производные амидов, несущие циклопропиламинокарбонильный заместитель, пригодные в качестве ингибиторов цитокинов

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

где Q_a представляет собой фенил или гетероарил, и Q_a, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; R₁ и R₂ каждый независимо выбран из водорода и (1-6С)алкила; Q_b представляет собой фенил или гетероарил, и Q_b, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила; где любой из заместителей на Q_a или Q_b, определенных выше, содержащих группу СН ₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, возможно, может нести на каждой указанной группе СН₂ или СН ₃ один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое может содержать вплоть до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и может быть конденсировано с бензольным кольцом или пятичленным азотсодержащим кольцом, содержащим 2 атома азота; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится также к способам получения соединений формулы I, фармацевтической композиции и использованию этих соединений для лечения состояний, опосредованных действием цитокинов TNF. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения

(57) 1. Соединение формулы I



где Q_a представляет собой фенил или гетероарил, и Q_a возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино;

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из водорода и (1-6С)алкила; и

Q_b представляет собой фенил или гетероарил, и Q_b возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила;

и где любой из заместителей на Q_a или Q_b , определенных выше, содержащих группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, возможно может нести на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино;

где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое может содержать вплоть до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и может быть конденсировано с бензольным кольцом или пятичленным азотсодержащим кольцом, содержащим 2 атома азота;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I по п.1,

где Q_a представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил или пиразинил, и Q_a возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из галогено, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси;

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из водорода и (1-6С)алкила; и

Q_b представляет собой фенил или гетероарил, и Q_b возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила;

и где любой из заместителей на Q_a или Q_b , определенных выше, содержащих группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, возможно может нести на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п.1,

где Q_a представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил или пиразинил, и Q_a возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы I по п.1,

где Q_b представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, изоксазолил, фуранил, бензимидазолил, изохинолинил, хинолинил, бензотиазолил или пиридо[1,2-а] имидазолил, и Q_b возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила;

и где любой из заместителей на Q_b, содержащий группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, возможно может нести на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы I по п.1,

где Q _a представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил или пиразинил, и Q_a возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из галогено, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси;

каждый R ₁ и R₂ независимо выбран из водорода и (1-6С)алкила; и

Q_b представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, изоксазолил, фуранил, бензимидазолил, изохинолинил, хинолинил, бензотиазолил или пиридо[1,2-а]имидазолил, и Q_b возможно может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)никлоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила;

и где любой из заместителей на Q_b, содержащих группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, могут возможно нести на каждой указанной группе СН₂ или СН₃ один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил] амино;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы I по п.1, выбранное из

3-{[4-(бензилокси)бензоил]амино}-N-циклопропил-4-метилбензамида;

3-{[3-(бензилокси)бензоил]амино}-N-циклопропил-4-метилбензамида;

4-(бензилокси)-N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-метилбензамида;

4-(бензилокси)-3-фтор-N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}бензамида;

4-(бензилокси)-3-хлор-N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[4-(пиридин-2-илметокси)бензоил] амино}-бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[4-(1,3-тиазол-4-илметокси)бензоил]амино}-бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[4-(пиридин-3-илметокси)бензоил]амино} -бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-({4-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]бензоил}-амино)бензамида;

3-({4-[(5-хлор-1,2,3-тиадиазолил-4-ил)метокси]бензоил}амино)- N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-{[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензоил]-амино}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-({4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензоил}-амино)бензамида;

N-циклопропил-3-({4-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси]бензоил}-амино)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[4-(1,2,5-тиадиазолил-3-илметокси)бензоил]-амино}бензамида;

метил-5-({4-[({5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}амино)-карбонил]фенокси}метил)-2-фуроата;

3-({4-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метокси]бензоил}амино)- N-циклопропил-4-метилбензамида;

4-(бензилокси)- N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-метоксибензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)бензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-метокси-4-(1,3-тиазол-4-илметокси)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)бензоил]-амино}бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[3-метил-4-(1,3-тиазол-4-илметокси)бензоил]-амино}бензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-фтор-4-(пиридин-2-илметокси)бензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-фтор-4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси]-3-фторбензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-фтор-4-(1,2,5-тиадиазолил-3-илметокси)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[3-(1,3-тиазол-4-илметокси)бензоил]амино}-бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-({3-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензоил}-амино)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[3-(пиридин-2-илметокси)бензоил]амино}-бензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-фтор-4-(1,3-тиазол-4-илметокси)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-({3-метил-4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-бензоил}амино)бензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси]-3-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[3-метил-4-(1,2,5-тиадиазолил-3-илметокси)бензоил]амино}бензамида;

метил-5-({4-[({5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}амино)карбонил]-2-метилфенокси}метил)-2-фуроата;

3-хлор-N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-(пиридин-2-илметокси)бензамида;

3-хлор-N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-4-(1,3-тиазол-4-илметокси)бензамида;

N-циклопропил-3-({3-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси]бензоил}-амино)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[3-(1,2,5-тиадиазолил-3-илметокси)бензоил]амино}бензамида;

3-({3-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метокси]бензоил}амино)-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-3-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензамида;

N-циклопропил-3-({4-[(4-метоксипиридин-2-ил)метокси]бензоил}амино)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[4-(1-пиридин-2-илэтокси)бензоил]амино}бензамида;

N-циклопропил-3-({3-[(4-метоксипиридин-2-ил)метокси]бензоил}амино)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[(4-{[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метокси}бензоил)амино]-4-метилбензамида;

N-цикпопропил-3-[(4-{[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]метокси}-бензоил)амино]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-{[4-({5-[(изопропиламино)метил]пиридин-2-ил}метокси)-бензоил]амино}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-{[4-({5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}метокси)бензоил]амино}-4-метилбензамида;

метил-6-({4-[({5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}амино)-карбонил]фенокси}метил)никотината;

N-циклопропил-3-{[4-({5-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-2-ил}метокси)-бензоил]амино}-4-метилбензамида;

N-циклoпpoпил-3-({4-[(5-гидpoкcипиpидин-2-ил)мeтoкcи]бeнзoил}aминo)-4-метилбензамида;

метил-6-({4-[({5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}амино)-карбонил]фенокси}метил)пиридин-2-карбоксилата;

N-циклопропил-3-[(4-{[6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метокси}бензоил)амино]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[(4-{[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]метокси}-бензоил)амино]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-({4-[(6-{[2-(диэтиламино)этокси]метил}пиридин-2-ил)метокси]бензоил}амино)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-({4-[(6-{[2-(диметиламино)этокси]метил}пиридин-2-ил)метокси]бензоил}амино)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-({4-[(1-оксидопиридин-2-ил)метокси]бензоил}-амино)бензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(1,3-тиазол-2-илметокси)пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(пиримидин-2-илметокси)пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метокси]пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метокси]пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метокси]пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-[(3-метилпиридин-2-ил)метокси]пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(изохинолин-1-илметокси)пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(хинолин-2-илметокси)пиримидин-5-карбоксамида;

2-(1,3-бензотиазол-2-илметокси)-N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(1-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(1,3-тиазол-4-илметокси)пиримидин-5-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбоксамида;

N-циклопропил-3-({4-[(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазолил-2-ил)метокси]бензоил}амино)-4-метилбензамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-6-(пиридин-2-илметокси)никотинамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-5-(пиридин-2-илметокси)пиразин-2-карбоксамида;

3-({4-[(6-бромпиридин-2-ил)метокси]бензоил}амино)-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-{5-[(циклoпpoпилaминo)кapбoнил]-2-мeтилфeнил}-3,5-дифтop-4-(пиpидин-2-илметокси)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-({4-[(6-метилпиридин-2-ил)метокси]бензоил}-амино)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-({4-[(3-метилпиридин-2-ил)метокси]бензоил}-амино)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[4-(пиримидин-2-илметокси)бензоил]амино}бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{[4-(пиридазин-3-илметокси)бензоил]амино}бензамида;

N-циклопропил-3-{[4-({6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-ил}метокси)-бензоил]амино}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-({4-[(6-{[2-(диметиламино)этил]амино}пиридин-2-ил)метокси]бензоил}амино)-4-метилбензамида;

5-(бензилокси)-N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-пиридин-2-карбоксамида;

N-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-карбоксамида; и

N-циклопропил-4-метил-3-[(4-{[4-(метилсульфонил)бензил]окси}бензоил)-амино]бензамида;

или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий

взаимодействие кислоты формулы IV или ее активированного производного



с анилином формулы VI



в стандартных условиях образования амидной связи, где Q_a, Q_b, R₁ и R₂ такие, как определено в п.1 или 2, и где любая функциональная группа возможно защищена, и:

(1) удаление любых защитных групп;

(2) возможно образование фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где заместитель на Q _a или Q_b представляет собой (1-6С)алкокси или замещенный (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или замещенный (1-6С)алкиламино, включающий

алкилирование производного амида формулы I, где заместитель на Q_a или Q_b представляет собой гидрокси или амино.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора продуцирования фактора некроза опухоли (TNF) и ингибитора фермента р38 киназы, содержащая в эффективном количестве соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

10. Соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие свойствами ингибитора продуцирования фактора некроза опухоли (TNF) и ингибитора фермента р38 киназы.

11. Соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства, имеющего свойства ингибитора продуцирования фактора некроза опухоли (TNF) и ингибитора фермента р38 киназы.

12. Соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных действием цитокинов TNF.

13. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, воспалительной болезни кишечника, рассеянного склероза, СПИД, септического шока, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца или псориаза.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.