способ получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида (тилорона)

Формула изобретения

1. Способ получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида, обработкой 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в растворителе хлористым водородом с последующей фильтрацией и высушиванием, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют метиленхлорид, хлористый водород используют в газообразном виде или в виде соляной кислоты с получением раствора 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида в метиленхлориде, который перед фильтрацией охлаждают до температуры не ниже минус 12°С для получения суспензии.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при обработке раствора 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде газообразным хлористым водородом завершение солеобразования контролируют по повышению температуры реакционной массы и ее стабилизации до величины 32-34°С, а также по величине рН, которая должна быть не более 4,0.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку раствора 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде проводят соляной кислотой при мольном соотношении 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-он : соляная кислота, равном 1:2,05-3,0, а после завершения солеобразования азеотропно отгоняют воду.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что при обработке раствора 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде предпочтительно применяют сухой газообразный хлористый водород.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что отфильтрованный осадок высушивают в среде инертного газа или воздуха в вакууме при температуре 90-110°С.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что отфильтрованный осадок высушивают в вакууме.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии и к химической технологии, в частности к химическому синтезу 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида формулы I

лекарственной субстанции Тилорон.

Тилорон (амиксин) является индуктором эндогенного интерферона, который используется в качестве иммуностимулирующего и противовирусного средства.

Известен способ получения соли - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида (S.M.Burke, M.Joullie. New Synthetic Pathways to Tilorone Hydrochloride. Synthetic Comm, 1976, v.6(5), 371-376). В данном способе синтезированное основание - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-он на последней стадии растворяют в метаноле с последующей обработкой полученного раствора сухим хлористым водородом в диэтиловом эфире, что приводит к образованию 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида. Затем кристаллизуют выпавший осадок из смеси метанол : изопропанол при их соотношении 1:3 в смеси. Выход на стадии 50%. В литературе не указано, что данный способ опробован при промышленном масштабировании технологии.

Недостатками этого способа являются низкий выход и низкое качество конечного продукта, несовместимое с требованием по чистоте, предъявляемым к фармакопейному продукту, взрывопожароопасность последней стадии, отсутствие промышленного масштабирования технологии.

Известно применение хлористого водорода, который предварительно растворяют в этаноле (патент JP 9031036 от 04.02.97), после чего этим раствором воздействуют на раствор 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в изопропаноле для получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида.

Недостатком этого способа является пожароопасность процесса и не подтверждена возможность промышленного масштабирования процесса.

Известен способ получения соли - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида (RU 2218327, С07С 225/18, 17.03.1999). В данном способе синтезированное основание на последней стадии растворяют в ацетоне и превращают в соль действием 35%-ной соляной кислоты, добавляемой в ацетоновый раствор основания -2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она. Выход на этой стадии 57%. В примерах патента указано, что данный способ апробирован при промышленном масштабировании и применяется при серийном производстве лекарственной субстанции «Амиксин» (Тилорон).

Недостатками этого способа являются низкий выход и взрывопожароопасность последней стадии.

Известен способ получения соли - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида (заявка на патент RU2003121101, С07С 225/18, 14.07.2003), включающий предварительные стадии получения основания - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она, в котором 2,7-бис[2-(диэтиламино)

этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид получают воздействием на раствор 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в ацетоне осушенного газообразного хлористого водорода.

В реферате заявки не указано, что данный способ апробирован при промышленном масштабировании технологии.

В этой публикации нет сведений о выходе и качестве конечного продукта. Существенным недостатком этого способа является взрывопожароопасность на последней стадии.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения соли - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида (RU 2076097, С07С 225/18, 17.01.1994). В данном способе синтезированное основание в виде водной суспензии обрабатывают 20-25%-ным раствором соляной кислоты, отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции и сушат, получая целевой продукт - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид с выходом 90% на этой стадии.

В патенте не указано, что при использовании данного способа может быть достигнут такой же выход при промышленном масштабировании технологии.

Недостатком этого способа являются недостаточно высокий выход продукта и отсутствие промышленного масштабирования технологии.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида (тилорона).

Технический результат, который может быть получен при использовании предлагаемого изобретения, - обеспечение высокого выхода конечного продукта - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида и, кроме того, высокой чистоты конечного продукта при промышленном масштабировании технологии, устранение взрывопожароопасности.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается способ получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида, при котором 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-он растворяют в метиленхлориде, полученный раствор обрабатывают хлористым водородом в виде газообразного хлористого водорода или раствора соляной кислоты, до завершения солеобразования. Затем раствор 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида в метиленхлориде охлаждают до получения суспензии и фильтруют, после чего отфильтрованный осадок высушивают.

Процесс солеобразования при обработке раствора 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде сухим хлористым водородом контролируют по повышению температуры реакционной массы до величины плюс 32-34°С и ее стабилизации, а завершение стадии - по величине рН водной вытяжки реакционной массы, которая должна быть не более 4,0.

При использовании соляной кислоты в процессе солеобразования к раствору основания - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде добавляют расчетное количество соляной кислоты, обеспечивающее полный перевод основания в соль, при мольном соотношении 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-он : соляная кислота 1:2,05-3,0, затем после завершения солеобразования проводят азеотропную отгонку воды.

Охлаждение раствора соли - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида в метиленхлориде проводят до температуры не ниже минус 12°С.

При обработке раствора 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде применяют предпочтительно сухой газообразный хлористый водород.

Отфильтрованный осадок высушивают при температуре плюс 90-110°С в среде инертного газа или воздуха, или в вакууме.

При вакуумной сушке продукта предпочтительно сушку проводят при остаточном давлении не выше 10 мм рт.ст. с периодическим перемешиванием продукта.

Длительность процесса сушки в среде инертного газа или воздуха 22 - 26 часов, в вакууме 6-9 часов.

Таким образом, получают 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид (фармакопейную субстанцию Тилорон) высокого качества с выходом 90,4-95,0% в пересчете на исходное основание - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-он.

Отделенный от 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида метиленхлорид направляют на регенерацию с целью повторного использования очищенного метиленхлорида в процессе.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующим примерами синтеза 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида - лекарственной субстанции Тилорон.

Пример 1.

В 200 л реактор закачивают 150 л метиленхлорида. Включают мешалку в реакторе и загружают в него 15 кг основания - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси] флуорен-9-она. Перемешивают содержимое реактора 30 минут до растворения основания. В полученный раствор подают газообразный хлористый водород. Подачу сухого газообразного хлористого водорода в реактор для получения соли продолжают до момента прекращения роста температуры реакционной массы (32-34°С). Затем отбирают из реактора пробу для определения величины рН. При этом отобранную пробу (100 мл) обрабатывают в делительной воронке равным объемом дистиллированной воды, отделяют хлористый метилен и измеряют рН водного слоя. В случае, если рН оказывается меньше значения 4,0, подачу газообразного хлористого водорода прекращают. Если же значение рН оказывается больше 4,0, то подачу газообразного хлористого водорода возобновляют и продолжают до момента получения рН водной вытяжки раствора в реакторе, равной 4,0.

После завершения процесса солеобразования охлаждают массу в реакторе до температуры 20-25°С, при которой начинается кристаллизация 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида. Затем охлаждают массу в реакторе до температуры минус 10-12°С, при которой завершается кристаллизация соли. Полученный осадок отфильтровывают на друк-фильтре и сушат в течение 24 часов в полочной сушилке в среде воздуха с периодическим перемешиванием продукта. После сушки, измельчения и просеивания получают 15,5 кг готового продукта (выход 90,4%). Т. пл. 234-235°С (стенд Кофлера).

Пример 2.

В однокубовый аппарат загружают 80 кг 2,7-бис[2-(диэтиламино) этокси]флуорен-9-она и заливают 800 л метиленхлорида. Перемешивают до полного растворения основания. Подачу сухого газообразного хлористого водорода в реактор для синтеза соли продолжают до момента прекращения роста температуры реакционной массы (32-34°С). В полученный раствор подают хлористый водород до рН водной вытяжки 4,0.

Затем реакционную массу охлаждают до плюс 5°С. Образовавшуюся суспензию фильтруют под вакуумом на нутч-фильтре. Полученный 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид высушивают в полочной сушилке в среде азота в течение 24 часов при температуре 90-110°С с периодическим перемешиванием.

После сушки, измельчения и просеивания получают 88,4 кг готового продукта (выход 93,5%). Т. пл. 234-235°С (стенд Кофлера).

Пример 3.

В 200 л реактор засыпают 8,2 кг 2,7-бис[2-(диэтиламино) этокси] флуорен-9-она и заливают 140 л метиленхлорида. Перемешивают до полного растворения основания. К раствору при перемешивании добавляют 5,2 л концентрированной соляной кислоты. После завершения солеобразования азеотропно отгоняют воду из раствора 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси] флуорен-9-она дигидрохлорида в метиленхлориде. После отгонки воды раствор охлаждают до температуры 10-12°С.

Образовавшуюся суспензию фильтруют под вакуумом, осадок промывают охлажденным до 5°С метиленхлоридом. Полученный 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси] флуорен-9-она дигидрохлорид высушивают в вакуумно-сушильной установке в течение 6 часов при остаточном давлении 10 мм рт.ст. и температуре 90-110°С.

После сушки, измельчения и просеивания получают 9,19 кг (выход 95,2%). Т. разл. 234,5-235,5°С (стенд Кофлера).

Хроматографирование образцов 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси] флуорен-9-она дигидрохлорида проводили в следующих условиях: пластина Merck, система растворителей для хроматографирования - бензол : триэтаноламин : метанол 100:10:1. Детекция в УФ- свете (254 нм).

На чертеже приведена тонкослойная хроматограмма (ТСХ) стандарта и образца, полученного по Примеру 1 (1-0,05 мкг 2,7-бис[2-(диэтиламино) этокси] флуорен-9-она дигидрохлорида - стандарт интенсивности для определения примесей 0,1%; 2-50 мкг образца, полученного по Примеру 1; 3-100 мкг того же образца).

Видно, что в образце, полученном по Примеру 1, отсутствуют примеси, составляющие более 0,1%.

Образцы по Примерам 2 и 3 идентичны образцу по Примеру 1 по результатам анализа тонкослойной хроматографии.

Предложен способ получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси] флуорен-9-она дигидрохлорида, обеспечивающий высокий выход готового продукта при одновременном обеспечении его фармакопейной чистоты с использованием негорючего дешевого метиленхлорида, а также сухого газообразного хлористого водорода или соляной кислоты с последующей азеотропной отгонкой воды.

Наличие на рынке продуктов России всего одного промышленного отечественного производителя (ЗАО «Биологические исследования и системы») и одного зарубежного (ОАО «Интерхим», Украина) 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида фармакопейного качества говорит о сложности масштабирования технологического процесса производства данного продукта. При этом по нормативной документации зарубежного производителя (НД 42-100050-) в выпускаемой им фармацевтической субстанции «Амиксин» (Тилорон) допускаются две посторонние примеси.

В лекарственной субстанции Тилорон, выпуск которой по предложенному изобретению промышленно апробирован заявителем, посторонние примеси отсутствуют.

Таким образом, качество фармацевтической субстанции Тилорон по предложенному в заявке способу с учетом промышленного масштабирования выше, чем качество фармацевтической субстанции Амиксин (Тилорон), промышленно выпускаемой зарубежным производителем.

В предложенном способе воздействие на раствор 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде газообразного хлористого водорода или соляной кислоты обеспечивает более высокий выход конечного продукта - 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида (90,4-95,2%, вместо 90% у аналога), а также его высокое качество при промышленном масштабировании, что доказано при выпуске опытно-промышленных серий лекарственной субстанции Тилорон (1 пятно вместо 3 по результатам ТСХ), а также снижение взрывопожароопасности за счет использования при промышленном выпуске целевого продукта дешевого широко распространенного растворителя - метиленхлорида (вместо диэтилового эфира, метанола, ацетона, изопропанола).

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

Полученный технический результат способа с воздействием на раствор 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она в метиленхлориде газообразным хлористым водородом или соляной кислотой не следует явным образом из известного уровня техники. Метиленхлорид не относится ни к одной из групп соединений, к которым относятся ранее используемые растворители для осуществления солеобразования. Следовательно, заявляемый способ обладает изобретательским уровнем.

Предлагаемый способ в настоящее время апробирован в опытно-промышленных условиях при получении опытных серий 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида в виде лекарственной субстанции Тилорон в количестве от 9 до 92 кг, что свидетельствует о промышленной применимости предлагаемого способа.