способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата "амиксин"
Классы МПК: | C07C225/18 а также другие кольца, кроме шестичленных ароматических колец A61K31/136 имеющие аминогруппу, непосредственно связанную с ароматическим кольцом, например фениламин |
Автор(ы): | Поплавский А.Н., Дюмаев К.М., Козлов В.А., Рыжичков А.Д. |
Патентообладатель(и): | Поплавский Александр Николаевич |
Приоритеты: |
подача заявки:
1999-03-17 публикация патента:
10.12.2003 |
Изобретение относится к химии и химической технологии, а именно созданию усовершенствованного способа получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуоренона-9 из флуорена сульфированием последнего до динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена, ее щелочного плавления и последующий циклизацией хлористым цинком, алкилирования гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтилхлорида, при этом реакцию сульфирования проводят серной кислотой плотностью 1,83-1,84 г/см3, а реакцию щелочного плавления проводят при смачивании субстрата аммиачной водой и использовании смеси азотно-кислого натрия и азотно-кислого калия, взятых в соотношении друг к другу, равном 5: 1. 1 з.п.ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9 путем сульфирования флуорена, очистки образующейся смеси продуктов сульфирования от мононатриевой соли 2-сульфокислоты флуорена, последующего “щелочного плавления” полученной очищенной динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена с едким натром в присутствии азотно-кислого натрия с образованием 4,4"-дигидрокси-2-бифенилкарбоновой кислоты с последующей циклизацией до 2,7-дигидроксифлуоренона путем обработки 4,4"-дигидрокси-2-бифенилкарбоновой кислоты хлористым цинком при температуре 200![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/176.gif)
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/176.gif)
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области фармацевтической химии и к химической технологии, в частности к использованию известного химического соединения в качестве противовирусного препарата и усовершенствования технологии его получения. В настоящее время в медицинской практике широко используется для профилактики и лечения вирусных заболеваний интерферон. Среди противовирусных препаратов известны жидкие и твердые выпускные формы препаратов в виде порошков и таблеток (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985 г.). Кроме изучения возможностей увеличения производства интерферонов постоянно ведется поиск веществ, способных стимулировать выработку в организме человека эндогенный интерферон. К таким веществам относятся производные основных эфиров и тиоэфиров флуоренона, флуоренола и флуорена. Одним из производных флуоренона является "амиксин" - дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон-9-(С25Н36Сl2N2O3). Препарат "амиксин" обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим и противовирусным действием против широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусных инфекций. Препарат разрешен к медицинскому применению приказом министра Минздравмедпрома 252 от 18.06.96 г. Целью настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа получения 2,7-бис-[2-(диэтидамино)этокси]флуоренона-9-дигидрохлорида - субстанции препарата "амиксин". Известен способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуоренона - 9 (I), заключающийся в том, что исходный флуорен (II) ацетилируют хлористым ацетилом в присутствии безводного хлористого алюминия с образованием с выходом 56% 2,7-диацетилфлуорена (III), который затем подвергают окислению в условиях реакции Байера-Вилигера m-надхлорбензойной кислотой в среде хлороформа в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 3-х дней, при этом с выходом 62% образуется 2,7-диацетоксифлуорен (IV). Соединение IV окисляют далее бихроматом натрия в среде уксусной кислоты, при этом получают с выходом 53% 2,7-диацетоксифлуоренон (V), который подвергают гидролизу действием 50%-ной серной кислоты с образованием с выходом 95% 2,7-дигидроксифлуоренона (VI). Взаимодействие 2,7-дигидроксифлуоренона (VI) с 2,5 молями гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в двухфазной среде толуол - вода, в присутствии едкого кали и каталитических количеств триметилбензиламмоний бромида при кипячении в течение 24 ч, последующее отделение органического слоя, упаривание его досуха, растворение остатка в метаноле с последующей обработкой полученного раствора насыщенным хлористым водородом в серном эфире и перекристаллизация выпавшего осадка из смеси этанол : изопропанол =1:3 приводит к образованию с выходом 50% дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона - 9 (1). Суммарный выход целевого продукта составляет 8,74%, считая на исходный флуорен (II). [S.M.Burke, M.M.Joullie - NEW SYNTHETIC TO TILORONE HYDROCHLORIDE - SYNTHETIC COMM, v. 6, 5, 371-376]. Недостатками этого способа являются низкий выход и качество целевого продукта, многостадийность, большое количество трудноутилизируемых стоков, использование дефицитного и токсичного безводного хлористого алюминия и большое время проведения синтеза. Известен способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси] флуоренона - 9 (I) ("амиксина"), выбранный нами в качестве способа-прототипа, заключающийся в сульфировании флуорена (II) низкопроцентным олеумом до смеси ди-(VII) и моно-(VIII) сульфокислот флуорена, которые выделяют в виде ди- и мононатриевых солей флуорена, затем отделяют с выходом 80% необходимую динатриевую соль 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII) от моноизомера (VIII) дробной кристаллизацией полученной смеси из воды. Очищенную динатриевую соль 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII) подвергают реакции щелочного плавления нагреванием ее при 270![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
Vмл=4,9 М/С,
где М - масса основания "амиксина";
С - концентрация соляной кислоты, определяемой титрованием. Использование серной кислоты плотности ниже 1,83 приводит к снижению выхода динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII), а увеличение плотности используемой кислоты выше 1,84 не увеличивает выход целевого продукта, а только приводит к перерасходу сульфирующего агента и увеличению кислых стоков. Применение на стадии щелочного плавления смеси азотно-кислого натрия и азотно-кислого натрия, взятых в весовом соотношении 5:1, увеличивает выход целевого продукта и снижает время проведения реакции. Увеличение весового соотношения азотно-кислый натрий: азотно-кислый калий выше 5:1 приводит к некоторому снижению выхода целевого продукта и увеличению материального индекса реакции (т. е. увеличению расхода реагентов), а увеличение весовой доли азотно-кислого калия также приводит к небольшому снижению выхода продукта реакции и увеличению материального индекса реакции. Снижение температуры реакции щелочного плавления ниже 210oС приводит к снижению выхода продукта реакции и значительному увеличению времени проведения синтеза. Увеличение температуры реакции щелочного плавления выше 230 - 280oС не приводит к увеличению выхода конечного продукта, а приводит к значительному увеличению энергозатрат на проведение рекции и, следовательно, удорожает стоимость конечного продукта. Снижение температуры реакции получения 2,7-дигидроксифлуоренона ниже 190oС приводит к снижению выхода целевого продукта, а увеличение температуры выше 210oС также приводит к снижению выхода за счет осмоления продукта реакции. Обработка ацетонового раствора основания "амиксина" соляной кислотой вместо обработки его эфирного раствора газообразным хлористым водородом на стадии получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоре-нона - 9 ("амиксина") приводит к увеличению выхода "амиксина" и упрощает технологию его производства, что, в конечном итоге, удешевляет стоимость дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона - 9 ("амиксина"). Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Пример 1. Динатриевая соль 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII)
В стальной эмалированный "сульфуратор" загружают с помощью дозирующего устройства 166 кг (1 кг-моль) флуорена (II), расплавляют его нагреванием до 112-115oС, включают якорную мешалку и при перемешивании загружают 200 л серной кислоты плотностью 1,83 г/см3с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 165
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
В стеклянную 4-горлую колбу загружают 166 г (1 г-моль) флуорена (II), расплавляют его нагреванием до 112-115oС, включают мешалку и при перемешивании загружают 200 мл серной кислоты плотностью 1,83 г/см3 с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 165
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
В аппарат для "щелочного плавления" загружают 370 кг (1 кг-мол) динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (XI), смачивают продукт 20 л аммиачной воды, прибавляют 180 кг (4,5 кг-мол) едкого натра и смеси 85 кг (1 кг-мол) азотно-кислого натрия и 17 кг (0,17 кг-мол) азотно-кислого калия. Реакционную смесь нагревают до температуры 220 10oC, выдерживают при этой температуре 2,5-3 ч, смесь охлаждают до температуре 100oС и через нижний спуск "плавителя" перемещают в "выделитель - эмалированный аппарат емкостью 2000 л, в который предварительно загружают 500 л воды и 350 л 94%-ной серной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячей водой до нейтральной реакции и сушат. Получают после промывки смесью 75 л этилового спирта и 75 л дистиллированной воды 202,4 кг (88%) 4,4"-дигидрокси-2-бифенил-карбоновой кислоты (IX) с т. пл. 273-274oС. Пример 4
В аппарат для "щелочного плавления" загружают 370 г (1 кг-мол) динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (XI), смачивают продукт 20 мл аммиачной воды, прибавляют 180 г (4,5 кг-мол) едкого натра и смеси 85 г (1 кг-мол) азотно-кислого натрия и 17 г (0,17 кг-мол) азотно-кислого калия. Реакционную смесь нагревают до температуры 220
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
В обогреваемый эмалированный аппарат емкостью 2000 л загружают 460 кг хлористого цинка и 230 кг (1 кг-мол) 4,4"-дигидрокси-2-бифенилкарбоновой кислоты, реакционную смесь нагревают до 200
![способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона-9-противовирусного и иммуномодулирующего препарата](/images/patents/250/2218030/177.gif)
В стеклянный аппарат емкостью 1000 л фирмы "Simax", снабженный пропеллерной мешалкой, мерником, термометром, обратным холодильником и устройством для загрузки сухого субстрата, загружают 42,4 кг (0,2 кг-мол) 2,7-дигидроксифлуоренона, 300 л толуола, 100 л дистиллированной воды, 40 кг (1 кг-мол) едкого кали и 81,3 кг (0,6 кг-мол) гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхло-рида. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 20 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и оставляют стоять до разделения на два слоя. Нижний неорганический слой сливают, органический слой, содержащий раствор целевого продукта, промывают водой и отгоняют практически досуха. Остаток растворяют в гексане, отфильтровывают от нерастворимых примесей и упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 - 120 л ацетона и переводят в дигидрохлорид 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуоренон - 9 (I) обработкой раствора концентрированной соляной кислотой, объем которой определяют по формуле:
Vмл=4,9 М/С,
где М - масса основания "амиксина";
С - концентрация соляной кислоты, определяемой титрованием. Выпавший осадок оранжевого цвета отфильтровывают, промывают на нутч-фильтре ацетоном и сушат. Получают после перекристаллизации из изопропилового спирта 51 кг (57%) дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси] флуоренона - 9 (I) с т. пл. 233-235oС. Общий выход соединения I составляет 32,8-34%. Таким образом, использование указанного технического решения позволяет увеличить выход целевого продукта, улучшить его качество, упростить технологическое решение процесса его получения, снизить количество трудноутилизируемых сточных вод, снизить время проведения процесса получения и как следствие этого значительно снизить себестоимость препарата.
Класс C07C225/18 а также другие кольца, кроме шестичленных ароматических колец
Класс A61K31/136 имеющие аминогруппу, непосредственно связанную с ароматическим кольцом, например фениламин