способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина

Формула изобретения

1. Способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, отличающийся тем, что в качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси) ₉-сульфокислоты и процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора, причем раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при массовом отношении N-винилпирролидона и лаурилметакрилата от 1,5 до 4.

3. Сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, полученный способом по любому из пп.1 и 2.

4. Гель для трансдермального введения никотина, включающий сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин, отличающийся тем, что в качестве сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом он содержит сополимер по п.3 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом	5,8-6,5
гидроксипропилцеллюлоза	0,8-1,0
этанол	82,8-84,5
пропиленгликоль	1,9-2,0
изопропилмиристат	1,3-1,4
стеариновая кислота	1,9-2,0
коллоидная двуокись кремния	0,9-1,0
цетиловый спирт	1,9-2,0
никотин	остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к получению медицинских полимеров, используемых при изготовлении никотинсодержащих препаратов для отвыкания от курения, а также к самим никотинсодержащим препаратам, обладающим пролонгированным стимулирующим действием.

При отвыкании от курения, когда концентрация никотина в плазме крови снижается, курильщики испытывают потребность в курении, в стимуляции никотином. С целью облегчения процесса отвыкания от курения путем удовлетворения потребности курильщика в никотиновой стимуляции используют никотинсодержащие препараты, представляющие собой таблетки (RU 2153338), растворы для введения в нос (RU 2118897), аэрозоли для орального использования (GB 1528391), жевательные резинки (US 3901248), пластыри (DE 3438284). Все перечисленные препараты не позволяют контролировать поступающую дозу никотина, а кроме того, имеют недостаточно пролонгированное действие.

Для пролонгирования действия препаратов их изготовляют в виде гелей для трансдермального введения никотина, причем в качестве основы для геля используют, в частности, сополимеры N-винилпирролидона, получаемые радикальной сополимеризацией. Так, известны способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, а также сополимер, полученный этим способом, и гель для трансдермального введения никотина, включающий полученный сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин (US 6479076).

Процесс получения геля проводят путем одновременного смешения всех компонентов, за исключением никотина, с последующим введением никотина. В опытах с лабораторными крысами концентрация никотина в плазме снижалась через 24 часа более чем в 4 раза по сравнению с показателем через 2 часа после нанесения на кожу и более чем в 5 раз по сравнению с максимальной.

Наиболее близкими к предлагаемым изобретениям являются указанные известные способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, а также сополимер, полученный этим способом (US 6479076), и препарат для трансдермального введения никотина, представляющий собой гель (RU 2263503) и включающий полученный указанным выше способом сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом (в RU 2263503 имеется соответствующая ссылка на US 647907), гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин.

Для повышения пролонгированного действия препарата при использовании известного сополимера требуется особая технология приготовления геля: готовят гель-основу путем введения в 10-13%-ный этанольный раствор полученного сополимера 2,5-3,0%-ного геля гидроксипропилцеллюлозы в этаноле при массовом соотношении сополимер тидрокипропилцеллюлоза в геле-основе от 7,0:1 до 7,5:1, затем при 30-35°С и постоянном перемешивании в полученный гель-основу последовательно вводят цетиловый спирт, изопропилмиристат, пропиленгликоль, предварительно расплавленную стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния и никотин, причем процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:

гель-основа	88,5-91,5
пропиленгликоль	1,90-2,00
изопропилмиристат	1,30-1,40
стеариновая кислота	1,90-2,00
коллоидная двуокись кремния	0,90-1,00
цетиловый спирт	1,90-2,00
никотин	остальное

Приготовление геля-основы с использованием сополимера, полученного известным способом, требует строгого контроля за течением процесса, в RU 2263503 отмечается, что отклонение любого из условий приводит к резкому падению длительности активного действия препарата.

Кроме того, полученный гель для трансдермального введения имеет недостаточно высокие показатели.

Техническим результатом предлагаемых изобретений является повышение пролонгированного действия геля и упрощение технологии его получения.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С в качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси) ₉-сульфокислоты и процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора, причем раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота.

Наилучшие результаты получены при проведении процесса при массовом отношении N-винилпирролидона и лаурилметакрилата от 1,5 до 4, однако технический результат достигается при любом соотношении сомономеров.

Указанный технический результат достигается за счет того, что сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, полученный указанным способом, имеет, очевидно, особое распределение сомономерных звеньев по цепи сополимера и особую надмолекулярную структуру, которые позволяют при использовании сополимера в качестве основы трансдермального препарата способствовать повышению лекарственных свойств последнего, что будет показано ниже. Поскольку характеристики макромолекулы сополимера и его надмолекулярные характеристики не были установлены, сополимер в предлагаемом изобретении охарактеризован способом получения.

Указанный технический результат достигается также тем, что гель для трансдермального введения никотина, включающий сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин, в качестве сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом содержит полученный указанным способом сополимер при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом	5,8-6,5
гидроксипропилцеллюлоза	0,8-1,0
этанол	82,8-84,5
пропиленгликоль	1,9-2,0
изопропилмиристат	1,3-1,4
стеариновая кислота	1,9-2,0
коллоидная двуокись кремния	0,9-1,0
цетиловый спирт	1,9-2,0
никотин	остальное

В качестве коллоидной двуокиси кремния можно использовать аэросил 300, Cab-o-sil и др.

Следующие примеры иллюстрируют предлагаемые изобретения.

Пример 1 (получение сополимера)

В четырехгорлую колбу на 0,5 л с мешалкой, термометром, обратным холодильником и трубкой для подачи азота загружают 220 мл дистиллированной воды, барботируют азот, нагревают воду до 82°С, продолжая барботаж в течение 2-х часов, затем воду охлаждают до 73°С и загружают 3, 60 г эмульгатора - аммониевая соль нонил-фенокси-(этокси)₉ -сульфокислоты. Барботаж азота продолжают в течение всего времени получения полимера. После растворения эмульгатора постепенно порциями добавляют предварительно приготовленную смесь в 80 мл воды (массовое соотношение количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, 36:64) гидроокиси аммония - 1,1 мл (в расчете на товарный 27%-ный раствор), N-винилпирролидона - 74,0 г, лаурилметакрилата - 32,0 г (массовое отношение сомономеров, соответственно 2,3), перекиси водорода- 2,7 г (в расчете на товарный 30%-ный раствор), метабисульфита натрия - 0,45 г. После загрузки всех компонентов реакционную смесь перемешивают при 73°С в течение 4,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, приливают 60 мл воды, перемешивают 10 мин, выделенный полимер сушат на распылительной сушилке. Получено 101,8 г сополимера с молекулярной массой 73000, содержание N-винилпирролидона 70%.

Пример 2 (получение геля для трансдермального введения никотина)

При непрерывном перемешивании готовят смесь следующего состава, г:

сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом	6,0
гидроксипропилцеллюлоза	1,0
этанол	82,8
пропиленгликоль	1,9
изопропилмиристат	1,4
стеариновая кислота	2,0
коллоидная двуокись кремния	1,0
цетиловый спирт	1,9

В полученную смесь при перемешивании вводят 2,0 г никотина, полученную смесь перемешивают еще в течение 2-х часов и получают готовый гель с содержанием никотина 2,0 мас.%.

Полученный препарат был использован в клинических испытаниях на здоровых добровольцах в условиях по RU 2263503. На участок кожи каждого из добровольцев нанесли по 0,5 мл препарата. Пробы мочи были взяты до использования и непосредственно после 4, 16, 24 и 36 часов после нанесения препарата. Результаты испытания и сравнительные - по RU 2263503 показали, что препарат для трансдермального введения никотина по примеру 2, имеет более длительный активный эффект: известный гель для трансдермального введения никотина (пример 1 по RU 2263503), прекратил действие после 37 часов, а при этом препарат по изобретению еще оказывал активное действие. Содержание никотина в обоих препаратах было одинаковым - 2 мас.%.

Пример 3 (получение геля для трансдермального введения никотина)

При непрерывном перемешивании готовят смесь следующего состава, г:

сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом	6,5
гидроксипропилцеллюлоза	0,8
этанол	84,0
пропиленгликоль	2,0
изопропилмиристат	1,4
стеариновая кислота	2,0
коллоидная двуокись кремния	1,0
цетиловый спирт	1,95

В полученную смесь при перемешивании вводят 0,35 г никотина, полученную смесь перемешивают еще в течение 2-х часов и получают готовый гель с содержанием никотина 0,35 мас.%.

В таблице приведены результаты испытаний геля по изобретению с гелем по прототипу (пример 2 по RU 2263503) при одинаковом содержании никотина (0,35 мас.%).

Содержание никотина в плазме крови на 4-й день, нг/мл
Время после использования препарата, час	Пример 3 по изобретению	Сравнительный пример
2	49	47
4	57	53
6	61	59
16	50	43
24	46	37