производные пиперидина и фармацевтическая композиция на их основе
| Классы МПК: | C07D211/42 в положении 3 или 5 A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
| Автор(ы): | БРОЙ Фолькер (DE), МЭРКИ Ханс-Петер (CH), ВИАЙРА Эрик (CH), ВОСТЛЬ Вольфганг (DE) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2000-04-19 публикация патента:
10.10.2003 |
Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы (I), где R1 означает нафтил, который может быть замещен 1-3 С1-С5 алкоксигруппами; R2 означает фенил или бензил, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкокси и нитрогруппы; R3 означает Н-[СН(OR4)] 2-СН2-О-СН2- или R3а = (СН2)k-[СН(OR4)]l(-СН2О-, где R3а означает -ОН или С1-С3 алкоксигруппу; R4 означает Н или С1-С3 алкил; k = 1 или 2 и l = 1 или 2 или R3а означает метиламиногруппу; k = 1 и l = 1, при условии, что 1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил или R3а означает метоксиэтоксигруппу; k = 1 и l = 1, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил или фенил, замещенный в положении 2 цианогруппой, или R3а означает 1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил; k и l = 1, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает фенил, замещенный в положении 2 нитрогруппой, или группу гидроксиметил, или имидазол-1-илметил, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью по отношению к ренину и могут найти применение в медицине. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71
Формула изобретения
1. Производные пиперидина формулы (I)
в которой R1 означает нафтил, необязательно замещенный одной-тремя С1-С5алкоксигруппами;
R2 означает фенил либо бензил, необязательно замещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей один-три атома галогена, одну-три циано-, С1-С3алкокси- и нитрогруппы;
R3 означает группу Н-[CH(OR4)] 2-СH2-О-СH2-, или группу R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]1-СН2-О-,
где R3a означает гидроксигруппу или С1-С3алкоксигруппу;
R4 означает водород или С1-С3алкил;
k означает 1 или 2;
1 означает 1 или 2 или
R3a означает метиламиногруппу; k = 1 и 1 = 1, при условии, что 1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил, или
R3a означает метоксиэтоксигруппу, k = 1 и 1 = 1, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R2 означает 2-метоксибензил или фенил, замещенный в положении 2 цианогруппой, или
R3a означает 1,2,4-триазол-1-ил или имидазол-1-ил; k = 1 и 1 = 1, при условии, что R означает 4-метоксинафталин-2-ил, R2 означает фенил, замещенный в положении 2 нитрогруппой, или группу гидроксиметил или имидазол-1-илметил, при условии, что R1 означает 4-метоксинафталин-2-ил; R означает 2-метоксибензил,
и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, в котором R1 означает нафтил, необязательно замещенный одной С1-С3алкоксигруппой. 3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R1 означает нафтил, замещенный С1-С3алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R2 означает фенил либо бензил, замещенный одной-тремя С1-С3алкоксигруппами либо одной-тремя С1-С3алкоксигруппами в сочетании с одним-тремя атомами галогена. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R2 означает бензил, замещенный одной-тремя С1-С3алкоксигруппами либо одной-тремя С1-С3алкоксигруппами в сочетании с одним-тремя атомами галогена. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 означает бензил, замещенный одной С1-С3алкоксигруппой либо одной С1-С3алкоксигруппой в сочетании с одним-тремя атомами галогена. 7. Соединение по любому из пп.4-6, в котором С1-С3алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу, а галоген представляет собой фтор. 8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R3 означает группу R3a-(СН2)k-[СH(OR4)]1-СН2-О-. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором 1 означает 1. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R3 означает группу CH3-О-СН2-СH(ОR4)-СН2-О-, группу Н-[СH(ОH)]2-СH2-O-СH2- или группу HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-. 11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R4 означает водород. 12. Соединение по любому из пп.1-11, которое выбрано из группы, включающей:
1) (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол,
2) (R)-1-метокси-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол,
3) 2-[3-[4-[(3S, 4R,5R)-3-[(R)-2,3-дигидроксипропокси]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил]фенокси]пропокcи]бензонитрил,
4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил]фенокси]пропокcи]бензонитрил,
5) (R)-3-[(3S, 4R,5R)-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси]фенил]пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол,
6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси]пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол,
7) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-хлорфенокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-1,2-диол,
8) (R)-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
11) (S)-3-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
12) (R)-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-1,2-диол,
13) (R)-1-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
14) (R)-1-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(3-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
15) (R)-1-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(4-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси]фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,
16) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-дифтор-2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метоксипропан-2-ол,
17) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-дифтop-2-мeтoкcибeнзилoкси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метоксипропан-2-ол,
18) (R)-1-метокси-3-[(3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-2-ол,
и его фармацевтически приемлемые соли. 13. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-метокси-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 14. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси) пиперидин-3-илметокси] пропан-1,2-диол, и его фармацевтически приемлемые соли. 15. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси] пиперидин-3-илокси] пропан-1,2-диол, и его фармацевтически приемлемые соли. 16. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-фтор-2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метоксипропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 17. Соединение по п.12, которое представляет собой (R)-1-метокси-3-[(3S, 4R, 5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметокси]пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 18. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси]-3-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 19. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илокси] -3-метиламинопропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 20. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-гидрокси-3-(2-метоксиэтокси)пропокси] -5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-4-ил] фенокси] пропокси] бензонитрил, и его фармацевтически приемлемые соли. 21. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-[(3S,4R,5R-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси] фенил] пиперидин-3-илокси]-3-[1,2,4]триазол-1-илпропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 22. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-1-имидазол-1-ил-3-[(3S, 4R, 5R)-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2-нитрофенокси)пропокси] фенил]пиперидин-3-илокси)пропан-2-ол, и его фармацевтически приемлемые соли. 23. Соединение по п.1, представляющее собой (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-3-ил]метанол, и его фармацевтически приемлемые соли. 24. Соединение по п.1, представляющее собой (3S,4R,5R-3-имидазол-1-илметил-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-5-(4-метоксинафталин-2-илметокси)пиперидин, и его фармацевтически приемлемые соли. 25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к ренину и содержащая соединение по любому из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый эксципиент. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая по крайней мере одно действующее вещество, обладающее активностью в отношении рестеноза, глаукомы, инфаркта миокарда, высокого кровяного давления, необратимого поражения органа, например сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).Класс C07D211/42 в положении 3 или 5
Класс A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
