производные пиридина в качестве модуляторов s1p1/edg1 рецептора

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

,

где пиридин¹ представляет собой



или

где звездочками обозначена связь, соединяющая кольцо пиридина¹ с А;

R¹ представляет собой С_1-5алкил, С_1-4алкоксигруппу, С _3-6-циклоалкил, гидроксиметил или NR^1aR ^1b,

R^1a представляет собой С_1-4 алкил;

R^1b представляет собой водород или С_1-3алкил;

или R^1a и R^1b , вместе с атомом азота, который присоединен к пиридину, образуют пирролидиновое кольцо;

R² представляет собой водород или С_1-4алкил, или в случае, когда R¹ представляет собой С_1-5алкил или С_3-6 циклоалкил, R² может, кроме того, представлять собой метоксигруппу;

R³ представляет собой С _1-5алкил, С_1-4алкоксигруппу, С_3-6 циклоалкил или NR^3aR³b;

R^3a представляет собой С_1-4алкил;

R^3b представляет собой водород или С_1-3алкил;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил или водород;

R⁵ представляет собой С_1-5алкил, метоксигруппу или NR^5aR^5b и R⁶ представляет собой С_1-2алкил;

R^5a представляет собой С_1-4алкил; R^5b представляет собой водород или C_1-3алкил;

или R⁵ представляет собой С_1-2алкил или метоксигруппу и R⁶ представляет собой С_1-5алкил или NR^6aR ^6b;

R^6a представляет собой С_1-4 алкил;

R^6b представляет собой водород или С_1-3алкил;

R⁷ представляет собой С_1-5алкил;

R⁸ представляет собой С_1-2алкил или метоксигруппу;

R⁹ представляет собой С_1-5алкил;

R¹⁰ представляет собой С_1-2алкил;

А представляет собой

или



где звездочками обозначена связь, соединяющая кольцо пиридина¹ с А; пиридин² представляет собой



или

где звездочками обозначена связь, соединяющая кольцо пиридина² с А;

R¹¹ представляет собой С_1-4алкил, С_1-3алкоксигруппу, гидроксиметил или NR^11aR^11b;

R^11a представляет собой С_1-3алкил;

R^11b представляет собой водород или С_1-2алкил;

R¹² представляет собой водород или С_1-2 алкил;

R¹³ представляет собой С_1-4 алкил или NR^13aR^13b;

R^13a представляет собой C_1-3алкил;

R^13b представляет собой водород или С_1-2алкил;

R¹⁴ представляет собой С_1-2алкил;

R¹⁵ представляет собой С_1-4алкил или NR ^15aR^15b и R¹⁶ представляет собой С_1-2алкил;

R^15a представляет собой C_1-3алкил;

R^15b представляет собой водород или С_1-3алкил; или

R¹⁵ представляет собой С_1-2алкил и R¹⁶ представляет собой С_1-4алкил или NR^16aR^16b ;

R^16a представляет собой С_1-3алкил;

R^16b представляет собой водород или С_1-2 алкил;

R¹⁷ представляет собой С_1-4 алкил;

R¹⁸ представляет собой С_1-2 алкил или метоксигруппу;

R¹⁹ представляет собой С_1-4алкил и

R²⁰ представляет собой С_1-2алкил;

за исключением 3-(2-этил-4-пиридил)-5-(2-этил-4-пиридил)-1,2,4-оксадиазола;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение по п.1, где R² представляет собой водород или С_1-4алкил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение по п.1 или 2, где, если R² или R⁴ представляют собой водород, R¹² представляет собой С_1-2алкил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение по п.1 или 2, где пиридин¹ представляет собой

или



где звездочками обозначена связь, соединяющая кольцо пиридина¹ с А;

R¹ представляет собой С_2-5алкил, С_2-3алкоксигруппу, циклопентил или NR^1aR^1b;

R^1a представляет собой C_1-3алкил;

R^1b представляет собой С_1-2алкил или водород;

R² представляет собой C_1-2алкил;

R³ представляет собой С_2-4алкил;

R⁴ представляет собой С_1-2алкил;

R⁵ представляет собой метил;

R⁶ представляет собой С_2-4алкил;

R⁷ представляет собой С_2-4алкил и

R⁸ представляет собой метил;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

5. Соединение по п.1 или 2, где

пиридин ¹ представляет собой



где звездочка обозначает связь, соединяющую кольцо пиридина¹ с А; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

6. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ представляет собой С_2-5алкил, С_2-3 алкоксигруппу, циклопентил или NR^1aR^1b, где R^1a представляет собой C_1-3алкил и R^1b представляет собой водород или С_1-2 алкил; и R² представляет собой С_1-2алкил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

7. Соединение по п.1 или 2, где А представляет собой



где звездочка обозначает связь, соединяющую кольцо пиридина¹ с А; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

8. Соединение по п.1 или 2, где пиридин ² представляет собой

или

где звездочками обозначена связь, соединяющая кольцо пиридина² с А;

R¹¹ представляет собой С_1-4алкил, гидроксиметил или NR^11a R^11b;

R^11a представляет собой С _1-3алкил;

R^11b представляет собой водород или С_1-2алкил;

R¹² представляет собой С_1-2алкил;

R¹³ представляет собой С_1-4алкил или NR^13aR^13b ;

R^13a представляет собой С_1-3алкил;

R^13b представляет собой водород или С_1-2 алкил;

R¹⁴ представляет собой С_1-2 алкил;

R¹⁵ представляет собой С_1-4 алкил и R¹⁶ представляет собой С_1-2алкил;

или R¹⁵ представляет собой С_1-2алкил и R¹⁶ представляет собой С_1-4алкил или NR^16aR^16b;

R^16a представляет собой С_1-3алкил;

R^16b представляет собой водород или С_1-2алкил;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. Соединение по п.1 или 2, где пиридин² представляет собой

или

где звездочками обозначена связь, соединяющая кольцо пиридина² с А;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

10. Соединение по п.1 или 2, где пиридин² представляет собой



где звездочкой обозначена связь, соединяющая кольцо пиридина² с А; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

11. Соединение по п.1 или 2, где R ¹¹ представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метиламиногруппу или диметиламиногруппу и R¹² представляет собой метил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

2-этил-4-[3-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-этил-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-этил-4-[3-(2-изобутил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-пропил-4-[3-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-пропил-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-изобутил-4-[3-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-изобутил-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-метиламино-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-этиламино-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-изопропиламино-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-диэтиламино-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-изобутил-4-[3-(2-метиламино-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-изобутил-4-[3-(2-изопропиламино-3-метил-5-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин и

2-(1-этилпропил)-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

13. Соединение по п.1, выбранное из группы включающей:

2-изопропокси-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-изобутил-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метоксипиридин;

2,6-диэтил-4-[3-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиридин;

2,6-диэтил-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиридин;

2-изобутил-4-[3-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-этилпиридин;

2-изобутил-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-этилпиридин;

2-(3-пентил)-4-[3-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

2-циклопентил-4-[3-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилпиридин;

6-метокси-2-(3-пентил)-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиридин;

2-циклопентил-4-[3-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метоксипиридин;

6-метил-2-(3-пентил)-4-[2-(2,6-диметил-4-пиридинил)-[1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиридин и

6-метил-2-(3-пентил)-4-[2-(2-этил-6-метил-4-пиридинил)-[1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиридин;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении S1P1/EDG1 рецептора, включающая соединение по одному из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Соединение по одному из пп.1, 2, 12 и 13, обладающее агонистической активностью в отношении S1P1/EDG1 рецептора или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п.14, для применения в качестве лекарственного средства.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.