способ получения дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси] флуоренона (амиксина)

Формула изобретения

1. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9, включающий стадии сульфирования флуорена, с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы, выделение очищенной динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена, «щелочное плавление» этой соли в присутствии азотнокислого натрия с образованием 4,4'-диоксидифенилкарбоновой кислоты, циклизации и алкилирования 2,7-диоксифлуоренона, отличающийся тем, что полученный на стадии циклизации 2,7-диоксифлуоренон превращают в соль щелочного металла и к предварительно нагретому водному раствору этой соли добавляют толуольный раствор 2-диэтиламиноэтилхлорида при мольном соотношении 1:3-1:5, а получаемый 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон обрабатывают концентрированной соляной кислотой при мольном соотношении 1:3,5-1:4.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что к предварительно нагретому раствору соли щелочного металла 2,7-диоксифлуоренона добавляют толуольный раствор 2-диэтиламиноэтилхлорида при мольном соотношении 1:4.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон обрабатывают концентрированной соляной кислотой при мольном соотношении 1:3,5.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона(амиксина) формулы I:

который в настоящее время широко используется в медицинской практике в качестве противовирусного и иммуностимулирующего вещества /Biol. Unteract. 1987, v.62, №1, p.25-42, патент РФ 2122425, 27.11.1998, патент РФ2141314, 20.11.1999/.

Известен целый ряд способов получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида (I), исходя из флуорена (II).

Один из них /M.Burke Sister, Medeleine M.Joulie "New synthetic pathways to tilorone hydrochloride", Synthetic Com. 1976, 6(5), p.371-376/ состоит в том, что флуорен превращают в производное флуоренона путем ацетилирования хлористым ацетилом в присутствии хлористого алюминия по реакции Фриделя-Крафтса с образованием 2,7-диацетилфлуорена (III), полученный диацетат окисляют по Байеру-Вилигеру надхлорбензойной кислотой в подходящем органическом растворителе с образованием 2,7-диацетокси флуорена (IV), который в свою очередь окисляют бихроматом натрия в уксусной кислоте с образованием 2,7-диацетокси флуоренона (V). Полученное в результате соединение (V) алкилируют хлоргидратом 2-диэтиламиноэтилхлорида в смеси толуол-водный раствор гидроокиси калия в присутствии бензилтриэтиламмоний бромида как катализатора межфазного переноса, органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния, отфильтровывают осушитель, упаривают раствор досуха, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают сухим хлористым водородом в диэтиловом эфире. После перекристаллизации из смеси метанол-изопропанол получают целевой продукт 2,7-бис[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона дигидрохлорид (I) с 50% выходом на стадии алкилирования и с суммарным выходом - 10%, см. схему:

Другой способ получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида (I) /Патент РФ 2076097, 27.03.1997/ заключается в том, что полученный из флуорена (II) флуоренон (VI) растворяют в ледяной уксусной кислоте и обрабатывают при нагревании иодом в присутствии смеси серной и азотной кислот, полученный при этом 2,7-дииодфлуоренон (VII) обрабатывают 2-диэтиламино-этилатом калия в присутствии 18-краун-6 в среде сухого диметилфорамида или диоксана. Выделение 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона ведут разбавлением реакционной массы водой, отделением фильтрацией осадка-основания, промывкой его водой, суспендированием в воде, осаждением концентрированной соляной кислотой, сушкой целевого продукта - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида (I) с 72% выходом на стадии алкилирования и 24% - с суммарным выходом, см. схему:

По другому способу /JP 9031036, 04.02.1997/ полученный окислением флуорена бихроматом в уксусной кислоте флуоренон (VI) нитруют смесью азотной и серной кислот с образованием 2,7-динитрофлуоренона (VIII), который восстанавливают хлористым оловом или водородом в присутствии катализатора Линдлара (10% палладия), отравленного 5% свинца при давлении 40-60 кг/см ², полученную при этом суспензию 2,7-диаминофлуоренона (IX) в 50% тетрафторборной кислоте диазотируют нитритом натрия, отфильтровывают взрывоопасную соль диазония (X), которую в свою очередь дозируют в кипящую 50% серную кислоту с образованием 2,7-диоксифлуоренона (XI). Соединение (XI) алкилируют хлоргидратом 2-диэтиламиноэтилхлорида в смеси толуолводный раствор гидроокиси калия, отделяют органический слой, содержащий 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон, промывают его водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния, отфильтровывают осушитель, упаривают раствор досуха, остаток растворяют в изопропаноле, обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и получают 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорид (I) с 50% выходом (на стадии алкилирования) и суммарным выходом - 11%, см. схему:

Все вышеприведенные способы получения дигидрохлорида 2,7-бис [2-(диэтиламино)этокси]флуоренона (I) характеризуются низким суммарным выходом, недостаточным качеством целевого продукта (т.пл. 235-236°С), значительным расходом растворителей, использованием труднодоступных, дорогих и ядовитых реагентов. Все это делает указанные способы малотехнологичными и не пригодными для использования в промышленном производстве.

Более технологичным в исполнении и позволяющим получать целевой продукт - дигидрохлорид 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона (I) с хорошим выходом является способ получения дигидрохлорида 2,7-бис/2-(диэтиламино)этокси/флуоренона /О.В.Богатский, А.И.Грень, Л.О.Литвинова и др. ДАН УССР, сер. Б.Геология, Химия, Биолог, науки, 1976, №7, стр.610-611/, который состоит в сульфировании флуорена низкопроцентным олеумом, выделении динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена(УП) дробной кристаллизации полученной смеси из воды, щелочном плавлении этой соли в условиях нагревания ее при 270-275°С с 5 молями едкого натра в присутствии нитрата натрия в течение 8 часов. Полученную в результате реакции после гашения и подкисления щелочного плава 50%-ной серной кислотой 4,4'-дигидрокси-2-бифенилкарбоновую кислоту (IX) подвергают реакции циклодегидратации при взимодействии с хлористым цинком при 200-210°С, в результате чего образуется 2, 7-дигидроксифлуоренон (VI), которй подвергают алкилированию при взаимодействии с 2,5 молями гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в двухфазной среде толуол-вода, в присутствии едкого кали и каталитических количеств триметилбензиламмоний бромида при кипячении в течение 24 часов. Затем отделяют органический слой, упаривают его досуха, растворяют остаток в метаноле и полученный раствор обрабатывают насыщенным хлористым водородом в серном эфире и выпавший осадок перекристаллизовывают из смеси этанол: изопропанол 1:3 получают с выходом 50% дигидрохлорид 2,7-бис-/2-(диэтиламино)этокси/флуоренона-9 («амиксин», I). Суммарный выход целевого продукта составляет 28.8%, т.пл. 235-235°С. Недостатками этого способа являются: длительность синтеза, огромное количество трудноутилизируемых кислых стоков, низкое качество целевого продукта.

Наиболее близким к предлагаемому является способ, описанный в патенте РФ 2218327, 10.12.2003, заключающийся в сульфировании флуорена серной кислотой плотностью 1,83-1,84 г/см³ при температуре 160-165°С в течение 20 минут, разбавлении водой и нейтрализации едким натром до рН 4-4,5 смеси сульфокислот, выделении очищенной динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII) путем перекристаллизации этой смеси из воды, после чего последнюю подвергают реакции щелочного плавления, нагревая в течение 2,5-3 часов при 220-230°С с едким натром в присутствии каталитических количеств аммиачной воды и смеси азотно-кислого натрия и азотно-кислого калия, взятых в весовом соотношении друг к другу 5:1. Образующуюся после гашения щелочного плава и подкисления его 50%-ный серной кислотой 4,4'-дигидрокси-2-бифенилкарбоновую кислоту (IX, выход 88%) при нагревании при температуре 200-205°С в течение 30 минут превращают в 2,7-дигидроксифлуоренон (VI, выход 90%). Далее, полученный флуоренон (VI) подвергают реакции алкилирования взаимодействием с 2,5-3 молями гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида при кипячении в течение 20 часов в толуоле с 40%-ным раствором едкого кали. Образующееся при этом основание «амиксина» - 2,7-бис-/2-(диэтиламино)этокси/флуоренон-9 (I) растворяют в ацетоне и превращают в «амиксин» - дигидрохлорид 2,7-бис-/2-(диэтиламино)этокси/флуоренон-9 (I) путем добавления 35%-ный соляной кислоты в ацетоновый раствор основания «амиксина». Общий выход «амиксина» - 32-34%, считая на исходный флуорен (II), при алкилировании - 57%, т.пл. 233-235°С. Однако этот способ получения дигидрохлорид 2,7-бис-/2-(диэтиламино)этокси/флуоренона-9 имеет ряд недостатков.

Прежде всего, он требует жесткого соблюдения условий проведения процесса. Изменение условий в ту или иную сторону может привести к снижению выхода целевого продукта, снижению его качества. Например, использование серной кислоты плотности ниже 1,83 г/см³ приводит к снижению выхода динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена (VII), а увеличение плотности используемой кислоты выше 1,84 г/см ³, не увеличивая выход целевого продукта, приводит к перерасходу сульфирующего агента и увеличению кислых стоков, снижение температры реакции щелочного плавления ниже 210°С приводит к снижению выхода продукта реакции и значительному времени проведения синтеза, увеличение температуры реакции щелочного плавления выше 230-280°С не способствует увеличению выхода конечного продукта, а значительно увеличивает энергозатраты на проведение реакции и, тем самым, удорожает стоимость целевого продукта. Процесс алкилирования 2,7-дигидроксифлуоренона включает отгонку толуольного раствора практически досуха, требует значительного расхода летучих растворителей - гексана и ацетона. Кроме того, он осложнен протеканием побочных реакций 2-диэтиламиноэтилхлорида в основных средах, что снижает качество целевого продукта.

Таким образом, ни один из известных способов не позволяет получить дигидрохлорид 2,7- бис-/2-(диэтиламино)этокси/флоренона-9 необходимого качества по более технологичной схеме, предусматривающей сокращение объема органических растворителей, снижение возможности протекания побочных реакций.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового усовершенствованного способа получения дигидрохлорида 2,7- бис-/2-(диэтиламино)этокси/флоренона-9, позволяющего повысить его выход, улучшить качество целевого продукта, упростить процесс его синтеза и исключить из использования дорогостоящие реагенты.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения дигидрохлорида 2,7-бис/2-(диэтиламино)этокси/флуоренона-9(1), включающим стадии сульфирования флуорена с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы и выделения очищенной динатриевой соли 2,7-дисульфокислоты флуорена, «щелочное плавление» этой соли в присутствии азотно-кислого натрия с образованием 4,4' диоксидифенилкарбоновой кислоты, циклизации и алкилирования 2,7-диоксифлуоренона, заключающимся в том, что полученный на стадии циклизации 2,7-диоксифлуоренон превращают в соль щелочного металла и к предварительно нагретому водному раствору этой соли добавляют толуольный раствор 2-диэтиламиноэтилхлорида при мольном соотношении 1:3-1:5, предпочтительно 1:4, получаемый 2,7-бис/2-(диэтиламино)этокси флуоренон обрабатывают концентрированной соляной кислотой в мольном соотношении 1:3,5-1:4, предпочтительно 1:3,5.

Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с т.пл. 237-238°С, суммарным выходом - порядка 50-55%, выходом на стадии алкилирования - 95%.

Сравнение предлагаемого способа получения дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона (I), с аналогами показало, что не известно техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков, которое давало бы указанный результат.

Смена порядка дозировки не приводит к достижению поставленной задачи, напротив, выход дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона (I) даже снижается. Также не приводит к повышению выхода дозировка хлоргидрата 2-диэтиламиноэтилхлорида. Такой неожиданный результат, как выяснилось, связан с протеканием побочных реакций 2-диэтиламиноэтилхлорида в основных средах. Дозировка толуольного раствора 2-диэтиламиноэтилхлорида позволяет исчерпывающе провести реакцию алкилирования, значительно снизить количество примесей, осуществить выделение продукта дозировкой к толуольному раствору 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона концентрированной соляной кислоты. Основание - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон растворяется в стехиометрическом количестве концентрированной соляной кислоты и не выпадает в осадок при длительном выдерживании при пониженной температуре и введении затравки. Дигидрохлорид 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона (I) выделяется в процессе упаривания водно-толуольной смеси, во время которого происходит отделение воды в виде азеотропной смеси и кристаллизация целевого продукта. Использование такого метода выделения для способов с более низким выходом приводит к образованию маслообразного, а не кристаллического продукта, сильно загрязненного примесями, в том числе и непрореагировавшим 2,7-диоксифлуореноном (по данным ТСХ, ВЭЖХ).

Только предлагаемая совокупность отличительных от ближайшего технического решения признаков позволяет не только повысить выход на стадии алкилирования и качество целевого продукта, но и, в целом, существенно повысить технологичность процесса получения дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона, а именно это дает основание считать предлагаемый способ обладающим изобретательским уровнем.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа, приведены в представленных ниже примерах. Подвергаемый алкилированию 2,7-диоксифлуоренон получают из флуорена в условиях, описанных в патенте РФ 2218327.

Пример 1

К дегазированному раствору 34 г гидроокиси калия (или 24 г гидроокиси натрия) в 200 мл воды под током азота присыпают 63,6 г 2,7-диоксифлуоренона (0,3 моль), выдерживают при перемешивании 15 мин и получают водный раствор 86,4 г дикалиевой соли 2,7-диоксифлуоренона (76,8 г динатриевой соли 2,7-диоксифлуоренона). К полученному раствору, нагретому до 82-85°С в течение 15 ч, дозируют раствор 163,8 г (1,2 моль) 2-диэтиламиноэтилхлорида в 900 мл толуола. По окончании дозировки реакционную массу выдерживают еще 5 ч. Реакционную смесь разделяют, толуольный раствор промывают водой (100 мл) и обрабатывают 93 г 35% соляной кислоты. Смесь упаривают до прекращения выделения воды (в виде азеотропной смеси толуол-вода), охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получают 137,8 г (95% от теоретического) дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино) этокси]флуоренона. Т.пл.=237-238°С.

Найдено С ₂₅Н₃₆Cl₂O ₃: С=62,15%, Н=7,50%, N=5,82%, Cl=14,5%.

Вычислено: С=62,11%, Н=7,51%, N=5,79%, Cl=14,67%.

ЯМР спектр ¹Н (Д₂О): 1,00 м.д. (12Н, т, СН ₃), 2,56 м.д. (8Н, кв, CH₂), 2,61 и 4,32 м.д. (8Н, два м, CH₂), 6,00 м.д. (2Н, уш.с, ArH-1), 7,15 м.д. (2Н, уш.д, ArH-3), 7,00 м.д. (2Н, уш.д, ArH-4).

ЯМР спектр ¹³С (Д ₂O): 7,3 м.д. (СН₃), 49,3 м.д. (CH ₂), 57,6 м.д. (CH₂), 71,7 м.д. (CH ₂), 106,9 м.д. (СН, Ar-1), 157,4 м.д. (С, Ar-2), 117,7 м.д. (СН, Ar-3), 120,9 м.д. (СН, Ar-4), 191,0 м.д. (С=O), 142,4 м.д. (С, Ar-10), 134,6 м.д. (С, Ar-11).

Примеры 2-4

Изменение мольного соотношения соль 2,7-диоксифлуоренона: диэтиламиноэтилхлорид указывает на достаточность соотношения 1:4, уменьшение его не приводит к достижению выхода, увеличение - не приводит к улучшению технического результата:

Пример	Кол-во диэтиламиноэтилхлорида, г	Мольное соотношение	Выход, %
2	112,8	1:3	73
3	143,3	1:3,5	84
4	204,8	1:5	96

Примеры 5-7

Влияние на выход дигидрохлорида 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона количества соляной кислоты отражено в примерах:

Пример	Кол-во соляной кислоты, г	Мольное соотношение	Выход, %
5	62	1:2	72
6	108,5	1:3,5	96
7	124	1:4	96

Технологическое оформление предлагаемого способа значительно проще, чем у ближайшего аналога. Операция выделения теперь не включает отгонку толуола досуха, не требует использования гексана и растворения остатка в ацетоне перед обработкой концентрированной соляной кислотой. За счет сокращения общего объема органических растворителей повысилась безопасность процесса. Толуол может быть использован в процессе повторно. Без дополнительной очистки его отправляют на стадию приготовления толуольного раствора 2-диэтиламиноэтилхлорида. Это позволяет не только повысить экономичность способа, но и существенно сократить объем органических растворителей.

Реализация данного способа позволяет получать 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорид (I) без использования токсичных и дорогих реагентов при одновременном повышении выхода и технологичности процесса, использовать стандартное оборудование и доступные реактивы, следовательно, предложенное техническое решение соответствует критерию промышленной применимости.