно замещенного, ацила, ацилокси, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, тетразолила, циано, нитро, амино радикала, возможно замещенного одним или двумя идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода, и арила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, трифторметила, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила, а R₁₁ и R₁₂ идентичные или различные, выбирают из атома водорода и значений, определенных для R₁₀,

или R₄ является атомом водорода; алкилом, алкенилом, алкинилом и ацилом, причем эти радикалы, линейные или разветвленные, содержат не более 6 атомов углерода, и могут быть прерваны одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из атомов серы, кислорода или азота; амино-радикалом или карбамоилом, возможно замещенным одним или двумя алкильными или алкенильными радикалами, идентичными или различными, содержащими не более 6 атомов углерода, или радикалом -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, определенным выше; циклоалкилом, содержащим от 3 до 6 атомов углерода, или арилом, причем радикалы алкил, алкенил и арил всех радикалов, представляющих R₄, могут быть замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из:

- атомов галогена,

- гидроксила, меркапто, циано, азидо, нитро,

- SO₃H, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного,

- радикалов алкила, алкенила, алкокси, галоалкила, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, ацила, ацилокси, ацилтио, галоалкилтио, галоалкокси, причем эти радикалы содержат не более 6 атомов углерода, а также арила, арилалкила, арилалкенила, арилтио, арилокси или арилалкокси радикалов, где арил возможно замещен одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, алкила и алкокси радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, галоалкила, алкилтио, галоалкилтио, галоалкокси, карбамоила, возможно замещенного, ацила, ацилокси, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, циано, нитро, амино радикалов, возможно замещенных одним или несколькими идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода, тетразолила, и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, трифторметила, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила,

- радикалов





где:

или R₆ и R₇ или R₈ и R₉, идентичные или различные, выбирают из:

- атома водорода,

- аминокислот,

- алкила и алкенила, содержащих не более 6 атомов углерода и возможно замещенных одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила или алкокси-радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода,

- арила, арилалкила и арилалкенила, где алкил и алкенил, линейные или разветвленные, содержат не более 6 атомов углерода, причем эти арильные, арилалкильные и арилалкенильные радикалы возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, циано, радикалов алкила, алкенила, галоалкила, алкокси и ацила, причем эти радикалы содержат не более 6 атомов углерода, амино радикала, возможно замещенного одним или двумя идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, арила и арилалкила, причем последние два радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, нитро, циано, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила,

- радикала - (CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, определенного выше,

или R₆ и R₇ или R₈ и R₉ образуют, соответственно, с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, содержащий 5,6 или 7 звеньев, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий 8 - 14 звеньев, причем эти радикалы, идентичные или различные, могут содержать один или несколько других гетероатомов, выбираемых из атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, циано, радикалов алкила, алкенила, галоалкила, алкокси и ацила, причем эти радикалы содержат не более 6 атомов углерода, амино радикала, возможно замещенного одним или двумя идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода, радикалов карбокси свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, арила и арилалкила, причем два последних радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, нитро, циано, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила,

или R₈ и R₉, идентичные или различные, являются ацилом, или один из них, R₈ или R₉, является карбамоилом, алкоксикарбонилом или бензилокси-карбонилом, а другой выбирают из вышеприведенных значений для R₈ и R₉, или R₈ и R₉ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, фталимидо или сукцинимидо радикал,

Y является радикалом -Y₁-B-Y₂, где:

Y₁ означает арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из радикалов диоксола и радикалов, которые могут обозначать R₃ и R₂,

B является простой связью между Y₁ и Y₂ или одним из двухвалентных радикалов: -CO-, -О-, -NH-CO-,

-CO-NH- или -O-(CH₂)_p-, где p равно 1, 2 или 3,

Y₂ имеет следующие значения:

либо, вне зависимости от значения B и если Y₂ идентично или отлично от Y₁, Y₂ выбирают из значений, определенных для Y₁,

либо, если В является простой связью, Y₂ является атомом водорода, атомом галогена, радикалом алкокси, циано, карбокси или свободным карбоксикарбонилом, превращенным в соль, этерифицированным или амидированным, тетразолилом, или радикалом -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, определенным выше, причем соединения формулы (I) представлены во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде аддитивных солей с неорганической или органической кислотой или с неорганическим или органическим основанием.

В соединениях формулы (I) и далее:

- термин "линейный или разветвленный алкил" означает, предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, а также пентил или гексил, в частности изопентил и изогексил,

- термин "линейный или разветвленный алкенил" означает, предпочтительно, винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, в частности 1-бутенил, или пентенил,

- термин "линейный или разветвленный алкинил" означает, предпочтительно, этинил, пропаргил, бутинил или пентинил.

В качестве алкильных радикалов, прерванных одним или несколькими гетероатомами, можно привести, например, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, пропилтиопропил, пропилоксипропил, пропилтиоэтил, метилтиометил,

- термин "атом галогена" означает, предпочтительно, атом хлора, а также может означать атом фтора, брома или иода,

- термин "линейный или разветвленный алкокси-радикал" означает, предпочтительно, метокси- , этокси, пропокси- или изопропокси-радикалы, а также может означать линейный вторичный или третичный бутокси-радикал,

- термин "ацил" означает, предпочтительно, радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, а также пентаноил, гексаноил, акрилоил, кротонил, или карбамоил,

- термин "ацилокси-радикал" означает, например, радикал, в котором ацил имеет вышеописанные значения и означает, предпочтительно, формилокси-, ацетилокси-, пропионилокси-, бутирилокси- или бензоилокси-радикал,

- термин "циклоалкил" означает, предпочтительно, циклопропил, циклобутил и, особенно, циклопентил и циклогексил,

- термин "галоалкил" означает, предпочтительно, такие радикалы, где алкил имеет определенные выше значения и замещен одним или несколькими атомами галогена, например бромэтил, трифторметил, трифторэтил или же пентафторэтил,

- термин "галоалкокси-радикал" означает, предпочтительно, такие радикалы, в которых алкокси-радикал определен выше и замещен одним или несколькими атомами галогена, определенными выше, например бромэтокси, трифторметокси, трифторэтокси или же пентафторэтокси радикалы,

- термин "диоксол" может означать либо карбоксициклический радикал, содержащий до 6 атомов углерода и 2 атома кислорода, например 1,3-диоксолан-2-ил, или же диоксан, либо карбоциклический цикл, содержащий 2 атома кислорода, соединенного с арильным заместителем, например 1,3-бензодиоксолил,

- термин "арил" означает моноциклический ненасыщенный радикал, содержащий 5, 6 или 7 звеньев, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, карбоциклических или гетероциклических, и содержащий 8 - 14 звеньев, при этом гетероциклические радикалы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбираемых из атомов кислорода, азота или серы и, если эти гетероциклические радикалы содержат более одного гетероатома, то гетероатомы этих гетероциклических радикалов могут быть одинаковыми или различными.

В качестве примеров такого арила можно указать фенил, нафтил, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, пиридил, такой как 2-пиридил и 3-пиридил, пиримидинил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, переведенный в соль тетразолил, диазолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксазолил, оксадиазолил, 3- или 4-изоксазолил; при этом конденсированные гетероциклические группы содержат, по крайней мере, один гетероатом, выбираемый из серы, азота или кислорода, например бензотиенил, такой как 3- бензотиенил, бензофурил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, индолинил, хинолил или изохинолил, пуринил,

- термин "арилалкил" означает радикалы, в которых, соответственно, алкил и арил могут иметь значения, описанные выше для этих радикалов; в качестве примера таких арилалкилов можно указать бензил, дифенилметил, трифенилметил, нафтилметил, инденилметил, тиенилметил, такой как 2-тиенилметил, фурилметил, такой как фурфурил, пиридилметил, пиридилэтил, пиримидилметил или пирролилметил, при этом в приведенном неограничивающем списке радикалов алкил может означать метил, а также этил, пропил или бутил, такой как, например, в радикалах фенилалкила, таких как фенилэтил, фенилпропил или фенилбутил;

- термин "арилалкенил" и "арилалкинил" означают радикалы, в которых, соответственно, алкенил или алкинил могут иметь значения, определенные выше для этих радикалов; в качестве примера арилалкенила можно привести, например, описанные выше значения арилалкила, где алкил заменен алкенилом, таким как, например, в радикалах фенилвинил или фенилаллил, при этом в этих радикалах фенил может быть также заменен нафтилом, пиридилом или же, например, одним из арильных радикалов, описанных выше; в качестве примера арилалкинильных радикалов можно назвать фенилэтинил.

В качестве примера алкильных радикалов, замещенных арилом, можно привести, например, описанные выше арилалкилы.

В качестве примера алкенилов, замещенных арилом, можно привести, например, описанные выше арилалкенилы.

- термин "арилокси-радикал" означает, предпочтительно, радикалы, в которых арил такой, как определен выше, например, фенокси-радикал,

- термин "арилалкокси-радикал" означает, предпочтительно, радикалы, в которых арил и алкокси являются радикалами, определенными выше, как, например, бензилокси, фенилэтокси или фенилизопропокси,

- термин "арилтио-радикал" означает, предпочтительно, радикалы, в которых арил означает радикалы, определенные выше, такие как, например, фенилтио, пиридилтио или пиримидилтио, имидазолилтио или N- метилимидазолилтио,

- термин "алкилтио" означает, предпочтительно, радикалы, в которых алкил определен выше, такой, например, как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, изопентилтио или изогексилтио, возможно замещенные как, например, гидроксиметилтио или аминоэтилтио,

- термин "галоалкилтио" означает, предпочтительно, радикалы, в которых алкил, такой, как определен выше, и замещен одним или несколькими атомами галогена, определенными выше, как, например, бромэтилтио, трифторметилтио, трифторэтилтио или же пентафторэтилтио.

- термин "арилалкилтио" или "алкилтио", замещенный арилом, означает, например, бензилтио или фенэтилтио.

Во всех радикалах, которые могут означать или содержать R₁, R₂, R₃ и R₄ определенные выше, атомы серы могут быть неокислены, как в радикалах алкилтио, арилтио, циклоалкилтио, например циклогексилтио радикал, или, наоборот, окислены до алкилсульфинила, циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила или арилсульфонила:

- термины "алкилсульфинил" и "алкилсульфонил" означают радикалы алкилтио, в которых линейный или разветвленный алкил может означать, например, значения, указанные выше для алкила, и в которых тио-радикал окислен до сульфинила или сульфонила. Можно указать, например, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил или этилсульфонил,

- термин "арилсульфинил" и "арилсульфонил" означает арилтио радикалы, в которых арил может иметь, например, значения, указанные выше для арила, и в которых тио-радикал окислен до сульфинила или сульфонила, как, например, в радикалах фенил- сульфинил или -сульфонил, пиридил-сульфинил или -сульфонил, пиримидил-сульфинил или -сульфонил, имидазолил-сульфинил или - сульфонил или N-метилимидазолил-сульфинил или -сульфонил.

Карбамоил и амино радикалы, которые могут означать или содержать один или несколько возможных заместителей радикалов, описанных в соединениях формулы (I), означают радикалы, в которых с атомом азота соединены два радикала, одинаковые или различные, выбираемые из атома водорода с получением амино-радикала; радикалов алкила, таких как определены выше, с получением моноалкил- или диалкиламино радикалов, в которых линейные или разветвленные алкильные радикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода, причем все эти радикалы возможно замещены, как описано выше и ниже.

Карбоциклические и гетероциклические радикалы, которыми представлены R₆, R₇, R₈ и R₉ могут иметь значения, определенные выше для этих радикалов и, в частности, означать фенил, бензил, фенэтил, нафтил, индолил, индолинил, тиенил, фурил, пирролил, пиридил, пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, такими как определены выше, как, например в радикалах метилпиперазинил, фторметилпиперазинил или бензилпиперазинил.

Если R₆ и R₇, с одной стороны, R₈ и R₉ или R₁₄ и R₁₅, с другой стороны, такие как определены выше образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероцикл, то речь идет о таких циклах, как, например, пирролил, имидазолил, индолил, индолинил, пуринил, пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, азепин; причем эти радикалы могут быть при необходимости замещены одним или несколькими радикалами, определенными выше, и, в частности, одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов хлора и фтора, радикалов метила, этила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, бензоила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, как, например, в метилпиперазиниле, фторметилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропил-пиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле: при этом в последних двух радикалах радикалы фенил и бензил могут быть замещены, как описано выше в радикалах арил, арилалкил и арилалкенил, как например, в хлорфениле или трифторфениле.

Гетероцикл, который могут образовывать R₆ и R₇, с одной стороны, и R₈ и R₉, с другой стороны, соответственно с атомом азота, с которым они соединены, может означать, предпочтительно, насыщенный гетероцикл.

Кроме того, в соединениях формулы I радикалы карбамоил или амино являются такими, в которых заместители на атоме азота, одинаковые или разные, могут означать алифатические или циклические цепи или могут образовывать с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, описанный выше для радикалов R₆, R₇, R₈ и R₉.

Радикал "амино, возможно замещенный" означает тогда амино-радикал, возможно замещенный одним или двумя алкильными радикалами, описанными выше, как, например, в случае моноалкиламино это радикалы метиламино, этиламино, изопропиламино, а в случае диалкиламино это радикалы диметиламино, диэтиламино или же метилэтиламино, причем алкильные радикалы могут быть замещены, как указано выше, и, например, означать метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил.

В качестве неограничивающего примера термин "карбамоил, возможно замещенный" означает карбамоил, возможно замещенный на атоме азота одним или двумя алкильными радикалами, возможно замещенными, как указано выше, с образованием, в частности, группы N-моноалкилкарбамоил, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, или группы N,N- диалкилкарбамоил, такой как N,N-диметилкарбамоил, N, N- диэтилкарбамоил; группы N-(гидроксиалкил)карбамоил, такой как N- (гидроксиметил)карбамоил, N-(гидроксиэтил)карбамоил, фенилкарбамоил; пиридилкарбамоила; бензилкарбамоила; N-метил-N- фенилкарбамоила; пиридилметилкарбамоила. Кроме того, в качестве замещенных алкильных радикалов можно привести также алкильные радикалы, замещенные карбамоилом, определенным выше, с образованием карбамоилалкила, такого как карбамоилметил или карбамоилэтил.

Амино-радикалом может быть алкоксикарбониламино- радикал, причем этот радикал, предпочтительно, является трет.- бутилоксикарбониламино-радикалом или бензилоксикарбониламино- радикалом.

Если m1 равно 0,1,2,3 или 4, то радикал -(CH₂)_m1- является простой связью, метиленом, этиленом, пропиленом, изопропиленом или бутиленом.

Карбокси-радикал(ы) соединений формулы (I) могут быть превращены в соль или этерифицированны различными известными специалисту группами, выбираемыми, например, из:

- солеобразующих соединений, неорганических оснований, таких как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органических оснований, таких как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)амино- метан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин,

- этерифицирующих соединений, алкильных радикалов с образованием алкоксикарбонильных групп, таких как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбираемыми, например, из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкокси, ацила, ацилокси, алкилтио, амино или арила, как, например, в группах хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенэтил.

Аддитивные соли неорганических или органических кислот соединений формулы (I) могут быть, например, солями, образованными хлористоводородной, бромводородной, иодводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами, алкоилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая кислоты; алкоилдисульфоновыми кислотами, такими как, например, метандисульфоновая, альфа-, бета-этандисульфоновая кислоты; арилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, бензолсульфоновая кислота, и арилдиметилсульфоновыми кислотами.

Когда R₂ и R₃ являются оба серосодержащей группой, при этом R₂ и R₃ одинаковы или различны, в предпочтительных соединениях изобретения, эти серосодержащие группы не обязательно имеют одинаковую степень окисления.

Настоящее изобретение касается также описанных выше соединений формулы (I), отвечающих формуле (I_A):



в которой R_1A является атомом водорода, гидрокси-, алкокси радикалом, формилом, диоксолом, арилом, арилкарбонилом, арилтио, алкилкарбонилом, где алкил, линейный или разветвленный, содержит не более 6 атомов углерода, причем арил и алкил во всех радикалах, обозначающих R₁, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкокси и алкилтио, содержащих не более 6 атомов углерода, ацила, карбокси свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, радикалов циано, нитро, амино, возможно замещенного одним или двумя идентичными или разными алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, трифторметила, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, циано радикала и тетразолила,

R_2A и R_3A, идентичны или различны, выбирают из:

а) атомов галогена, радикалов меркапто, ацила, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, нитро, циано радикалов,

б) радикалов R_4a и -OR_4a, где

или R_4A является радикалом -(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_a-R_10a, где

m3 - целое число от 0 до 1, m2 - целое число от 0 до 2 и

либо X_a-R_10a является амино радикалом,

либо X_a является простой связью или радикалами -NH, -NHCO-, -NHCO-О-, -NHCO-NH- и -N= CH-NR_11A-, а R_10a является алкилом, алкенилом или арилом, причем эти радикалы возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, радикалов трифторметила, нитро, циклогексила, циклопентила, арила, возможно замещенного одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила, алкокси, содержащих не более 6 атомов углерода, трифторметила, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, радикалов циано, нитро, амино, возможно замещенного одним или двумя идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 4 атомов углерода, а R_11A является атомом водорода или имеет значения, определенные для R_10a или R_4A является атомом водорода; алкилом, алкенилом и ацилом, причем эти радикалы, линейные или разветвленные, содержат не более 6 атомов углерода, и могут быть прерваны одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из атомов серы, кислорода или азота; аминорадикалом, возможно замещенным одним или двумя алкильными радикалами, идентичными или различными, содержащими не более 6 атомов углерода; циклоалкилом, содержащим от 3 до 6 атомов углерода, или арилом, причем алкил, алкенил и арил всех радикалов, обозначающих R₄, могут быть замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из:

- атомов галогена,

- гидроксила, меркапто, циано, азидо, нитро, SO₃H, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного,

- алкила, алкенила, алкокси, галоалкила, алкилтио, ацила, ацилокси, ацилтио, галоалкилтио, галоалкокси радикалов, причем эти радикалы содержат не более 6 атомов углерода, а также арила, арилалкила, арилалкенила, арилтио, арилокси или арилалкокси, где арил при необходимости замещен одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, трифторметила, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, радикалов циано, нитро, амино, возможно замещенного одним или двумя идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 4 атомов углерода, тетразолила, и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси радикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, трифторметила, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного,

- радикалов





где или R_6A и R_7A, или R_8A и R_9A, идентичные или различные, выбирают из:

- атома водорода,

- алкильных радикалов, содержащих не более 4 атомов углерода и возможно замещенных одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила или алкокси-радикалов, содержащих не более 4 атомов углерода,

- арила и арилалкила, где алкильные радикалы, линейные или разветвленные, содержат не более 4 атомов углерода, причем арил и арилалкил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, циано, трифторметила, радикалов алкил, алкокси и ацила, содержащих не более 6 атомов углерода, амино радикала, возможно замещенного одним или двумя идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 4 атомов углерода, свободных карбокси радикалов, превращенных в соль или этерифицированных, тетразолила и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, трифторметила, нитро, циано, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила,

- радикала -(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀, определенного выше,

или R_6A и R_7A, или R_8A и R_9A образуют, соответственно, с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, содержащий 5,6 или 7 звеньев, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий 8-14 звеньев, причем эти радикалы, идентичные или различные, могут содержать один или несколько других гетероатомов, выбираемых из атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, циано, трифторметила, радикалов алкила, алкокси и ацила, содержащих не более 6 атомов углерода, амино радикала, возможно замещенного одним или двумя идентичными или различными алкильными радикалами, содержащими не более 4 атомов углерода, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, тетразолила, оксазолила и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, нитро, циано, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила,

или R_8A и R_9A, идентичные или различные, являются ацилом, или один из них, R_8A или R_9A, является карбамоилом, алкоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом, а другой выбирают из вышеприведенных значений для R_8A и R_9A, или R_8A и R_9A образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, фталимидо или сукцинимидо радикал,

Y_A является радикалом -Y_1A-B-Y_2A, где:

Y_1A является арилом, возможно замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми из радикалов диоксола и радикалов, которые могут означать R_2A и R_3A,

B является простой связью между Y_1A и Y_2A или одним из двухвалентных радикалов: -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- или -O-(CH₂)_p-, где p равно 1,2 или 3, Y_2A имеет следующие значения:

либо, вне зависимости от значения В и если Y_2A идентичен или отличен от Y_1A, Y_2A выбирают из значений, определенных для Y_1A,

либо, если В является простой связью, Y_2A является атомом водорода, атомом галогена, радикалом алкокси, циано, свободным карбоксилом или карбоксикарбонилом, превращенным в соль, этерифицированным или амидированным, тетразолилом или радикалом -(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_a-R_10a, определенным выше, причем соединения формулы (I_A) представлены во всех возможных рацемических формах изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Изобретение, в частности, касается соединений описанной выше формулы (I), отвечающих формуле (I_В):



в которой R_1B является атомом водорода, радикалами алкокси, диоксолом, фенилом, бензоилом и фенилтио, где фенил при необходимости замещен одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, алкила и алкокси радикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, трифторметила, циано, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила,

R_2B и R_3B, идентичные или различные, выбирают из:

а) атомов галогена, меркапто радикала, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного; гидроксила; радикалов алкокси и ацила, содержащих не более 6 атомов углерода; нитро; циано и бензоила;

а) радикалов R_4B и -OR_4B, где

или R_4B является радикалом - (CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B,

где m3 - целое число от 0 до 1, m2 - целое число от 0 до 2

либо X_B-R_10B является аминорадикалом,

либо X_B является простой связью или радикалами NH, -NHCO-, -NH-CO-O-, -NH-CO-NH- и -N=CH-NR_11B, а R_10B является метилом, этилом, пропилом, винилом, аллилом, пиридилом, фенилом, пиримидинилом, тетразолилом, тиазолилом, диазолилом, хинолилом или фурилом, причем эти алкильные и алкенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила и алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, радикалов трифторметила, нитро, циклогексила, циклопентила, пиридила, пиримидинила, тиенила, тетразолила и фенила, причем все фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, циано и тетразолила, a R_11B является атомом водорода или имеет значения R_10B,

или R_4B является атомом водорода, или алкильным или алкенильным радикалом, линейным или разветвленным, содержащим не более 6 атомов углерода, циклогексилом, фенилом, пиридилом, пиримидинилом, тетразолилом или имидазолилом, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из:

- атомов галогена,

- гидроксила, меркапто, ацилтио, трифторметила, трифторметилтио, трифторметокси, циано, азидо, нитро, формила, -SO₃H, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного,

- радикалов алкила, алкилтио, ацила, ацилокси и алкокси радикала, содержащего не более 6 атомов углерода, а также фенила и фенилтио, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикала гидрокси, алкокси-радикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, нитро радикала и фенила,

- радикалов изоксазолила, пирролидинила, пирролидинилкарбонила, пиридила, пиримидила, тиазолила, диазолила, пиперидинила, тетразолила, тетрагидрофуранила, причем все эти радикалы могут быть замещены метилом, этилом или нитро-радикалом,

- радикалов





где или R_6B и R_7B, R_8B и R_9B, идентичные или различные, выбирают из атома водорода, алкильных радикалов, содержащих не более 4 атомов углерода и возможно замещенных одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила или алкокси-радикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, радикалов фенила, бензила, фенэтила, азепина, пиперидила, морфолина, пирролидинила, пиперазинила,

или R_6B и R_7B, с одной стороны, и R_8B и R_9B, с другой стороны, образуют, соответственно, с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, причем эти радикалы, идентичные или различные, выбирают из имидазолила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, пиридила, пиперидинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пиперазинила, фенилпиперазинила, пиперидила, оксазолила, морфолинила и тиоморфолинила, азепина, индолила, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, циано, ацила, трифторметила, алкила и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, тетразолила, оксазолила и фенила,

Y_B является фенилом, возможно замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов диоксола, циано, свободного карбоксила и карбоксикарбонила, превращенного в соль или этерифицированного, тетразолила или радикала -(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B, определенного выше,

причем соединения формулы (I_B) представлены во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Изобретение, в частности, касается соединений формулы (I), отвечающих вышеописанной формуле (I_B), при выполнении одного или двух следующих условий:

Y является фенилом, возможно замещенным двумя радикалами, образующими вместе диоксол, и возможно замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и радикалов алкокси, свободных карбокси или карбоксикарбонила, превращенных в соль или этерифицированных, или, по крайней мере, один из R_2B и R_3B выбирают из следующих радикалов:

-(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B, определенного выше,

- алкила, замещенного свободным карбоксирадикалом, превращенным в соль, этерифицированным или амидированным,

- формила,

- свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного,

- и арила,

причем указанные соединения формулы (I_B) представлены во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Радикал -(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B может означать, в частности, радикалы, в которых X_B-R_10B является следующими радикалами:

-NH-CO-V-V₄,













где n3 является целым числом от 0 до 3, V является простой связью, или радикалами -NH- и -O- V₁, V₂ идентичные или различные, являются атомом водорода, атомом галогена, в частности хлора или фтора, и алкокси-радикалом, в частности метокси радикалом, а V₄ является атомом водорода или алкильным или алкенильным радикалом, таким как метил, этил, пропил, бутил, винил или аллил.

Радикал -(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B, описанный выше, может также в качестве неограничивающего примера означать радикалы:

-SO₂-NH₂,

-SO₂-N=CH-N(CH₃)₂,

-SO₂-NH-CO-CF₃,















SO₂-NH-CO-NH-nPr,







-SO₂-NH-CO₂H,

-SO₂-NH-CO₂Et,

-SO₂-NH-CO₂Pr,

-SO₂-NH-CO₂BU,





Изобретение касается в частности, соединений формулы (I), отвечающих формуле (I_c), в которой:

R₁ является атомом водорода, алкокси радикалом, диоксолом, фенилом, бензоилом и фенилтио радикалом, в которых фенил может быть замещен гидрокси-радикалом или алкокси-радикалом, содержащим не более 4 атомов углерода,

R₂ и R₃, идентичные или различные, выбирают из атомов галогена; свободного карбокси радикала, превращенного в

соль или этерифицированного алкильным радикалом, содержащим не более 4 атомов углерода; формила; и радикалов тетразолил, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфинил, алкила, содержащего не более 4 атомов углерода, алкилтио, алкилсульфонила и алкилсульфинила, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси содержащим не более 4 атомов углерода, свободного карбоксила, превращенного в соль или этерифицированного, и фенила, возможно замещенного радикалом гидрокси или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода,

а Y является фенилом, возможно замещенным двумя радикалами, образующими вместе диоксол, и одним или несколькими атомами галогена,

причем указанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Изобретение касается также соединений формулы (I), отвечающих формуле (I_D), в которой:

R₁ является атомом водорода, 1,3-диоксоланом, фенилом, бензоилом и фенилтио, в которых фенил может быть замещен радикалом гидрокси или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода,

R₂ является атомом галогена; алкилтио радикалом, в котором алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержит не более 4 атомов углерода, и может быть замещен фенилом, который сам может быть замещен радикалом алкокси и радикалом фенилтио, где фенил возможно замещен алкоксирадикалом,

R₃ является формилом или свободным карбоксирадикалом, этерифицированным, превращенным в соль или амидированным, а У является фенилом, возможно замещенным атомом галогена и двумя радикалами, образующими вместе диоксол,

причем указанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Среди соединений, являющихся предметом изобретения, можно назвать, в частности, следующие соединения формулы (I):

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4- метокси-фенил)метил)тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5- карбоксальдегид,

-4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил) -2-фенил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4-метокси-фенил) метил)тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(4-метокси-фенил)тио) -2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2,4-бис (4-метокси-фенил)тио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-((3,4- диметокси-фенил)тио)-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1H-имидазол-5- карбоновая кислота,

а также их добавочные соли неорганических или органических кислот или неорганических или органических оснований.

Предметом изобретения является также способ получения соединений вышеописанной формулы (I), отличающийся тем, что:

либо проводят реакцию соединения формулы (II):



где R"₁ имеет значения, указанные выше для R₁, где возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами, с соединением формулы (III):



где Гал является атомом галогена, а Y" имеет значения, указанные выше для Y, где возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами, для получения продукта формулы (IV₁):



где R"₁ и Y" имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (IV₁) подвергают галогенированию для получения соединения формулы (IV₂):



где R"₁, Гал и Y" имеют указанные выше значения, либо соединение формулы (VIII):



где Гал имеет указанные выше значения,

либо вводят в реакцию взаимодействия с вышеописанным соединением формулы (III),

либо защищают защитной группой P, для получения продукта формулы (IX):



где Гал имеет указанные выше значения, a W является либо -CH₂-Y", где Y" определен выше, либо группой P, которая является защитной группой атома азота, полученное соединение формулы (IX) подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции взаимодействия с электрофильным соединением формулы (X), (X"), (XI), (XII) или (XII"):

L₁ - CHO (X)

L₁ - CO - Cl (X")

(-S-L₁)₂ (XI)

L₁SO₂-S-L"₁ (XII)

L₁SO₂-Cl (XII")

где L₁ и L"₁, идентичные или различные, являются алкилом, алкенилом или арилом, определенным выше,

для получения соединения формулы (XIII):



где Гал и W имеют указанные выше значения, R""₁ означает арил- или алкил-карбонил, арил- или алкил-гидроксиметил или арилтио радикал, где арильные и алкильные радикалы имеют указанные выше значения и где возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами, полученное соединение формулы (IV₂) или (XIII) подвергают реакции обмена галоген-металл с одним из атомов галогена, затем реакции взаимодействия с CO₂ или ДМФ или с электрофильным соединением формулы (Y_a), (Y_b), (V_a), (VI_b), (VI_c):

(-S-Z₁)₂ (V_a)

или

MeSO₂SZ₁ (V_b)

или



или



или



где Z₁ является алкилом, алкенилом или арилом, возможно замещенным, в которых возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами, а алк является алкильным радикалом, содержащим не более 4 атомов углерода, для получения, соответственно, соединения формулы (I₁):



или соединения формулы (XIV)



в которых R"₁, R""₁, Гал, Y" и W имеют указанные выше значения, а Z₃ является карбокси-радикалом, формилом,

S-Z₁, определено выше, или радикалом R-O-алк, где K является радикалом



а алк имеет указанные выше значения,

полученное соединение формулы (I₁) или (XIV), когда Z₃ является формилом или этерифицированным карбокси-радикалом, подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (VII):

Z₂-S-M (VII)

где S является атомом серы, М является металлом, таким как натрий, калий или медь, a Z₂ является алкилом, алкенилом или арилом, возможно замещенным, в которых возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами, для получения, соответственно, соединения формулы (I₂):



или соединения формулы (XV):



в которых R"₁, R""₁, Y", Z₂ и W имеют указанные выше значения, а Z₄ является формилом или этерифицированным карбокси-радикалом, полученное соединение формулы (I₂) или (XV), когда Z₄ является формилом, окисляют или восстанавливают до, соответственно, соединения формулы (I₃):



или соединения формулы (I₄):



где R"₁, R""₁, Z₂, Y" и W имеют указанные выше значения, а Z₅ является радикалом CH₂OH или карбокси-радикалом, свободным или этерифицированным линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим не более 6 атомов углерода; полученное соединение формул (XV) или (I₄), когда W является определенной выше группой P, после высвобождения блокированной группой P аминофункции, подвергают реакции взаимодействия с вышеописанным соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I₅):



где R""₁ и Y" имеют указанные выше значения, а R""₂ и R""₃ независимо друг от друга, означают один - группу Z₄ или Z₅, определенную выше, а другой S-Z₂, определенную выше, либо соединение формулы (XVI):



где R"₁ имеет указанные выше значения, a R"₂ и R"₃ имеют значения, указанные, соответственно для R₂ и R₃, где возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами,

подвергают реакции взаимодействия с вышеописанным соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I"):



где R"₁, R"₂, R"₃, Y" имеют вышеуказанные значения,

полученные соединения формул (I₁), (I₂), (I₃), (I₄), (XIV), (XV), (I₅) и (I") могут быть соединениями формулы (I) и их выделяют или для получения других соединений формулы (I) подвергают, при желании и при необходимости, одной или нескольким следующим реакциям преобразования, в любом порядке:

а) этерификации кислотной функции,

б) омылению эфирной функции до кислотной,

в) реакции преобразования эфирной функции в ацильную,

г) реакции преобразования циано-функции в кислотную,

д) реакции преобразования кислотной функции в амидо-функцию, затем при необходимости в тиоамидо-функцию,

е) восстановлению карбокси-функции до спиртовой функции,

ж) реакции преобразования алкокси-функции в гидрокси-функцию или гидрокси-функции в алкокси-функцию,

и) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции,

к) реакции преобразования формила в карбамоил,

л) реакции преобразования карбамоила в нитрил,

м) реакции преобразования нитрила в тетразолил,

н) окислению алкилтио- или арилтио группы до сульфоксида или сульфона соответственно,

о) реакции преобразования сульфида, сульфоксида или сульфона в соответствующий сульфоксимин,

п) реакции преобразования оксо-функции до тиоксо-функции,

р) реакции преобразования радикала в радикал затем при необходимости снова в радикал , где L₁ определен выше,

с) реакции преобразования кислотной функции в функцию:



т) реакции преобразования, -кето-сульфоксидной функции в -кетотиоэфирную функцию,

у) реакции преобразования карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,

ф) удалению защитных групп, которые могут иметь защищенные реакционные функции,

х) образованию солей с неорганической или органической кислотой или основанием,

ц) реакции разделения рацемических форм, причем полученные соединения формулы (I) представлены во всех возможных рацемических формах изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

В предпочтительном способе осуществления изобретения, вышеописанный способ может быть реализован следующим образом. В соединении формулы (III) атом галогена, предпочтительно, означает атом брома, но также может являться и атомом хлора или иода. Реакция конденсации имидазолов описанных выше формул (II), (VIII), (XVI), (XV) и (I₄) (для соединений формулы (XV) и (I₄), когда W является группой P и после удаления защитных групп атома азота) с соединением формулы (III) с получением, соответственно, соединений формул (IY₁), (IX), когда W является Y", а также соединений формул (I₅) и (I"), такая реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как, например, диметилформамид или же диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид при температуре кипения растворителя с обратным холодильником или при комнатной температуре, предпочтительно при перемешивании; реакция осуществляется, предпочтительно, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или калия или же карбонат натрия или калия, метилата, этилата или трет-бутилата натрия или калия.

Реакция галогенирования соединения формулы (IV₁) в соединение формулы (IV₂) может осуществляться в обычных условиях и, в частности, бромированием с помощью БСИ в CH₂Cl₂ или с помощью Br₂ в уксусной кислоте.

Соединения формул (IV₂), (IX) и (XIII) могут быть подвергнуты реакции обмена галоген-металл с атомом галогена путем взаимодействия с металлоорганическим соединением, таким как н-бутиллитий или EtMgBr, в растворителе, таком как ТГФ при температуре около -78^oC для бутиллития и при комнатной температуре для EtMgBr.

Реакции карбоксилирования с помощью CO₂ и формилирования с помощью ДМФ соединений формул (IV₃) и (XIII) в соединения формул (I₁) и (XIV) соответственно могут быть осуществлены в обычных условиях либо, например, в ТГФ при комнатной температуре.

Z₁ и Z₂, идентичные или различные, имеют такие значения радикалов алкил, алкенил или арил, чтобы Z₁-S- и Z₂-S- имели соответствующие значения, указанные выше для R₂ и R₃, в которых возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами.

L₁ и L"₁, идентичные или различные, являются таким алкильным, алкенильными или арильным радикалом, чтобы R""₁ имел соответствующие значения, выбранные из значений для R₁, в которых возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами.

Реакция взаимодействия соединения формулы (IV₂) или (XIII) с соединением формулы (VI_a) (VI_B) или (VI_c) с получением соответствующего соединения формулы (I₁) или (XIV), соответственно, может быть осуществлена идентичным методом с использованием EtMgBr в качестве агента металлизации в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

Реакция взаимодействия соединений формул (IV₂) и (XIII) с соединениями формулы (V_a) или (V_b) может быть осуществлена в обычных условиях, известных специалисту, т.е., например, в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

Реакция взаимодействия соединения формулы (IX) с соединениями формул (X), (X"), (XI), (XII) и (XII") может быть осуществлена в известных для специалиста условиях, т.е., например, в ТГФ при комнатной температуре.

Амино-функция соединений формул (XV) и (I₄), защищенная группой P, определенной выше, может быть высвобождена в условиях, известных специалисту, и, в частности, когда P является радикалом -CH₂-O-(CH₂)₂-Si(CH₃)₃ атом водорода может высвобождаться в ТГФ или в присутствии иона фторида.

Реакция омыления может быть осуществлена обычными методами, известными специалисту, например, в растворителе, таком как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан, в присутствии едкого натра или едкого кали или же карбоната цезия.

Реакции восстановления или окисления соединений формулы (I₂) и (XV) соответственно до соединений формулы (I₃) и (I₄) могут быть осуществлены обычными способами, известными специалисту.

В зависимости от значения R"₁, R""₁, R"₂, R""₂, R"₃, R""₃ соединения формул (I₁), (I₂), (I₃), (I₄), (I₅), (XIV), (XV) и (I") могут представлять или не представлять собой соединения формулы (I) и могут образовывать соединения формулы (I) или же могут быть превращены в другие соединения формулы (I) путем одной или нескольких вышеописанных реакций от а) до ц).

Таким образом, различные реакционные функции, которые могут иметь некоторые соединения в вышеописанных реакциях, могут при необходимости быть защищены: речь идет, например, о свободных радикалах гидроксила, ацила, карбокси или же об амино и моноалкиламино радикалах, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами.

Ниже приведен неограничивающий список защитных групп реакционных функций:

- гидроксильные группы могут быть защищены, например алкильными радикалами, такими как трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил или ацетил,

- амино-группы могут быть защищены, например, ацетилом, тритилом, бензилом, трет-бутоксикарбонилом, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов,

- ацильные группы, такие как формил, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей или тиокеталей, таких как диметил или диэтилкеталь или этилендиоксикеталь, или диэтилтиокеталь или этилендитиокеталь,

- кислотные функции вышеописанных соединений могут быть при желании амидированы первичным или вторичным амином, например, в метиленхлориде в присутствии, например, хлоргидрата 1-этил-3- (диметиламинопропил)карбодиимида при комнатной температуре,

- кислотные функции могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, образованных легко расщепляемыми эфирами, такими как сложный эфир бензиловой кислоты или трет-бутиловой кислоты или сложные эфиры, известные в химии пептидов.

Реакции, которым при желании или при необходимости подвергаются соединения формул (I₁), (I₂), (I₃), (I₄), (I₅), (XIV), (XV) и (I"), могут быть осуществлены, как, например, указано ниже.

а) Вышеописанные соединения могут быть при желании этерифицированы по возможным карбокси-функциям, реакция этерификации может быть осуществлена по обычным методикам, известным специалисту.

б) Возможные реакции преобразования эфирных функций в кислотные функции описанных выше соединений могут быть при желании осуществлены в обычных условиях, известных специалисту, в частности путем кислотного или щелочного гидролиза, например, с помощью едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, например в метаноле, или же с помощью хлористоводородной или серной кислоты.

в) Реакция преобразования эфирной функции где E₁ может быть алкильным или арильным радикалом, возможно замещенным и защищенным в ацильную функцию , может быть осуществлена, в частности, путем воздействия карбаниона где E₂, E₃ и E₄, идентичные или различные, выбирают из атома водорода, радикалов алкила, алкилтиоарила, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, ацила, свободного карбоксила, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, а также радикалов алкила, алкилтио и арила, возможно замещенных и защищенных так, как описано выше.

Такая реакция осуществляется, в частности, как описано в экспериментальной части, или по обычным методикам, известным специалисту.

г) Возможные циано-функции описанных выше соединений могут при желании быть преобразованы в кислотные функции в обычных условиях, известных специалисту, например двойным гидролизом в кислотной среде, например в смеси серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды, причем все три компонента взяты, предпочтительно, в равных долях, или же в смеси едкого натра, этанола и воды при температуре кипения с обратным холодильником.

д) Реакция преобразования кислотной функции в амидо-функцию может быть осуществлена, в частности, путем образования сначала хлорангидрида кислоты в обычных условиях, известных специалисту, и, например, воздействием SOCl₂, затем амидированием, описанным выше, или же прямым амидированием кислоты.

В частности, можно получить радикал:



путем преобразования кислотной функции в хлорангидрид кислоты, в частности, воздействием SOCl₂ в растворителе, таком как, например, толуол или бензол, затем реакцией с амином:



Полученный таким образом амид может быть при желании преобразован в тиоамид, в частности, воздействием реактива Лавессона в толуоле.

е) Возможные свободные или этерифицированные карбокси-функции указанных выше соединений могут быть при желании восстановлены до спиртовой функции методами, известными специалисту: возможные этерифицированные карбокси-функции могут быть при желании восстановлены до спиртовой функции известными специалисту методами, в частности, с помощью гидрида лития и алюминия в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или же диоксан или этиловый эфир.

Возможные свободные карбокси-функции описанных выше соединений могут быть при желании восстановлены до спиртовой функции, в частности, с помощью гидрида бора.

ж) Возможные алкокси-функции, в частности метокси-функции, описанных выше соединений могут быть, при желании, преобразованы в гидроксильные функции в известных специалисту условиях, например, с помощью трибромида бора в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, с помощью бромгидрата или хлоргидрата пиридина или с помощью бромводородной или хлористоводородной кислоты в воде или трифторуксусной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником.

и) Возможные спиртовые функции описанных выше продуктов могут быть, при желании, преобразованы в альдегидную или кислотную функцию путем окисления в обычных условиях, известных специалисту, например с помощью окиси марганца, с получением альдегидов или с помощью реактива Джонса с получением кислот.

к), л) Реакции преобразования формила в карбамоил и карбамоила в нитрил осуществляются, в частности, для R₃ и R₄ в обычных условиях, известных специалисту, например, пропуская через кетонитрил и путем вытеснения амином (Chem.Comm./ 1971, с. 733).

м) Возможные нитрильные функции описанных выше соединений могут быть, при желании, преобразованы в тетразолил в обычных условиях, известных специалисту, например циклоприсоединением азида металла, например азида натрия или азида триалкил олова на нитрильной функции, как описано в публикации J. Organometallic Chemistry) 31,337 (1971) KOZIMA S. 7 & coll.

н) Возможные алкилтио- или арилтио-группы описанных выше соединений могут быть, при желании, преобразованы в соответствующие сульфоксидные или сульфоновые функции в обычных условиях, известных специалисту, например с помощью пер-кислот, например перуксусной кислотой или метахлорпербензойной кислотой или озоном, оксоном, периодатом натрия в растворителе, таком как, например, метиленхлорид или диоксан, при комнатной температуре.

Получение сульфоксидной функции может быть облегчено с помощью эквимолярной смеси соединения, содержащего алкилтио или арилтио группу, и реактива, такого как, например, перкислота.

Получение сульфоновой функции может быть облегчено использованием смеси соединения, содержащего алкилтио или арилтио группу, с избытком реактива, такого как, в частности, перкислота.

о) Возможные сульфидные, сульфоксидные или сульфоновые функции описанных выше соединений могут быть, при желании, преобразованы в соответствующие сульфоксимино-функции в обычных условиях, известных специалисту: неограничивающие примеры получения соединений, содержащих сульфоксимино-функции, описаны ниже.

Например, для получения соединений, таких как N- (арилсульфонил)сульфоксимины и, например, когда арильная группа, которую представляет X", является толуолом, сульфоксимин может быть получен путем реакции азида паратолуолсульфонила с соответствующим сульфоксидом, т.е. - S(O)CH₃, предпочтительно, в присутствии меди, как, например, указано в публикации J.A.C.S., 95, с.с. 4287 (1973) JOHNSON C.R. & coll.

Другой используемый метод состоит в том, что обрабатывают N-тозисульфилимин, полученный из сульфида путем реакции, например, с хлорамином "T", окислителем, например гипохлоритом натрия, в условиях переноса фазы, как описано, например, в публикации J.Org, Chem., 49, pp. 2282 (984) AKUTAGAWA K. & coll.

п) Реакция преобразования оксо-функции в тиоксо-функцию может быть осуществлена, в частности, с помощью реактива Лавессона в вышеописанных условиях.

р) Реакция преобразования радикала в радикал может, в частности, быть осуществлена с помощью оксида марганца в диоксане.

Обратная реакция преобразования радикала в радикал может быть осуществлена, в частности, с помощью боргидрата натрия в этаноле.

с) Реакция преобразования кислотной функции в тетразолилкарбоксифункцию может быть осуществлена, например, путем предварительного преобразования кислотной функции в хлоргидрид кислоты, как описано выше, затем реакцией Cu-CN, в известных специалисту обычных условиях, с полученным хлорангидридом кислоты, таким образом получают радикал который может быть преобразован в радикал:



например, реакцией соединения Sn(Bu)₃N₃ в толуоле.

т) Реакция преобразования -кето-сульфоксидной функции в -кетотиоэфирную функцию может быть осуществлена бромированием в альфа-положении кето-сульфоксида, например, с помощью NBS в, например, метиленхлориде, затем реакцией ПУММЕРЕРА в смеси трифторуксусной кислоты и метиленхлорида или же в смеси серной кислоты и диоксана.

В частности, как описано выше в п.п. в) - т), можно осуществить следующую последовательность реакций:



соединений, в которых R"₁ и Y" имеют вышеописанные значения, а R является алкилом или арилом, возможно замещенными, как описано выше.

у) Реакция преобразования карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, может быть осуществлена, например, при температуре кипения растворителя с обратным холодильником, например, в толуоле, в присутствии адекватного амина.

ф) Удаление защитных групп, таких как описано выше, может осуществляться в обычных условиях, известных специалисту, в частности, кислотным гидролизом, осуществляемым такой кислотой, как, например, хлористоводородная, бензолсульфоновая или пара-толуолсульфоновая, муравьиная или трифторуксусная кислота, или каталитической гидрогенизацией.

Фталимидо-группа может быть удалена с помощью гидразина.

Список различных используемых защитных групп приведен, например, в патенте BF 2 499 995.

х) Описанные выше соединения могут быть, при желании, превращены в соль, например, с помощью неорганической или органической кислоты или неорганического или органического основания по обычным методикам, известным специалисту.

ц) Возможные оптически активные формы описанных выше продуктов могут быть получены путем разделения рацематов по обычным методикам, известным специалисту.

Описанные выше реакции проиллюстрированы в приведенных ниже примерах получения.

Соединения формулы I и их аддитивные соли с кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами.

Описанные выше соединения формулы (I) имеют антагонистические свойства по отношению к рецепторам эндотелина и являются поэтому, в частности, ингибиторами эффектов эндотелина, в частности, ингибиторами сосудосуживающего и гипертензивного действия, наведенного эндотелином. Отмечается, особенно, антиишемическое действие, при этом сосудосуживающий эффект эндотелина исчезает.

Соединения формулы I способны также противостоять стимулирующему действию эндотелина на уровне любых типов клеток, в частности клеток гладких мышц, нервных и костных клеток.

Эти свойства оправдывают их использование в терапии, и изобретение касается использования в качестве медикаментов вышеописанных соединений формулы (I), причем эти соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных рацемических или оптически активных формах, а также в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Изобретение касается, особенно, использования в качестве медикаментов соединений формулы (I_A) и (I_B), причем эти соединения формулы (I_A) и (I_B) представлены во всех возможных изомерных рацемических или оптически активных формах, а также в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Изобретение касается, особенно, использования в качестве медикаментов соединений формулы (I_c), причем эти соединения формулы (I_c) представлены во всех возможных изомерных рацемических или оптически активных формах, а также в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Изобретение касается, особенно, использования в качестве медикаментов соединений формулы (I_D), причем эти соединения формулы (I_D) представлены во всех возможных изомерных рацемических или оптически активных формах, а также в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Изобретение касается, особенно, использования, в качестве медикаментов, описанных выше соединений формулы (I), в частности, следующих:

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4-метоксифенил) метил)тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоксальдегид,

-4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил) -2-фенил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4-метоксифенил)метил) тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- (4-метокси-фенил)тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2,4-бис(4- метоксифенил)тио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-((3,4-диметоксифенил) тио)-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,

а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями.

Медикаменты, являющиеся предметом настоящего изобретения могут найти применение, например, в лечении любых сосудистых спазмов, церебральных пост-геморрагических состояний, спазмов коронарных сосудов, периферических сосудов, а также почечной недостаточности. Эти медикаменты могут также применяться для лечения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой недостаточности, гиперемии, для профилактики пост-ангиопластических рестенозов, для лечения атеросклероза и некоторых форм гипертонии, в частности легочной гипертонии, а также для лечения астмы.

Медикаменты, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут также найти применение в лечении остеопороза, гиперплазии предстательной железы и для защиты нервных клеток.

Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала, по крайней мере, один из описанных выше медикаментов.

Эти фармацевтические композиции могут назначаться орально, ректально, парентерально или локально для нанесения на кожу и слизистые оболочки, или для внутривенных или внутримышечных инъекций.

Эти композиции могут быть как твердым веществом, так и жидкостью и могут быть представлены во всех фармацевтических формах, обычно используемых в медицине, например простые таблетки или драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, растворы для инъекций, мази, кремы, гели и аэрозоли; они приготавливаются обычными методами. Активное начало может быть введено в экципиенты, обычно используемые в фармацевтических композициях, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие, диспергирующие или эмульгирующие агенты, консерванты.

Назначаемая дозировка препарата зависит от используемого соединения, от больного и вида заболевания и может составлять, например, 1-300 мг в день для взрослого при оральном введении, и 1-100 мг в день при внутривенном введении.

Некоторые исходные соединения формул (II) и (XVI) известны и могут быть получены, например, согласно европейскому патенту EP 0168950.

Другие исходные соединения формул (II) и (XVI) выпускаются в продажу, как, например, соединение формулы II: 2-фенилимидазол, выпускаемый фирмой Альдрих.

Примеры соединений формулы (XVI), выпускаемых на рынок, даны в патентах EP 0465368 и EP 0503162.

Кроме того, некоторые соединения формул (II) и (XVI) можно получить исходя из соединений формулы (II) если, например, эти соединения подвергнуть одной или нескольким реакциям, описанным в пунктах а) - ц), указанных выше, осуществляемым в описанных выше условиях.

Некоторые соединения формулы (XVI) можно также получить путем моногалогенирования соединения формулы II, описанного выше, до получения соединения формулы (P₁):



в которой R"₁ и P имеют значения, указанные выше для соединения формулы (II), полученное соединение подвергают взаимодействию после осуществления реакции обмена галоген-металл, известной специалисту, с соответствующим электрофильным соединением согласно известным специалисту методам, в частности, используя тот же тип реакции, который описан выше для преобразования соединения формулы (XIII) в соединение формулы (XIV).

Исходные соединения формулы (VIII) можно также найти на рынке, в частности 2,4,5-трибромимидазол, выпускаемый фирмой Альдрих, или их можно получить согласно известным методам.

Исходные продукты формул (Y_a), (Y_b), (VI_a), (VI_b), (VI_c) являются коммерчески доступными, в частности: продукты формулы (V_a) или (XI), такие как:

- втор-бутил дисульфид,

- этил дисульфид,

- изопропил дисульфид,

- метил дисульфид,

- бензил дисульфид,

- фенил дисульфид,

- пропил дисульфид,

соединения формулы (V_b) или (XII), такие как:

- метилметантиосульфонат,

- фенилбензолэтиолсульфонат,

соединения формулы (VI_a), такие как:

- метилхлорформат,

- бензилхлорформат,

- изобутилхлорформат,

- этилхлорформат,

- N-пропилхлорформат,

соединения формулы (VI_b), такие как:

- диметилкарбонат,

- диэтилкарбонат,

соединения формулы (VI_c), такие как:

- ди-трет-бутилоксалат,

- диэтилоксалат,

- диметилоксалат.

Исходные соединения формул (X), (X") и (XII") являются коммерчески доступными, например:

такие соединения формулы (X), как

- бензальдегид или бутаналь

или соединения формулы (X"), такие как:

- бензоил- или бутирил хлорид,

или соединения формулы (XII"):

- мезилхлорид,

- тозилхлорид.

Способ получения некоторых соединений формулы (III) описан, в частности в европейском патенте EP 0465368.

Примеры получения соединений формулы (III) также описаны в литературе, в частности в патенте US 4,880,804 или в журнале Chemistry and Industry, 7 september 1987, HOWARD and COLQUHOUN c.c. 612-617.

Так, соединение формулы (III), в частности, 6- хлорпиперонилхлорид, выпускается фирмой Янсен.

Предметом настоящего изобретения являются новые промышленные продукты формул (IV₁), (IV₂), (XIII), (XIV) и (XV), в которых Y" является фенилом, возможно замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и диоксольных радикалов, где возможные реакционные функции при необходимости защищены защитными группами.

Предметом настоящего изобретения является, в частности, использование соединений описанной выше формулы (I) для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, вызванных анормальной стимуляцией рецепторов эндотелина.

Изобретение, в частности, касается использования соединений формулы (I) для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения гипертонии, вызванной эндотелином.

Изобретение в частности касается использования соединений формулы (I) для получения фармакологических композиций, предназначенных для лечения любых сосудистых спазмов и церебральных пост-геморрагических состояний и

почечной недостаточности.

Изобретение, в частности, касается использования соединений формулы (I) для получения фармакологических композиций, предназначенных для лечения инфаркта миокарда и профилактики пост-ангиопластических рестенозов.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил) -2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоксальдегид

СТАДИЯ 1:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2,4,5-(трибром)-1H- имидазол

25 г 2,4,5-трибромимидазола вводят в 500 мл диметилформамида и добавляют 4,3 г гидрида натрия. Перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют в реакционную среду 18,4 г 6-хлорпиперонилхлорида, затем 25 г иодида натрия и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре.

Реакционную среду выливают в 3 л воды, центрифугируют, обильно промывают водой, затем последовательно 250 мл этанола, 250 мл изопропанола и, наконец, 250 мл изопропилового эфира.

Высушивают и извлекают 31,5 г целевого продукта (твердое вещество кремового цвета).

Точка плавления = 225^oC

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Отсутствие = C-NH

Ароматический гетероцикл 1624-1506-1497-1485

СТАДИЯ 2:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4,5- дибром-2-(фенилтио)-1H-имидазол

4,73 г полученного на стадии 1 продукта вводят в 100 мл смеси метиленхлорид/серный эфир (20/80), прикапывают 3,5 мл этилбромида магния: перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре.

Затем в реакционную среду добавляют 2,9 г фенилбензолтиосульфоната. Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.

Проводят гидролиз среды, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту, затем извлекают этилацетатом, промывают обильно водой и высушивают, извлекают твердое вещество кремового цвета, затем очищают, загущая в 50 мл этанола. Таким образом получают 3,35 г целевого продукта.

Т. пл. = 165^oC.

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Ароматический гетероцикл 1585-1509-1484

Микроанализ

рассчитанный, %: C 40,6; H 2,2; N 5,57; S 6,37; Br 31,8; Cl 7,05;

полученный, %: C 40,7; H 2,1; N 5,4; S 6,4; Br 31,4; Cl 6,8.

СТАДИЯ 3:

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)- 2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоксальдегид

6,4 г полученного на стадии 2 продукта вводят в 100 мл тетрагидрофурана, прикапывают 9,3 мл этилбромида магния. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре.

Затем в реакционную среду добавляют 5 эквивалентов диметилформамида.

Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.

Проводят гидролиз среды, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту, затем извлекают этилацетатом, промывают обильно водой и высушивают, извлекают твердое вещество коричневого цвета, которое очищают путем хроматографии на двуокиси кремния с метиленхлоридом в качестве элюанта. Таким образом, получают 5 г целевого продукта (Т.пл. = 155^oC), 500 мг которого перекристаллизовывают из 25 мл этанола: после центрифугирования и высушивания, рекуперируют 420 мг целевого продукта (твердое вещество белого цвета). (Т. пл. = 155^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1669

Ароматическое вещество + Гетероатом 1627-1580-1505-1485

Микроанализ

рассчитанный, %: C 47,9; H 2,67; N 6,2; S 7,09; Br 17,68; Cl 7,84;

полученный, %: C 47,9; H 2,6; N 6,1; S 7,2; Br 17,7; Cl 7,7.

ПРИМЕР 2

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4- метоксифенил)метил)тио)-2-(фенилтио)1H-имидазол- 5- карбоксальдегид

620 мг 50%-ного гидрида натрия в масле вводят в 50 мл тетрагидрофурана, медленно добавляют 1,8-мл 4-метокси- бензолметантиола. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре.

Затем вводят в полученный тиолат 3,8 г продукта примера 1, растворенного в 25 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в этих условиях в течение 2 ч 30 мин.

Реакционную среду затем выливают на 0,1N едкого натра, экстрагируют этилацетатом, обильно промывают водой, затем высушивают и рекуперируют коричневую смолу, которую очищают хроматографией на двуокиси кремния, в качестве элюанта, метиленхлорид/циклогексан (80/20), затем метиленхлорид + 20% этилацетат.

Собирают 2 фракции: 1,97 г целевого продукта (Pf=135^oC) и 1,98 г второго продукта, который получают в тех же условиях: 1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2,4-бис(((4-метоксифенил) метил)тио)-1H-имидазол-5-карбоксальдегид

АНАЛИЗ ПРОДУКТА A

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1660

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1611-1580-1513- 1505-1485

Микроанализ

рассчитанный, %: C 59,47; H 4,03; N 5,33; S 12,21; Cl 6,75;

полученный, %: C 59,2; H 3,8; N 5,2; S 12,0; Cl 6,7.

АНАЛИЗ ПРОДУКТА B

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Отсутствие S фенила

C=O 1655

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1612-1585-1512-1508-1485

ПРИМЕР 3

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил) -1H-имидазол-5-карбоксальдегид

СТАДИЯ 1:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4,5-(дибром)-1H-имидазол

Действуют, как на стадии 2 примера 1, но исходят из 6 г полученного на стадии 1 примера 1 продукта, введенного в 300 мл смеси метиленхлорид/серный эфир (60/40), прикапывают 4,6 мл этилбромида магния, затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем в полученную реакционную среду добавляют 100 мл ледяной воды.

После подкисления, экстракции, промывки, затем высушивания, рекуперируют 3,35 г целевого продукта (однородное твердое вещество кремового цвета) (Pf 150^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Гетероцикл + ароматическое вещество 1626-1508-1484

СТАДИЯ 2:

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил) -1H-имидазол-5-карбоксальдегид

Действуют, как на стадии 3 примера 1, но исходят из 900 мг полученного на стадии 1 продукта, введенного в 10 мл тетрагидрофурана, и прикапывают 1,7 мл этил бромида магния. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре.

Затем в полученную реакционную среду добавляют 0,9 мл, т.е. 5 эквивалентов диметилформамида. Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.

После гидролиза среды добавлением разбавленной хлористоводородной кислоты, экстракции, промывания и высушивания извлекают твердое вещество кремового цвета, которое затем очищают путем хроматографии на двуокиси кремния, в качестве элюанта метиленхлорид+5% этилацетат. Таким образом получают 630 мг целевого продукта (Pf=136^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1670

Ароматическое вещество + Гетероатом 1625-1510-1485

ПРИМЕР 4

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4-метоксифенил) метил)тио)-1H-имидазол-5-карбоксальдегид

Действуют, как в примере 2, но исходят из 90 мг 50%-ного гидрида натрия в масле в 10 мл тетрагидрофурана и медленно добавляют 0,26 мл 4-метоксибензолметантиола.

Затем вводят в полученный тиолат 580 мг продукта примера 3, растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, перемешивают в этих условиях в течение 2 ч 30 мин. Действуя, как в примере 2, рекуперируют коричневую смолу, которую очищают хроматографией на двуокиси кремния, в качестве элюанта метиленхлорид/этилацетат (95/5), и получают 400 мг продукта, очищенного перекристаллизацией в 20 мл этанола (Pf=160^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1664

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1610-1584-1513-1506-1483

Микроанализ

рассчитанный, %: C 57,62; H 4,11; N 6,71; S 7,69; Cl 8,5;

полученный, %: C 57,2; H 4,0; N 6,7; S 7,7; Cl 8,7.

ПРИМЕР 5

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)- 2-фенил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

СТАДИЯ 1:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2-фенил-1H-имидазол

1,44 г 2-фенилимидазола растворяют в 30 мл диметилформамида, добавляют небольшими порциями 550 мг 50%-ного гидрида натрия в масле, оставляют на 15 мин при комнатной температуре, затем добавляют 2,05 г 6-хлор-пиперонилхлорида и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпаривают диметилформамид, добавляют 50 мл насыщенного хлорида аммония и экстрагируют 3 раза 70 мл метиленхлоридом, высушивают, выпаривают и хроматографируют на двуокиси кремния с этилацетатом в качестве элюанта. Таким образом, получают 2,8 г целевого продукта, Pf=163^oC.

СТАДИЯ 2:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4,5- дибром-2-фенил-1H-имидазол

2,8 г полученного на стадии 1 продукта растворяют в 50 мл метиленхлорида, затем добавляют небольшими порциями 3,6 мл N-бромсукцинимида и оставляют на ночь при комнатной температуре. Органическую фазу затем промывают 1H едким натром, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают, выпаривают и рекуперируют 3,3 г целевого продукта, после сгущения в эфире. Pf= 173^oC.

СТАДИЯ 3:

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2- фенил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

В раствор 706 мг полученного на стадии 2 продукта в 15 мл безводного тетрагидрофурана, прикапывают при комнатной температуре 750 мкл раствора этилбромида магния в эфире, оставляют в течение 30 мин при комнатной температуре, затем пропускают через раствор избыток CO₂ в течение 30 мин. Гидролизугот с помощью насыщенного хлорида аммония, затем подкисляют до pH1 с помощью 2N этилбромида магния и экстрагируют этилацетатом. Высушивают, выпаривают, перекристаллизуют остаток в метиленхлориде с получением 310 мл целевого продукта, Pf=215^oC.

ПРИМЕР 6

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил) -2-фенил-1H-имидазол-5-карбоксальдегид

В раствор 3,7 г полученного на стадии 2 примера 5 продукта в 80 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают при комнатной температуре 5,2 мл раствора 3N этилбромида магния в эфире, оставляют в течение 20 мин при комнатной температуре, затем вводят 5 мл безводного диметилформамида и оставляют еще на 2 ч при комнатной температуре. Гидролизуют с помощью насыщенного хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Высушивают, выпаривают, сгущают эфиром твердый остаток с получением 2,5 г целевого продукта, Pf=148^oC.

ПРИМЕР 7:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил) -4-(((4-метоксифенил)метил)тио)-2-фенил-1H-имидазол-5- карбоксальдегид

Действуют, как в примере 2, используя в качестве исходного соединение примера 6.

В раствор 635 мкл параметоксибензилтиола в 50 мл диметилформамида добавляют 250 мг 50%-ного гидрида натрия в масле, оставляют на 15 мин при комнатной температуре, добавляют 1,7 мл продукта примера 6, затем оставляют на 4 часа при комнатной температуре и выпаривают диметилформамид. Поглощают остаток 1N едким натром и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу высушивают, выпаривают и очищают хроматографией на двуокиси кремния, в качестве элюанта этилацетат/циклогексан (2/8). Получают 1,31 г целевого продукта, Pf=120^oC.

ПРИМЕР 8

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- (((4-метоксифенил)метил)тио)-2-фенил-1H-имидазол-5-метил карбоксилат

Осуществляют операции примера 9, но используют соединение примера 7.

В раствор 600 мг продукта примера 7 в метиленхлориде добавляют последовательно 30 мл метанола, 120 мкл уксусной кислоты, 2,25 г окиси марганца и 300 мг цианида натрия. Перемешивают при комнатной температуре в течение 96 часов, отфильтровывают, промывают этилацетатом и выпаривают. Получают 410 мг целевого продукта, Pf=158^oC.

ПРИМЕР 9

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4- метоксифенил)метил)тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5- метилкарбоксилат

970 мг продукта примера 2 вводят в смесь метиленхлорида и метанола (25 мл/100 мл) и затем добавляют последовательно 5 г окиси марганца, 500 мг цианида натрия и 200 мкл уксусной кислоты. Перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре.

Центрифугируют, промывают метиленхлоридом, затем концентрируют в вакууме.

Сырой продукт очищают скоростным пропусканием через двуокись кремния с метиленхлоридом в качестве элюанта.

Получают 910 мг сырого целевого продукта (Pf=130^oC), который перекристаллизуют в 100 мл этанола. После центрифугирования и высушивания получают 815 мг целевого продукта (твердое вещество белого цвета) (Pf=130^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Сложный эфир 1699 1436

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1610-1584-1513-1505-1483

Микроанализ

рассчитанный, %: C 58,4; H 4,17; N 5,04; S 11,55; Cl 6,38;

полученный, %: C 58,5; H 4,1; N 4,9; S 11,4; Cl 6,6.

ПРИМЕР 10

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- (((4-метоксифенил)метил)-тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5- карбоновая кислота

500 мг полученного в примере 9 продукта вводят в смесь этанола и тетрагидрофурана (15 мл/20 мл) и добавляют 15 мл 2N едкого натра. Перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре.

Реакционную среду подкисляют добавлением 2N хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом, обильно промывают водой, затем высушивают, рекуперируют 340 мг остатка кремового цвета, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, в качестве элюанта этилацетат/метиленхлорид (50/50).

Очищают перекристаллизацией в 20 мл этанола и после центрифугирования и высушивания получают 180 мг целевого продукта (твердое вещество белого цвета) (Pf=180^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

-OH 3510

-C=O 1704 1659

Сопряженная система 1610-1580-1513-1505-1483

Микроанализ

рассчитанный, %: C 57,7; H 3,91; N 5,18; S 11,85; Cl 6,55;

полученный, %: C 57,5; H 3,9; N 5,2; S 11,8; Cl 6,7.

ПРИМЕР 11

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- (((4-метоксифенил)метил)тио)-1H-имидазол-5-метилкарбоксилат

Действуют, как в примере 9, но исходят из 1 г продукта примера 4 в смеси метиленхлорида и метанола (20 мл/50 мл) и добавляют последовательно 6 г окиси марганца, 750 мг цианида натрия и 400 мкл уксусной кислоты. Перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре.

Действуя, как в примере 9, получают 700 мг целевого продукта, Pf=123^oC.

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Сложный эфир 1700

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1611-1580-1513-1505-1483

ПРИМЕР 12

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-(((4- метоксифенил)метил)тио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Действуют, как в примере 10, но исходят из 600 мг продукта примера 11 в смеси этанола и тетрагидрофурана (25 мл/30 мл) и добавляют 50 мл N едкого натра.

Перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре.

Действуя, как в примере 10, получают 310 мг целевого продукта (Pf= 195^oC).

ИК NUIOL (cm^-1)

Общая область абсорбции OH/NH

-C=O 1690

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1610-1583-1513-1508-1488

Микроанализ

рассчитанный, %: C 55,5; H 3,95; N 6,47; S 7,4; Cl 8,2;

полученный, %: C 55,4; H 3,7; N 6,5; S 7,3; Cl 8,2.

ПРИМЕР 13

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((4-метоксифенил)-тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5- карбоксальдегид

Действуют, как в примере 2, но исходят из 550 мг 50% гидрида натрия в масле в 50 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 1,4 мл 4-метокси-бензолтиола. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре.

Затем вводят к полученному тиолу раствор 3,7 г продукта примера 1 в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в этих условиях в течение 1 ч 30 мин.

Действуя, как в примере 2, собирают 2 фракции: 3,02 г целевого продукта и 600 мг продукта примера 16.

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1663

Ароматическое вещество + гетероцикл 1593-1580-1570- 1505-1494-1484, из которых S-ф-OCH₃

Пример 14

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((4-метоксифенил)тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5- метилкарбоксилат

Действуют, как в примере 9, но исходят из 1 г продукта примера 13 в смеси метиленхлорида и метанола (20 мл/100 мл) и затем добавляют последовательно 5 г окиси марганца, 500 мг цианида натрия и 300 мкл уксусной кислоты.

Перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре.

Действуя, как в примере 9, получают 820 мг целевого продукта (Pf=140^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Сложный эфир 1704

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1593-1575-1505-1494-1483

ПРИМЕР 15

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-((4- метоксифенил)тио)-2-(фенилтио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Действуют, как в примере 9, но исходят из 780 мг полученного в примере 14 продукта в смеси этанола и тетрагидрофурана (20 мл/30 мл) и добавляют 20 мл 1N едкого натра.

Перемешивают в течение 4 часов 30 мин при комнатной температуре.

Действуя, как в примере 10, получают 550 мг целевого продукта (Pf= 170^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

комплекс -ОН/NH

C=O 1686

Ароматическое вещество + Сопряженная система 1592-1573-1503-1493

Микроанализ

рассчитанный, %: C 57,0; H 3,63; N 5,3; S 12,16; Cl 6,72;

полученный, %: C 56,8; H 3,4; N 5,3; S 11,8; Cl 6,8.

ПРИМЕР 16

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)- 2,4- бис((4-метоксифенил)тио)-1H-имидазол-5-карбоксальдегид

Продукт примера 16 (600 мг) получают в соответствии с примером 13, описанным выше.

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1663

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1593-1575-1505-1495-1484, из которых S-ф-OCH₃

ПРИМЕР 17

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)- 2,4-бис-((4-метоксифенил)тио)-1H-имидазол-5-метил-карбоксила

Действуют, как в примере 9, но исходят из 470 мг продукта примера 16 в смеси метиленхлорида и метанола (10 мл/50 мл) и затем добавляют последовательно 2,5 г окиси марганца, 250 мг цианида натрия и 200 мкл уксусной кислоты. Перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре.

Действуя, как в примере 9, получают 315 мг целевого продукта (Pf=130^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Сложный эфир 1702

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1593-1575-1505-1494-1483

ПРИМЕР 18

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2,4- бис-((4-метоксифенил)тио)-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Действуют, как в примере 10, но исходят из 280 мг полученного в примере 17 продукта в смеси этанола и тетрагидрофурана (20 мл/20 мл) и добавляют 20 мл 1N едкого натра. Перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре.

Действуя по примеру 10, получают 240 мг целевого продукта (Pf=110^oC).

ИК NUIOL (cm^-1)

Ароматическое вещество + Гетероатом 1593-1573-1505-1489

Микроанализ

рассчитанный, %: C 56,06; H 3,8; N 5,02; S 11,5; Cl 6,36;

полученный, %: C 55,7; H 3,8; N 4,7; S 11,2; Cl 6,5.

ПРИМЕР 19

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-5- (гидроксиметил)-4-(4-метоксифенил)тио)-2-(фенилтио)-1H- имидазол

820 мг продукта примера 13 вводят в 50 мл этанола и добавляют 60 мг боргидрида натрия.

Перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре.

Добавляют 0,5 мл уксусной кислоты, затем 50 мл ледяной воды.

После 10 минут перемешивания, центрифугируют, промывают в воде, высушивают и извлекают 700 мг сырого продукта, который очищают перекристаллизацией в 20 мл изопропанола, центрифугируют и промывают 20 мл этанола.

Получают 410 мл целевого продукта (Pf=146^oC)

ИК CHCl₃ (cm^-1)

-OH 3600 + ассоциированный

Сопряженная система 1627-1594-1583-1575-1505-1494-1484

Микроанализ

рассчитанный, %: C 58,5; H 4,13; N 5,46; S 6,91; Cl 12,5;

полученный, %: C 56,2; H 4,0; N 5,4; S 7,0; Cl 12,3.

ПРИМЕР 20

1-((-6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((4-метоксифенил)тио)-2-фенил-1H-имидазол-5-карбоксальдегид

Действуют, как в примере 2, используя 4 г продукта примера 6, 640 мг 50%-ного гидрида натрия в масле, 1,64 мг 4-метокситиофенола, и получают таким образом 4,05 г целевого продукта (Pf=116^oC).

ПРИМЕР 21

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((4-метоксифенил)тио)-2-фенил-1H-имидазол-5-метилкарбоксилат

Действуют по примеру 9, используя 2 г продукта примера 20, 10 г окиси марганца, 1 г цианида натрия, 200 мл метанола, 40 мл метиленхлорида и 600 мкл уксусной кислоты, и получают 1,64 г целевого продукта (Pf=161^oC).

ПРИМЕР 22

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4-((4- метоксифенил)тио)-2-фенил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Действуют по примеру 10, используя 1 г продукта примера 21, 25 мл 1N едкого натра, 25 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана. Таким образом, получают 629 мг целевого продукта (Pf=190^oC).

ПРИМЕР 23

2-бензоил-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил) метил)-4-((4-метоксифенил)тио)-1H-имидазол-5-метил- карбоксилат

СТАДИЯ 1:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)- 4,5-дибром- -фенил-1H-имидазол-2-метанол

Действуя, как на стадии 2 примера 1, но используя 9,5 г полученного на стадии 1 примера 1 продукта в смеси метиленхлорид/серный эфир (100 мл/350 мл), и прикапывают 7,3 мл этилбромида магния. Перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре.

Затем в полученную реакционную среду добавляют 10 мл бензальдегида.

Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.

Действуя, как на стадии 2 примера 1, получают 5,34 г целевого продукта.

ИК CHCl₃ (cm^-1)

-OH 3603 + общая абсорбция

Ароматическое вещество + гетероатом 1627-1603-1505-1484

СТАДИЯ 2:

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2- -гидрокси-(фенилметил))1H-имидазол-5- карбоксальдегид

Действуя, как на стадии 3 примера 1, но используя 5,3 г полученного выше на стадии 1 продукта в 100 мл тетрагидрофурана, прикапывают 11 мл этилбромида магния. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре.

Затем в полученную реакционную среду добавляют 5 мл диметилформамида. Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.

Действуя, как на стадии 3 примера 1, получают 2,067 целевого продукта.

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1674

-OH 3596 комплекс

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1628-1602-1505-1485

СТАДИЯ 3:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-2- ( -гидрокси-(фенилметил))-4-((4-метоксифенил)тио)-1H- имидазол-5-карбоксальдегид

Действуя по примеру 2, но используя суспензию 390 мл 50% гидрида натрия в масле в 50 мл тетрагидрофурана, медленно добавляют 1 мл 4-метокси-бензолтиола. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре.

Затем в полученный тиолат добавляют раствор 2,6 г продукта, полученного выше на стадии 2, в 25 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 2 часов в этих же условиях.

Действуя, как на стадии 2, получают 2,15 г целевого продукта.

ИК CHCl₃ (cm^-1)

C=O 1667

-OH 3598 ассоциированный

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1593-1574-1505-1494-1484

СТАДИЯ 4:

2-бензоил-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил) метил)-4-((4-метоксифенил)тио)-1H-имидазол-5-метилкарбоксила

Действуя, как в примере 9, но используя 2,15 мг продукта, полученного на стадии 3, в 200 мл метанола, добавляют последовательно 11 г окиси марганца, 1,1 г цианида натрия и 700 мкл уксусной кислоты.

Перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре.

Действуя, как в примере 9, получают 1,32 г целевого продукта (Pf=166^oC).

ИК CHCl₃ (cm^-1)

Отсутствие OH

C=O 1716-1653

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1597-1579-1508-1495

ПРИМЕР 24

2-бензоил-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил) метил)-4-((4-метоксифенил)тио)-1H-имидазол-5-метил- карбоновая кислота

Действуют, как в примере 10, но используя 400 мг продукта примера 23 в смеси этанола и тетрагидрофурана (30 мл/30 мл) и добавляя 10 мл 1N едкого натра.

Перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре.

Действуя, как в примере 10, получают 385 мг целевого продукта (Pf= 210^oC).

ИК NUIOL (cm^-1)

Общая область абсорбции OH/NH

-C=O 1679-1652

Ароматическое вещество + Гетероцикл 1590-1572-1503-1485

Микроанализ

рассчитанный, %: C 59,71; H 3,66; N 5,35; S 6,13; Cl 6,77;

полученный, %: C 59,4; H 3,7; N 5,2; S 6,0; Cl 7,0.

ПРИМЕР 25

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- (((4-метоксифенил)метил)тио)-2-фенил-1H-имидазол-5- метилкарбоновая кислота

Действуют, как в примере 10, но используя продукт примера 8.

В раствор 740 мг продукта примера 8 в смеси тетрагидрофурана и этилацетата (50 мл/50 мл) добавляют 30 мл 2N едкого натра и оставляют на 96 ч, при комнатной температуре. Выпаривают, извлекают остаток с помощью 30 мл воды, подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и отфильтровывают.

Таким образом, получают 440 мг целевого продукта (Pf=190^oC).

ПРИМЕР 26

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((3,4-диметоксифенил)тио-2-диоксолан-2-ил)-1H-имидазол-5- карбоксальдегид

СТАДИЯ A:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил) метил)-4,5-(дибром)-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1H-имидазол

В раствор 20 г продукта, полученного, как на стадии 1 примера 1, в 200 мл дихлорметана и 500 мл эфира, добавляют 15,6 мл 3M раствора этилбромида магния в эфире и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляют 200 мл 1N хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Полученный промежуточный альдегид поглощают в 200 мл толуола, добавляют 20 мл этиленгликоля и нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. Выпаривают растворитель, извлекают остаток насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель под сниженным давлением. Остаток сгущают в изопропиловом эфире, отфильтровывают, высушивают под сниженным давлением и получают 13,5 г целевого продукта. Pf=188^oC.

СТАДИЯ B:

4-бром-1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил) метил)-2-(1,3-диоксолан-2-ил) 1H-имидазол-5-карбоксальдегид

10 г полученного на стадии A продукта вводят в 200 мл тетрагидрофурана, прикапывают 10 мл 3M раствора этилбромида магния в эфире. Перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем в полученную реакционную среду добавляют 10 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Проводят гидролиз среды, добавляя 200 мл разбавленной хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и получают после сгущения в изопропиловом эфире 7,6 г целевого, используемого на следующей стадии продукта.

СТАДИЯ C:

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((3,4-диметоксифенил)тио-2-диоксолан-2-ил) 1H-имидазол-5- карбоксальдегид

Вводят 1,1 г гидрида натрия в 3,15 мл раствора 3,4- диметокситиофенола в 200 мл диметилформамида и перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. Добавляют 7,6 г полученного на стадии В продукта, перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, выпаривают растворитель под уменьшенным давлением, извлекают остаток 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают, выпаривают растворитель, сгущают осадок изопропиловым эфиром, отфильтровывают и получают 5,2 г целевого продукта. Pf-149^oC.

ПРИМЕР 27

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((3,4-диметоксифенил)тио-2-диоксолан-2-ил) 1H-имидазол-5- метилкарбоксилат

Вводят раствор 5,05 г продукта примера 26 в смесь метиленхлорида и метанола (100 мл/500 мл), добавляют последовательно 22 г окиси марганца, 2,2 г цианида натрия и 1,5 мл уксусной кислоты, затем перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре. Отфильтровывают, промывают водой органическую фазу, высушивают, выпаривают растворитель и после хроматографии на двуокиси кремния получают 4,1 г целевого продукта. Т. пл. = 170^oC.

ПРИМЕР 28

1-((6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил)-4- ((3,4-диметоксифенил)тио)-2-(1,3-диоксолан-2-ил) 1H-имидазол- 5-карбоновая кислота

Вводят 1 г продукта примера 27 в 100 мл этанола и добавляют 50 мл 2N едкого натра. Перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, выпаривают растворитель под пониженным давлением, извлекают остаток смесью воды со льдом, подкисляют 2N хлористоводородной кислотой, экстрагируют этилацетатом, высушивают и выпаривают растворитель под пониженным давлением. Получают 650 мг целевого продукта. Т. пл. = 155^oC.

ПРИМЕР 29

Приготавливают таблетки следующего состава:

Соединение примера 10 - 50 мг

Эксципиент для таблетки - 200 мг

(эксципиент: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния)

РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование активности на рецепторе В эндотелина

Приготавливают мембранный препарат из клеток затылочной зоны коры головного мозга и мозжечка крыс. Ткань измельчают в ПОЛИТРОН"е в буферном растворе Трис 50 мМ pH 7,4.

После выдерживания в течение 30 минут при 25^oC водяная баня (В.Б.) гомогенат центрифугируют со скоростью 30000 g в течение 15 минут (2 центрифугирования с промежуточным поглощением осадка буферным раствором pH 7,4).

Осадки суспендируют в инкубационном буферном растворе (Трис 25 мМ, пепстатин A 5 мкг/мл, апротинин 3 мкг/мл, 0,1 мМ PMSF, 3 мМ EDTA (Этилендиаминтетрауксусная кислота), 1 мМ EGTA, pH 7,4).

Аликвотные 2 мл части помещают в пробирки для гемолиза и вводят ¹²⁵I Эндотелин (приблизительно 5000 dpm/пробирка) и изучаемый продукт. (Продукт сначала тестируют три раза по 310^-5M). Когда тестируемый продукт смещает более 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором, его снова тестируют в семи концентрациях для определения концентрации, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом, определяют концентрацию ингибирования 50%.

Неспецифическая связь определяется путем добавления 10^-6M эндотелина (в три раза). Проводят инкубацию при 25^oC в течение 60 минут, выдерживают в водяной бане при 0^oC в течение 5 минут, отфильтровывают под небольшим давлением, промывают в буферном растворе Трис 7,4 и подсчитывают радиоактивность с помощью сцинтилляторного счетчика Тритон.

Результат выражают в концентрации 50% ингибирования (C150), т.е. в концентрации тестируемого продукта (в нМ), необходимой для смещения 50%, специфической радиоактивности тестируемого рецептора.

Результат:

Продукт примера - Рецептор B эндотелина C150 (нМ)

10 - 420

15 - 110

18 - 88

Исследование активности на рецепторе A эндотелина

Приготавливают мембранный препарат из клеток желудочков сердца крыс. Ткань измельчают ПОЛИТРОН"ом в буферном растворе Трис 50 мМ pH 7,4.

После выдерживания в течение 30 минут при 25^oC (В.Б.) гомогенат центрифугируют со скоростью 30000 g в течение 15 минут (2 центрифугирования с промежуточным поглощением осадка буферным раствором Трис pH 7,4).

Осадки суспендируют в инкубационном буферном растворе (Трис 25 мМ, пепстатин A 5 мкг/мл, апротинин 3 мкг/мл, 0,1 мМ PMSF, 3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, pH 7,4).

Аликвотные 2 мл части помещают в пробирки для гемолиза и добавляют ¹²⁵I Эндотелин (приблизительно 5000 dpm /пробирка) и тестируемый продукт. (Продукт сначала тестируют три раза по 10^-5М). Когда тестируемый продукт смещает более 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором, его снова тестируют в семи концентрациях для определения концентрации, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом, определяют концентрацию ингибирования 50%.

Неспецифическая связь определяется путем добавления 10^-6M эндотелина (трижды). Проводят инкубацию при 25^oC в течение 60 минут, выдерживают в водяной бане при 0^oC в течение 5 минут, отфильтровывают под пониженным давлением, промывают в буферном растворе Трис 7,4 и подсчитывают радиоактивность с помощью сцинтилляторного счетчика Тритон.

Результат выражают в концентрации 50% ингибирования (C150), т.е. в концентрации тестируемого продукта (в нМ), необходимой для смещения 50% специфической радиоактивности тестируемого рецептора.

Результат:

Продукт примера - Рецептор B эндотелина C150 (нМ)

10 - 167

15 - 170

18 - 230)