имиды, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования фосфодиэстеразы, фно
, яфкв
| Классы МПК: | C07D209/48 с атомами кислорода в положениях 1 и 3, например фталимид C07D209/46 с атомом кислорода в положении 1 A61K31/4035 изоиндолы, например фталимид A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства |
| Автор(ы): | МАЛЛЕР Джордж В. (US), ШАЙР Мэри (US) |
| Патентообладатель(и): | Селджин Корпорейшн (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1996-12-24 публикация патента:
10.10.2001 |
Описываются новые соединения общей формулы I, где один из R1 и R2 = R3 - X, а другой представляет собой низший алкокси; R3 - моноциклоалкил, бициклоалкил, бензоциклоалкил с числом углеродных атомов до 10; X = -O-; R6 = CO, -CH2-; Y = -COZ, низший алкил; Z = NH2, -OH, -R9 или -OR9; R9 - низший алкил и n = 0, 1, 2 и 3. Новые амиды являются ингибиторами ФНO![имиды, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования фосфодиэстеразы, фно<sub><img src=]()
, яфкв, патент № 2174512" SRC="/images/patents/297/2174012/945.gif" ALIGN="TOP"> и фосфодиэстеразы и могут использоваться для борьбы с кахексией, эндотоксическим шоком, репликацией ретровирусов, астмой и воспалительными состояниями. Типичным представителем является 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионамид. Описывается также фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования фосфодиэстеразы, ФНO![имиды, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования фосфодиэстеразы, фно<sub><img src=]()
, яфкв, патент № 2174512" SRC="/images/patents/297/2174012/945.gif" ALIGN="TOP">, ЯФкВ. 6 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл. ![имиды, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования фосфодиэстеразы, фно<sub><img src=]()
, яфкв, патент № 2174512" SRC="/images/patents/297/2174512/2174512-1t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
Рисунок 1, Рисунок 2
Формула изобретения
1. Имиды общей формулы Iгде один из R1 и R2 представляет собой R3 - Х, а другой - низший алкокси;
R3 - моноциклоалкил, бициклоалкил, бензоциклоалкил с числом углеродных атомов до 10;
Х - -О-;
R6 - -СО-, -СН2-;
Y - -COZ, низший алкил;
Z - -NH2, -OH, -R9 или -OR9;
R9 - низший алкил;
n = 0, 1, 2 и 3. 2. Соединение по п.1, в котором один из R1 и R2 представляет собой R3 -О, а другой - низший алкокси, R3 - циклический или бициклический алкил с числом углеродных атомов до 10, R6 - -СО- или -СН2-, Y - -COZ или низший алкил, Z - -NH2, -OH, -R9 или -OR9, R9 - алкил и n = 1 или 2. 3. Соединение по п.1, в котором R1 - низший алкокси, R3 - моноциклоалкил с числом углеродных атомов до 10, R6 - -СО-, Y - -COZ, низший алкил, Z - -NH2, -OH или -О(низший алкил) и n = 0, 1. 4. Соединение выбранное из группы, состоящей из 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты, 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионамида, метил-3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионата метил-3-фталимидо-3-(3-{экзо-бицикло-[2.2.1] гепт-2-илокси} -4-метоксифенил)пропионата, 3-фталимидо-3-(3-циклогексилокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты, 3-фталимидо-3-(3-{бицикло-[3.2.1]окт-2-илокси} -4-метоксифенил)пропионовой кислоты, 3-фталимидо-3-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты, 3-фталимидо-3-(3-циклогексилокси-4-метоксифенил)пропионамида, 3-фталимидо-3-(3-{ эндо-бицикло-[2.2.1] гепт-2-илокси} -4-метоксифенил)пропионамида, 3-фталимидо-3-(3-{ бицикло-[2.2.2] окт-2-илокси} -4-метоксифенил)пропионамида, 3-фталимидо-3-(3-{бицикло-[3.2.1] окт-2-илокси} -4-метоксифенил)пропионамида, 3-фталимидо-3-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)пропионамида. 5. Способ ингибирования фосфодиэстеразы у млекопитающего, при котором вводят эффективное количество соединения по п.1. 6. Способ ингибирования ФНO
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к классу веществ, которые ингибируют действие фосфодиэстераз, в частности ФДЭ III и ФДЭ IV и образование фактора некроза опухоли А (или ФHOгде один из R1 и R2 представляет собой структуру типа R3-X-, а другой это - водород, нитро, циано, трифторметил, карбо (низший) алкокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, алкиламино, низший алкокси, гало, HF2CO, F3CO или R3-X-;
R3 - это моноциклоалкил, бициклоалкил или бензоциклоалкил с числом углеродных атомов до 18, тетрогидропиран или тетрогидрофуран;
X - это углерод-углеродная связь, -CH2-, -O- или -N=;
R5 - это: (1) o-фенилен, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителями, которые каждый выбираются независимо из нитро, циано, трифторметила, карбо(низшего)алкокси, ацетила или карбамоила, незамещенного или замещенного низшим алкилом, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низшим алкиламино, низшим ациламино, аминоалкилом или низшим алкокси; (2) вицинально двухвалентный остаток пиридина, пирролидина, имидазола, нафталина или тиофена, в которых двухвалентные связи располагаются при вицинальных кольцевых углеродных атомах; (3) вицинально двухвалентный циклоалкил или циклоалкенил с числом углеродных атомов от 4 до 10, незамещенные или замещенные одним или более заместителями, которые каждый выбираются независимо из группы, состоящей из нитро, циано, гало, трифторметила, карбо(низшего)алкокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низшего алкиламина, низшего алкила, низшего алкокси или фенила; (4) винилен двузамещенный низшим алкилом; или (5) этилен, незамещенный или однозамещенный или двузамещенный низшим алкилом;
R6 - это -CO-, -CH2-, или -CH2CO-;
Y - это -COZ, -CPN, -OR8, низший алкил или арил;
Z - это -MH2, -ОН, -NHR, -R9 или -OR9;
R8 - это водород или низший алкил;
R9 - это низший алкил или бензил; и
n - 0, 1, 2, или 3. Используемый здесь термин "алкил" означает насыщенную разветвленную или неразветвленную одновалентную углеводородную цепь. Если специально не указано, такие цепи могут содержать от 1 до 18 углеродных атомов. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил и подобные. Когда вещества квалифицируются как "низшие", алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов. Такое же содержание углеродных атомов подразумевается при использовании термина "алкан" как основного термина и при использовании производных терминов, таких как "алкокси". Используемый здесь термин "циклоалкил" означает одновалентную насыщенную циклическую углеводородную цепь. Если специально не указано, такие цепи могут содержать до 18 углеродных атомов. Моноциклоалкил относится к группам, имеющим одно кольцо. Полициклоалкил означает углеводородные группы, имеющие две или более кольцевые системы, которые имеют два или более общих кольцевых атомов. Бензоциклоалкил означает моноциклическую или полициклическую группу, конденсированую с бензокольцом. Представителями моноциклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил, циклопентадецил, циклогексадецил, циклогептадецил и циклооктадецил. Представителями полициклоалкильных групп являются бицикло[2.2.1] гептил, бицикло[3.2.1] октил и бицикло[2.2.2]октил. Типичными представителями бензоциклоалкила являются тетрагидронафтил, инданил и бензоциклогептанил. Это изобретение также относится к способу уменьшения уровня цитокинов и их предшественников у млекопитающих и к используемым для этого композициям.
где, R1, R2, R5, R6, Y и n те, что определены выше. Реакция может быть осуществлена просто путем нагревания по аналогии со способом, изложенным в описании к патенту Великобритании N 1036694, который представлен здесь ссылкой. Возможно добавление уксусной кислоты с уксуснокислым натрием или без него. Вместо кислого ангидрида или лактона может использоваться производное N-карбэтокси формулы:
В дальнейшем воплощении, соединения, в которых R6 является -CH2-, формируются через конденсацию диальдегида с соединением двузамещенного фенила в присутствии кипящей в условиях обратного холодильника уксусной кислоты, используя метод Григгса (Griggs et al. , J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1985, 1183-1184), который представлен здесь ссылкой. Двузамещенный фенил, являющийся исходным материалом, может быть получен путем конденсации соответственно замещенного альдегида и малоновой кислоты, с промежуточным образованием фениламидина и последующим декарбоксилированием. Двузамещенные альдегиды могут быть приготовлены с использованием классических методов получения эфиров, например реакция с соответствующим бромидом в присутствии карбоната калия. Многочисленные циклоалкилокси бензальдегиды и процедуры их получения описаны в литературе. См., например, Ashton et. al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1696-1703; Saccomano et. al., J. Med. Chem., 1994, 34, 291-298; and Cheng et al. , Org. and Med. Chem. Lett., 1995, 5(7), 1969-1972, которые представлены здесь ссылками. Представители исходных материалов включают 3-цикло-пентилокси-4-метоксибензальдегид, 3-цикло-пентилокси-4- этоксибензальдегид, 3-цикло-гексилокси-4-метоксибензальдегид, 3- (экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид, 3-(эндо- бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4- метоксибензальдегид, 3-(бицикло[2.2.2] окт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид, 3-(бицикло[3.2.1] окт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид, 3-индан-2-илокси-4- метоксибензальдегид, 3-(эндо-бензобицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4- метоксибензальдегид. Следующие примеры являются типичными, демонстрирующими сущность данного изобретения, однако, не следует истолковывать, что данное изобретение ограничивается ими. Пример 1. 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовая кислота. Перемешанная суспензия 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (10,0 г, 45,4 мМоль) и уксуснокислого аммония (7,00 г, 90,8 мМоль) в этаноле (95%, 30 мл) нагревается в атмосфере азота до 45-50oC, и добавляется малоновая кислота (4,72 г, 45,4 мМоль). Данный раствор нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем смеси дают охладиться до комнатной температуры и фильтруют. Твердую часть собирают и промывают этанолом, высушивают на воздухе, а затем в вакууме (60oC, < 1 мм) для получения 7,36 г (58%) продукта: точка плавления 225-226oC; 1H ЯМР (D2O/NaOH/TSP) д 7,05-6,88 (м, 3H), 4,91-4,78 (м, 1H), 4,21-4,14 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,59-2,46 (м, 2H), 2,05-1,48 (м, 8H). Пики следовых количеств примесей обнаруживались при 6,39 и 7,34 м. д. 13C ЯМР (D2O/NaOD/TSP/ д 182,9, 150,7, 149,1, 140,6, 121,6, 116,0, 114,9, 83,9, 58,5, 55,3, 49,8, 34,9, 26,3. Подобным образом из 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида, 3- циклопентилокси-4-этоксибензальдегида, и 3-циклогексилокси-4- метоксибензальдегида получают соответственно 3-амино-3-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовую кислоту, 3-амино-3-(3- циклопентилокси-4-этоксифенил)пропионовую кислоту и 3-амино-3-(3- циклогексилокси-4-метоксифенил)пропионовую кислоту. Пример 2. 3-Фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовая кислота. К перемешанной смеси 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты (2,34 г, 8,40 мМоль) и углекислого натрия (0,96 г, 9,05 мМоль) в смеси воды (20 мл) и ацетонитрила (20 мл) в атмосфере азота добавляли N-карбетоксифталимид (1,9 г, 8,4 мМоль). После 3 часов ацетонитрил удаляли в вакууме. pH раствора был доведен до 1 водным раствором соляной кислоты (4 N). Затем добавляли эфир (5 мл) и смесь перемешивалась в течение 1 часа. Полученный сироп фильтровали, твердую часть промывали водой, высушивали на воздухе, а затем высушивали в вакууме (60oC, < 1 мм) до получения 2.92 г (85%) продукта в виде белого твердого вещества: точка плавления 159-162oC; 1H ЯМР (ДМСО-d6) д 12,40 (бр с, 1H), 7,96-7,80 (м, 4H), 7,02 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 5,71-5,52 (м, 1 Н), 4,81- 4,65 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,59-3,16 (м, 2H), 2,00-1,44 (м, 8H); 13C ЯМР(ДМСО-d6) д 171,7, 167,6, 149,1, 146,8, 134,6, 131,2, 131,1, 123,1, 119,4, 113,9, 112,1, 79,5, 55,5, 50,1, 36,1, 32,1, 32,1, 23,5. Аналитические вычисления для C23H23NO6. Теоретически: C, 67,47; H, 5,66; N, 3,42. Найдено: C, 67,34; H, 5,59; N, 3,14. Подобным образом получали 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)пропионовую кислоту, 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)пропионовую кислоту, 3-фталимидо-3-(3- циклогексилокси-4- метоксифенил)пропионовую кислоту, 3-фталимидо-3-(3-(бицикло[3.2.1]окт-2- илокси)-4-метоксифенил)пропионовую кислоту, 3-фталимидо-3-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)пропионовую кислоту и 3-фталимидо-3-{3-(эндо-бензобицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил}пропионовую кислоту. Пример 3. 3-Фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионамид. Смесь 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты (2,05 г, 5,00 мМоль), 1,1"-карбонилдиимидазола (0,91 г, 5,5 мМоль) и 4-диметиламинопиридина (следовые количества) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали 1,5 часа в атмосфере азота примерно при 25oC. К этому раствору добавляли гидроксид аммония (1,07 мл, 16,0 мМоль, 28-30%) и продолжали перемешивать в течение 1,5 часов. В течение этого времени образовывалось небольшое количество твердой части. Эта смесь концентрировалась до половины своего объема, и осаждался белый твердый осадок. Смесь отфильтровывалась, промывалась небольшим количеством тетрагидрофурана, высушивалась на воздухе и затем в вакууме (60oC, < 1 мм) до получения 1,27 г продукта. Этот продукт далее очищался колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% метанол/метилен хлорид) и получившееся белое твердое вещество высушивалось в вакууме (60oC, < 1 мм) до получения 1 г (49%) продукта: точка плавления 165-166oC; 1H ЯМР (CDCl3) д 7,85-7,61 (м, 4H), 7,16-7,04 (м, 2H), 6,85-6,75 (м, 1H), 5,8 (дд, J=5,8, 10,4 Гц, 1H), 5,66 (бр с, 1H), 5,54 (бр с, 1H), 4,82-4,70 (м, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,71 (дд, J=10,4, 15 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=5,8, 15 Гц, 1H), 2,06-1,51 (м, 8H): 13C ЯМР (CDCl3) д 171,8, 168,3, 149,8, 147,7, 133,9, 131,8, 131,3, 123,3, 119,9, 114,6, 111,8, 80,4, 56,0, 51,6, 37,9, 32,7, 24,1. Аналитические вычисления для C23N24N2O5. Теоретически: C, 67,63; H, 5,92: N, 6,86. Найдено: C, 67,25; H, 5,76; N, 6,68. Подобным образом получали 3-фталимидо-3-(3- циклопентилокси-4- метоксифенил)пропионамид, 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)пропионамид, 3-фталимидо-3-(3-циклогексилокси 4-метоксифенил)пропионамид, 3-фталимидо-3-{ 3-(эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил} пропионамид, 3- фталимидо-3-{3-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-4- метоксифенил} пропионамид, 3-фталимидо-3-{3-(бицикло[3.2.1]окт-2- илокси)-4-метоксифенил}пропионамид, 3-фталимидо-3- {3-индан-2-илокси-4-метоксифенил} пропионамид, 3-фталимидо-3- {3-(эндо-бензобицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил}пропионамид. Пример 4. Метил 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионат. К охлажденной (до температуры ледяной бани) и перемешанной смеси 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты (3,00 г, 10,7 мМоль) в метаноле (20 мл) в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (1,8 мл, 2,3 мМоль) по каплям при помощи шприца. Получившийся раствор перемешивали при 0oC в течение 1 часа, затем реакционную смесь снимали с ледяной бани и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа и осаждали белое твердое вещество. Метанол удаляли и твердое вещество суспендировали в гексане. Смесь фильтровали и белое твердое вещество промывали гексаном, высушивали на воздухе и затем высушивали в вакууме (60oC, < 1 мм) до получения 2.69 г (76%) продукта в виде гидрохлоридной соли: точка плавления 183-184,5oC; 1H ЯМР (ДМСО-d6) д 8,76 (бр с, 3H), 7,25 (с, 1H), 7,06-6,89 (м, 2H), 4,85-4,75 (м, 1H), 4,58-4,44 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,31-2,86 (м, 2H), 2,06-1,44 (м, 8H); 13C ЯМР (ДМСО-d6)д 169,1, 149,3, 146,5, 128,4, 119,5, 113,5, 111,4, 79,0, 55,0, 51,2, 50,3, 38,2, 31,7, 31,6, 23,0. Аналитические вычисления для C16H24ClNO4. Теоретически: C, 58,27; H, 7,33; N, 4,25. Найдено: C, 58,44; H, 7,34; N, 4,13. Подобным образом получали метил 3-амино-3-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионат, метил 3-амино-3-(3- циклопентилокси-4-этоксифенил)пропионат, и метил 3-амино-3-(3- циклогексилокси-4-метоксифенил)пропионат, все в виде гидрохлоридов. Пример 5. Метил 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионат. К перемешанному раствору метил 3-амино-3-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)пропионата гидрохлорида (0,5 г, 1,52 мМоль) и карбоната натрия (0,16 г, 1,52 мМоль) в смеси воды (5 мл) и ацетонитрила (5 мл) в атмосфере азота добавляли N-карбетоксифталимид (0,34 г, 1,52 мМоль). Раствор перемешивался в течение 3 часов при комнатной температуре. Ацетонитрил удаляли под вакуумом, что приводило к образованию двуслойной смеси, которая затем экстрагировалась хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные экстракты органической фазы высушивались над сульфатом магния, фильтровались и затем концентрировались в вакууме до получения 0.77 г сырого продукта в виде масла. Этот сырой продукт очищался колоночной флэш-хроматографией, (силикагель 35/65, этил ацетат/гексан). Полученное стекловидное твердое вещество высушивалось в вакууме до получения 0,48 г (75%) продукта как белого твердого вещества: точка плавления 76-78oC; 1H ЯМР (CDCl3) д 7,86-7,60 (м, 4H), 7,19-7,00 (м, 2H), 6,88-6,72 (м, 1H), 5,84-5,67 (м, 1H), 4,85-4,70 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,80-3,69 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,34-3,15 (м, 1H), 2,10-1,48 (м, 8H); 13C ЯМР (CDCl3) д 171,0, 168,0, 149,8, 147,6, 133,9, 131,8, 130,9, 123,2, 120,1, 114,6, 111,7, 80,4, 55,9, 51,8, 50,7, 35,9, 32,7, 24,0. Аналитические вычисления для C24H25NO6. Теоретические данные: C, 68,03; H, 5,95; N, 3,31. Найдено: C, 67,77; H, 5,97; N, 3,20. Подобным образом получали метил 3- фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионат, метил 3- фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-этоксифенил)пропионат и метил 3- фталимидо-3-(3-циклогексилокси-4-метоксифенил)пропионат. Пример 6. 3-амино-3-(3-{экзо-бицикло[2.2.1]гепто-2-илокси}-4- метоксифенил)пропионовая кислота. Перемешанная суспензия 3-(экзо-бицикло[2.2.1] гепт-2-илокси)- 4-метоксибензальдегида (6,00 г, 24,4 мМоль) и уксуснокислого аммония (3,76 г, 48,8 мМоль) в этаноле (95%, 20 мл) нагревали в атмосфере азота до 45-50oC и добавляли малоновую кислоту (2,53 г, 24,4 мМоль). Раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов, затем жидкость охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердую часть промывали этанолом, высушивали на воздухе, а затем в вакууме (60oC, < 1 мм) до получения 3,17 г (43%) продукта: точка плавления 225-226oC; 1H ЯМР (D2O/NaOD/TSP) д 7,09-6,90 (м, 3H), 4,41-4,28 (м, 1H), 4,27-4,15 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,64-2,48 (м, 2H), 2,44 (с, 1H), 2,31 (с, 1H), 1,92-1,76 (м, 1H), 1,69-1,38 (м, 4H), 1,30-1,05 (м, 3H). Подобным образом из 3-(эндо-бицикло[2.2.1] гепт-2-илокси)-4- метоксибензальдегида, 3-(бицикло[2.2.2] окт-2-илокси)-4- метоксибензальдегида, 3-(бицикло[3.2.1] окт-2-илокси)-4- метоксибензальдегида, 3-индан -2-илокси-4-метоксибензальдегида и 3-(эндо-бензобицикло[2.2.1] гепт-2-илокси)-4-метоксибензальдегида получали соответственно 3-амино-3-{3-(эндо-бицикло[2.2.1] гепт-2- илокси)-4-метоксифенил пропионовую кислоту, 3-амино-3-{3- (бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-4-метоксифенил пропионовую кислоту, 3-амино-3-{ 3-(бицикло[3.2.1] окт-2-илокси)-4-метоксифенил пропионовую кислоту, 3-амино-3-{ 3-индан-2-илокси-4-метоксифенил} пропионовую кислоту, 3-амино-3-{3-(эндо-бензобицикло[2.2.1]гепт-2- илокси)-4-метоксифенил}пропионовую кислоту. Пример 7. Метил 3-амино-3-(3-{экзо-бицикло-[2.2.1]гепт-2-илокси}- 4-метоксифенил)пропионат гидрохлорид. К охлажденной до температуры ледяной бани и перемешиваемой суспензии 3-амино-3-(3-{ экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси}-4- метоксифенил)пропионовой кислоты (2,00 r, 6,55 мМоль) в метаноле (15 мл) в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (1,56 мл, 13,1 мМоль) по каплям при помощи шприца. Получившийся раствор перемешивали при 0oC в течение 30 минут, затем реакционную смесь снимали с ледяной бани и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Метанол удаляли и твердое вещество суспендировали в гексане (15 мл). Смесь фильтровали и белое твердое вещество промывали гексаном, высушивали на воздухе и затем высушивали в вакууме (60oC, < 1 мм) до получения 1.97 г (85%) продукта: точка плавления 197,5-201,5oC: 1H ЯМР (ДМСО-d6) д 7,50 (бр с, 3H), 7,18 (с, 1H), 7,07-6,88 (м 2H), 4,56-4,42 (м, 1H), 4,30-4,19 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,41-2,85 (м, 3H), 2,37 (с, 1H), 2,27 (с, 1H), 1,92-1,75 (м, 1H), 1,64-1,03 (м, 6Н); 13C ЯМР (ДМСО-d6) д 169,4, 149,6, 146,4, 128,8, 120,0, 119,9, 113,8, 111,8, 80,1, 79,9, 55,5, 51,6, 50,7, 40,5, 39,2, 38,6, 34,8, 27,8, 23,7, 23,6. Подобным образом получали метил 3-амино-3-{3-(эндо-бицикло- [2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил} пропионат, метил 3-амино-3-{3- (бицикло-[2.2.2] окт-2-илокси)-4-метоксифенил} пропионат, метил 3-амино-3-{3-(бицикло-[3.2.1] окт-2-илокси)-4-метоксифенил} пропионат, метил 3-амино-3-{3-индан-2-илокси-4-метоксифенил}пропионат и метил 3-амино-3-{3-(эндо-бензобицикло- [2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил}пропионат. Пример 8. Следуя процедуре, описанной в примере 3, но заменив 3-фталимидо-3-{ 3-(экзо-бицикло-[2.2.1] гепт-2-илокси)-4-метоксифенил} пропионовую кислоту, получают 3-фталимидо-3-{3-(экзо-бицикло-[2.2.1]гепт-2- илокси)-4-метоксифенил}пропионамид. Подобным образом получали 3-фталимидо-3-{3-(эндо-бицикло-[2.2.1]гепт-2- илокси)-4-метоксифенил} пропионамид, 3-фталимидо-3-{3-(бицикло-[2.2.2]окт-2- илокси)-4-метоксифенил} пропионамид, 3-фталимидо-3-{3-(бицикло-[3.2.1]окт-2- илокси)-4-метоксифенил} пропионамид, 3-фталимидо-3-{3-индан-2- илокси-4-метоксифенил} пропионамид и 3-фталимидо-3-{3-(эндо-бензобицикло- [2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил}пропионамид. Пример 9. Метил 3-фталимидо-3-{3-(экзо-бицикло-[2.2.1]гепт-2-илокси)-4- метоксифенил}пропионат. К перемешанному раствору метил 3-амино-3-{ 3-(экзо-бицикло- [2.2.1] гепт-2-илокси)-4-метоксифенил}пропионата гидрохлорида (1,00 г, 2,81 мМоль) и карбоната натрия (0,3 г, 2,8 мМоль) в смеси воды (10 мл) и ацетонитрила (10 мл) в атмосфере азота был добавлен N-карбетоксифталимид (0,64 г, 2,81 мМоль). Раствор перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Ацетонитрил удаляли под вакуумом и остаток экстрагировали метиленхлоридом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до получения 1,44 г продукта. Продукт затем очищали при помощи хроматографической флэш-колонки (силикагель, 20%, этилацетат/метиленхлорид) до получения белого твердого вещества, которое затем высушивали в вакууме до получения 0,23 г (18%) продукта: точка плавления 47- 48oC; 1H ЯМР (CDCl3) д 7,68-7,61 (м, 4H), 7,14-7,00 (м, 2H), 6,82- 6,74 (м, 1H), 5,75 (дд, J=5,9, 10 Гц, 1H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,84-3,69 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,63 (с,3H), 3,23 (дд, J=5,9, 16,5 Гц, 1H), 2,51-2,41 (м, 1H), 2,34-2,24 (м, 1H), 1,86-1,06 (м, 8H); 13C ЯМР (CDCl3) д 171,1, 168,1, 149,7, 147,2, 133,9, 131,8, 130.9, 123,3, 120,1, 120,0, 114,5, 114,4, 111,8, 81,1, 56,0, 51,9, 50,8, 41,1, 41,0, 39,9, 39,8, 35,9, 35,5, 35,3, 28,4, 24,3, ЖХВД 97%. Аналитически рассчитано для C26H27NO6. Теоретически: C, 69,47; H, 6.05; N, 3,12. Найдено: C, 69,22; H, 5,91; N, 2,95. Аналогично получали метил 3-фталимидо-3-{3-(эндо-бицикло[2.2.1] гепт-2-илокси)-4-метоксифенил} пропионат, метил 3-фталимидо-3-{3-(бицикло[2.2.2] окт-2-илокси)- 4-метоксифенил}пропионат, метил 3-фталимидо-3-{3-(бицикло[3.2.1] окт-2-илокси)- 4-метоксифенил} пропионат, метил 3-фталимидо-3-{ 3-(индан- 2-илокси)- 4-метоксифенил}пропионат и метил 3-фталимидо-3-{ 3-эндо-бензобицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)- 4- метоксифенил}пропионат. Пример 10. 1-(3-Циклопентокси-4-метоксифенил)пропиламин. К охлажденному на ледяной бане перемешанному раствору 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (2,5 М, 4,1 мл, 19,5 мМоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота был добавлен раствор бутила лития в гексане (7,2 мл, 18 мМоль) через шприц, затем раствор вынимали из ледяной бани и перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем этот раствор по каплям добавляли в охлажденный на ледяной бане раствор 3-циклопентокси-4- метоксибензальдегида (3,3 г, 15 мМоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали 20 минут. Затем по каплям добавляли эфирный раствор этилмагний бромида (3 М, 10 мл, 30 мМоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре. Развитие реакции наблюдали по ЖХВД (на колонке Waters Nova-Pak/EC 18, 3,9 x 150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 35/65, CH3CN/0,1% H3PO4 (водный)) и через три часа не оставалось никаких исходных материалов. Реакционную смесь медленно вливали в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл). Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 х 20 мл) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до получения 5,6 г продукта, который затем очищали на хроматографической флэш-колонке (силикагель, 250/10/1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония) до получения 2.5 г (67%) продукта в виде масла: 1H ЯМР (CDCl3) д 6,91-6,77 (м, 3H), 4,85-4,74 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,74 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,02-1,15 (м, 12H), 0,86 (т, J=7,4, Гц, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) д 148,8, 147,5, 138,8, 118,4, 113,3, 111,8, 80,3, 57,40, 56,0, 32,7, 32,4, 10,9. Пример 11. 3-Фталимидо-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)пропан. К перемешанному раствору 1-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)пропиламина (1 г, 4 мМоль) и карбоната натрия (0,42 г, 4,0 мМоль) в смеси воды (5 мл) и ацетонитрила (5 мл) в атмосфере азота добавляли N-карбетоксифталимид (0,9 г, 4,0 мМоль). Раствор перемешивали 2,5 часа при комнатной температуре. Ацетонитрил удаляли в вакууме, что приводило к выпадению белого твердого вещества. Смесь фильтровали и твердую часть промывали водой, высушивали на воздухе, а затем в вакууме до получения 1,25 г (83%) продукта: точка плавления 100,0-102,5oC; 1H ЯМР (CDCl3) д 7,87-7,61 (м, 4H), 7,21-7,01 (м, 2H), 6,85-6,75 (м, 1H), 5,15 (дд, J=7, 9,3 Гц, 1H), 4,86-4,74 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,66-2,20 (м, 2H), 2,08-1,47 (м, 8H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) д 168,4, 149,4, 147,5, 133,8, 132,2, 131.9, 123,1, 120,5, 115,0, 111,5, 80,3, 55,6, 55,9, 32,7, 24,4, 11,6; ЖХВД (колонка Waters Nova-Pak/EC 18, 3,9 х 150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 60/40, CH3CN/0,1% H3PO4 (водн.) 12 мин, 99%. Аналитически рассчитано для C23H25NO4. Теоретически: C, 72,80; H, 6,64; N, 3,69. Найдено: C, 72,72; H, 6,69; N, 3.65. Пример 12. 1-(3-инданилокси-4-метоксифенил)пропиламин
К перемешанному на ледяной бане раствору 1,1,1,3,3,3- гексаметилдисилазана (2,7 мл, 13 мМоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота был добавлен раствор бутила лития в гексане (2,5 М, 4,8 мл, 12 мМоль) через шприц. Затем раствор снимали с ледяной бани и перемешивали 25 минут при комнатной температуре. Затем этот раствор по каплям добавляли в охлажденный на ледяной бане раствор 3-инданилокси-4-метоксибензальдегида (2,68 г, 10,0 мМоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали в течение часа. Затем по каплям через шприц добавляли эфирный раствор этилмагний бромида (3 М, 6,7 мл, 20 мМоль). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником и наблюдали по ЖХВД (колонка Waters Nova- Pak/EC 18, 3,9 х 150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 40/60, CH3CN/0,1% H3PO4 (водн.)). Через 48 часов реакция завершалась и смесь оставляли остывать до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно вливали в насыщенный раствор хлорида аммония (80 мл). Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3 х 15 мл) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения продукта, который затем очищали на хроматографической флеш-колонке (силикагель, 250/10/1 метиленхлорид/метанол/ гидроксид аммония) до получения 0,27 г (9%) продукта в виде оранжевого твердого вещества. Пример 13. 1-фталимидо-1-(3-инданилокси-4-метоксифенил)пропан. К перемешанному раствору 1-(3-инданилокси-4-метоксифенил)пропиламина (0,25 г, 0,84 мМоль) и карбоната натрия (0,09 г, 0,84 мМоль) в смеси воды (2 мл) и ацетонитрила (2 мл) в атмосфере азота добавляли N-карбетоксифталимид (0,19 г, 0,84 мМоль). Раствор перемешивали 4 часа при комнатной температуре. Ацетонитрил удаляли в вакууме и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 х 10 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до получения 0,35 г продукта, который затем очищали на хроматографической флэш-колонке (силикагель, 25/75, этилацетат/гексан) до получения 0,19 г (48%) продукта в виде твердого вещества: точка плавления 62oC; 1H ЯМР (CDCl3) д 7,86-7,63 (м, 4H), 7,29-7,04 (м, 6H), 6,87-6,78 (м, 1H), 5,30-5,14 (м, 2H) 3,77 (с, 3H): 3,52-3,14 (м, 4H), 2,66-2,21 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H), 13C ЯМР (CDCl3) д 168,4, 149,6, 147,1 140,7, 140,6, 133,8, 132,2, 131,8, 126,5, 124,6, 123,1, 121,2, 115,3, 111,7, 79,0, 56,5, 55,9, 39,6, 39,6, 24,4, 11,6; ЖХВД (колонка Waters Nova-Pak/EC 18, 3,9х150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 60/40, CH3CM/0,1% H3PO4 (водн.)) 12 мин, 98%. Аналитически рассчитано для C27H25NO4. Теоретические данные: C, 75,86; H, 5,89; N, 3,28. Найдено: C, 75,58: H, 5,90; N, 3.20. Пример 14. 1-(1-оксоизоиндолин)-1-(3-циклопентокси-4- метоксифенил)пропан. Перемешанный раствор фталиевого дикарбоксальдегида (0,4 г, 3 мМоль) и 1-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)пропиламина (0,75 г, 3,0 мМоль) в ледяной уксусной кислоте (9 мл) в атмосфере азота нагревали в колбе с обратным холодильником 5 минут. Перемешанную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме до получения продукта, который затем очищали на хроматографической флэш-колонке (силикагель, сначала с 40/60 этилацетат/гексан, а затем 15/85 этилацетат/метиленхлорид) до получения 0,48 г (44%) продукта в виде желтого масла: 1H ЯМР (CDCl3) д 7,97-7,76 (м, 1H), 7,61-7,31 (м, 3H), 7,06-6,74 (м, 3H), 5,54-5,39 (м, 1H), 4,87-4,66 (м, 1H), 4,28 (д, J=17 Гц, 1H) 4,00 (д, J=17 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,25-1,45 (м, 10H), 0,99 (т, J= 7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) д 168,3, 149,4, 147,5, 141,1, 132,7, 132,2, 130,9, 127,7, 123,5, 122,6, 119,3, 114,9, 111,6, 80,3, 55,9, 55,8, 45,3, 32,6, 32,5, 24,2, 23,8, 10,9; ЖХВД (колонка Waters Nova-Pak/EC 18, 3,9 x 150 мм, 4 микрона, 1 мл/мин, 240 нм, 50/50, CH3CN/0,1% H3PO4) 8 мин, 100%. Пример 15. 3-(1-оксоизоиндолин)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- пропионовая кислота. Перемешанный раствор фталиевого дикарбоксальдегида (0,67 г, 5,00 мМоль) и 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) пропановой кислоты (1,40 г, 5,01 мМоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) в атмосфере азота нагревали в колбе с обратным холодильником 5 минут. Перемешанную смесь оставляли остывать до комнатной температуры на ночь. Полученный желто-коричневый раствор концентрировали в вакууме и образовавшееся твердое вещество суспендировали в этилацетате (25 мл). Суспензию фильтровали и твердое вещество высушивали в вакууме до получения 1,52 г (77%) продукта в виде белого порошка: точка плавления 161-163oC, 1H ЯМР (ДМСО-D6/TMS) д 12,33 (бр с, 1H, COOH), 7,75-7,4 (м, 4H, Ar), 7,05-6,8 (м, 3H, Ar), 5,66 (арр, т, J=7,9 Гц, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,51 (д, J=17,7 Гц, 1H), 4,11 (д, J = 17,7 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 1,95-1,45(м, 8H); 13C ЯМР (ДМСО-D6/TMS) д 171,8, 149,1, 146,8, 141,6, 132,1, 131,5, 131,3, 127,8, 123,4, 122,8, 119,2, 114,0, 112,2, 79,4, 55,5, 51,0 46,3, 36,7, 32,1, 32,0, 23,4. Аналитически рассчитано для C23H25NO5. Теоретически: C, 69,86: H, 6,37; N, 3,54. Найдено: C, 69,59; H, 6,35; N, 3,44. Пример 16. Метил 3-(1-оксоизоиндолин)-3-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)пропионат. К перемешанной суспензии 3-(1-оксоизоиндолин)-3-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты (0,758 г, 1,92 мМоль) в 10 мл метанола охлажденной на ледяной бане в атмосфере азота добавляли 0,3 мл тионилхлорида. После перемешивания в течение 15 минут смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 1/9 этилацетат/метиленхлорид) до получения 0,6 г продукта, который размешивали в гексане. Суспензию фильтровали до получения 0,32 г продукта в виде белого твердого вещества: точка плавления 94,5-95,5oC; 1H ЯМР (CDCl3/TMS) д 7,85 (д, J=6,7 Гц, 1H, Ar), 7,55-7,3 (м, 3H, Ar), 7,0-6,75 (м, 3H), 5,92 (дд, J=9,1, 7,0 Гц, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,37 (д, J = 16,7 Гц, 1H), 4,07 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 3,23 (дд, J=9,1, 15,0 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=9,1, 15,0 Гц, 1H), 2,05-1,45 (м, 8H): 13C ЯМР (CDCl3/TMS) д 170,9, 149,8, 147,8, 141,3, 132,6, 131,3, 131,0, 127,9, 123,8, 122,7, 119,0, 114,6, 111,8, 80,5, 56,0, 52,0, 51,7, 46,6, 40,0, 32,7, 32,7, 24,0. Аналитически рассчитано для C24H27NO5. Теоретически: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42. Найдено: C, 70,07; H, 6,63; N, 3,34. Пример 17. Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента, могут быть приготовлены следующим образом. Состав (на 1000 таблеток), г:
Активный ингредиент - 50,0
Лактоза - 50,7
Пшеничный крахмал - 7,5
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Тальк - 5,0
Стеарат магния - 1,8
Деминерализованная вода - Сколько требуется. Твердые ингредиенты вначале продавливались через сито с диаметром пор 0,6 мм. Активное вещество, лактоза, тальк, стеарат магния и половина крахмала суспендировались в 40 мл воды и эту суспензию добавляли к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляли к порошкообразным веществам и смесь гранулировали, при необходимости добавляли воду. Гранулированное вещество высушивали в течение ночи при 35oC, продавливали сквозь сито с диаметром отверстий 1,2 мм и прессовали таблетки примерно 6 мм в диаметре с вогнутой поверхностью с обеих сторон. Пример 18. Таблетки, каждая из которых содержит 100 мг активного ингредиента, были приготовлены следующим образом. Состав (на 1000 таблеток), г:
Активный ингредиент - 100
Лактоза - 100
Пшеничный крахмал - 47
Стеарат магния - 3
Все твердые ингредиенты вначале продавливались через сито с диаметром пор 0,6 мм. Активное вещество, лактоза, стеарат магния и половина крахмала смешивали. Другую половину крахмала суспендировали в 40 мл воды и эту суспензию добавляли к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляли к порошкообразным веществам и смесь гранулировали, при необходимости добавляли воду. Гранулированное вещество высушивали в течение ночи при 35oC, продавливали сквозь сито с диаметром отверстий 1,2 мм и прессовали таблетки примерно 6 мм в диаметре с вогнутой поверхностью с обеих сторон. Пример 19. Жевательные таблетки, каждая из которых содержит 75 мг активного ингредиента, могут быть приготовлены следующим образом. Состав (на 1000 таблеток), г:
Активный ингредиент - 75,0
Маннит - 230,0
Лактоза - 150,0
Тальк - 21,0
Глицин - 12,5
Стеариновая кислота - 10,0
Сахарин - 1,5
5%-ный раствор желатина - Сколько требуется. Все твердые ингредиенты вначале продавливали через сито с диаметром пор 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивали, гранулировали с добавлением раствора желатина, пропускали через сито с диаметром пор 2 мм, высушивали при 50oC и вновь пропускали через сито с диаметром пор 1,7 мм. Активный ингредиент, глицин и сахарин осторожно смешивали, добавляли маннит, гранулированную лактозу, стеариновую кислоту и тальк. Полученную смесь тщательно перемешивали и прессовали таблетки диаметром примерно 10 мм, с вогнутой поверхностью с обеих сторон, которые имели делительный желобок на верхней стороне. Пример 20. Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, могут быть приготовлены следующим образом. Состав (на 1000 таблеток), г:
Активный ингредиент - 10,0
Лактоза - 328,5
Кукурузный крахмал - 17,5
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Тальк - 25,0
Стеарат магния - 4,0
Минерализованная вода - Сколько требуется. Твердые ингредиенты вначале продавливались через сито с диаметром пор 0,6 мм. Активный ингредиент, лактоза, тальк, стеарат магния и половину крахмала смешивали до однородного состояния. Другую половину крахмала суспендировали в 65 мл воды и эту суспензию добавляли к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляли к порошкообразным веществам и смесь гранулировали, при необходимости добавляли воду. Гранулированное вещество высушивали в течение ночи при 35oC, продавливали сквозь сито с диаметром отверстий 1,2 мм и прессовали таблетки примерно 10 мм в диаметре с вогнутой поверхностью с обеих сторон и имеющих делительный желобок на верхней стороне. Пример 21. Желатиновые капсулы, заполненные сухим веществом, каждая из которых содержит 100 мг, активного ингредиента, могут быть приготовлены следующим образом. Состав (на 1000 капсул), г:
Активный ингредиент - 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 30.0
Лаурил сульфат натрия - 2,0
Стеарат магния - 8,0
Лаурил сульфат натрия просеивали в активный ингредиент через сито с диаметром пор 0,2 мм и оба компонента смешивали до однородного состояния в течение 10 минут. Затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу через сито с диаметром пор 0,9 мм и все вновь перемешивали до однородного состояния в течение 10 минут. В конце добавляли стеарат магния через сито с диаметром пор 0,8 мм. После перемешивания в течение 3 минут смесь помещали порциями по 140 мг в каждую желатиновую капсулу (продолговатую) размера 0. Пример 22. 0,2%-ный Инъекционный или инфузионный раствор может быть приготовлен следующим образом. Активный ингредиент, г: - 5,0
Хлорид натрия, г - 22,5
Фосфатный буфер, pH 7,4 г - 300,0
Минерализованная вода, мл - До 2500,0
Активный ингредиент растворяли в 1000 мл воды, фильтровали через микрофильтр и разводили в 1000 мл воды. Добавляли буферный раствор и доводили объем водой до 2500 мл. Для приготовления единичной дозы порции по 1,0 или по 2,5 мл каждая помещали в стеклянные ампулы (каждая содержала соответственно 2,0 или 5,0 миллиграммов активного ингредиента).
Класс C07D209/48 с атомами кислорода в положениях 1 и 3, например фталимид
Класс C07D209/46 с атомом кислорода в положении 1
Класс A61K31/4035 изоиндолы, например фталимид
Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
