Настоящее изобретение относится к способу получения производных пиридина формулы IX
в которой n=0, R1 - галоген, R2 - водород, R3 - силильная защитная группа, Х - галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси. Соединения используются в качестве промежуточных соединений в синтезе агонистов -адренергических рецепторов. 5 с. и 18 з.п. ф-лы.
1. Способ получения производных пиридина формулы IX где n представляет 0;R1 представляет галоген;R2 представляет водород;R3 представляет силильную защитную группу;Х представляет галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси,включающий взаимодействие соединения формулы X где n, R1, R2 и Х - такие, как определено выше,с силилирующим агентом в присутствии основания.2. Способ по п.1, в котором силилирующим агентом является трет-бутилдиметилсилилхлорид, триэтилхлорсилан, триизопропилхлорсилан или дифенилметилхлорсилан.3. Способ по п.1, в котором основание представляет собой триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, имидазол, пиридин, 2,6-лутидин или N-метилморфолин.4. Способ по п.1, в котором соединение формулы X получают путем взаимодействия соединения формулы XI где n, R1 и R2 - такие, как определено выше,с сульфонилхлоридом в присутствии основания и, в случае, когда Х представляет галоген, путем дополнительной обработки галогенидом металла.5. Способ по п.4, в котором сульфонилхлорид представляет собой п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, м-нитробензолсульфонилхлорид, п-нитробензолсульфонилхлорид или бензолсульфонилхлорид.6. Способ по п.4, в котором основание представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,4,6-коллидин или 2,6-лутидин.7. Способ по п.4, в котором галогенид металла представляет собой хлорид лития.8. Способ по п.4, в котором соединение формулы XI получают путем взаимодействия соединения формулы XII где n, R1 и R2 - такие, как определено выше,с дигидроксилирующим агентом в присутствии или в отсутствии соокислителя и/или координирующего лиганда. 9. Способ по п.8, в котором дигидроксилирующим агентом является тетроксид осмия или перманганат калия.10. Способ по п.8, в котором соокислителем является феррицианид калия, пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид или Н-метилморфолин-N-оксид.11. Способ по п.8, в котором координирующим лигандом является простой 1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинидина или простой 1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинина.12. Способ по п.8, в котором соединение формулы XII получают путем взаимодействия соединения формулы XIII где n, R1 и R2 - такие, как определено выше,с метилирующим реагентом.13. Способ по п.12, в котором метилирующий реагент получают из метилтрифенилфосфонийбромида и трет-бутоксида калия.14. Способ по п.12, в котором соединение формулы XIII получают путем восстановления соединения формулы XIV где n, R1 и R2 - такие, как определено выше,восстановителем с последующим гидролизом кислотой или основанием.15. Способ по п.14, в котором восстановителем является диизобутилалюминийгидрид.16. Способ по п.14, в котором кислота представляет собой серную кислоту.17. Способ получения производных пиридина формулы IX где n представляет 0;R представляет галоген;R2 представляет водород;R3 представляет силильную защитную группу;Х представляет галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси,включающий: (а) взаимодействие соединения формулы XIV где n, R1 и R2 - такие, как определено выше,с восстановителем с последующим гидролизом кислотой или основанием;(b) взаимодействие полученного таким образом промежуточного соединения формулы XIII где n, R1 и R2 - такие, как определено выше,с метилирующим агентом с образованием производного винилпиридина формулы XII (с) взаимодействие производного винилпиридина, полученного на стадии (b), с дигидроксилирующим агентом в присутствии или в отсутствии соокислителя и/или координирующего лиганда с образованием соединения формулы XI где n, R1 и R2 - такие, как определено выше,(d) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы XI с сульфонилхлоридом в присутствии основания с образованием соединения формулы Х где n, R1, R2 и Х - такие, как определено выше,и (е) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы Х с силилирующим агентом в присутствии основания.18. Соединение формулы XI где n представляет 0;R1 представляет галоген;R2 представляет водород.19. Соединение по п.18, которое представляет собой соединение формулы XI в форме R энантиомера где R1 представляет хлор;R2 представляет водород.20. Соединение формулы XV где n представляет 0;R1 представляет галоген;R2 представляет водород.21. Соединение по п.20, которое представляет собой соединение формулы XV в форме R энантиомера где R1 представляет хлор;R2 представляет водород.22. Соединение формулы IX где n представляет 0;R1 представляет галоген;R2 представляет водород;R3 представляет силильную защитную группу;Х представляет галоген, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси или п-нитробензолсульфонилокси.23. Соединение по п.22, которое представляет собой соединение формулы IX в форме R энантиомера где R1 представляет хлор;R2 представляет водород;R3 представляет трет-бутилдиметилсилил;Х представляет п-толуолсульфонилокси.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)е