производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы)

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



в которой

- обе группы G¹ обозначают CR^c;

- G² обозначает атом азота или группу CR^d;

- R¹ обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, С ₁-С₄-алкильных групп и С₃-С₈ -циклоалкильных групп;

- R² обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, гидроксигруппы, С₁-С₄-алкильных групп и С₁-С ₄-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена;

- R^a, R^b и R^c независимо обозначают группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогенов, С ₁-С₄-алкильных групп и С₁-С₄ -алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена;

- R^d обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, гидроксигруппы, С₃-С₈-циклоалкоксигрупп и С₁-С₄-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена; и

- одна из групп G³ и G⁴ обозначает атом азота и другая обозначает группу СН;

- М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион;

при условии, что если по меньшей мере одна из групп R^a и R^b обозначает атом водорода и G² обозначает группу CR ^d, то R^d обозначает группы, выбранные из С ₁-С₄-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и С₃-С₈-циклоалкоксигрупп;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метил, этил, циклопропил и циклобутил.

3. Соединение по п.1, в котором G³ обозначает атом азота и G⁴ обозначает группу СН.

4. Соединение по п.1, в котором G³ обозначает группу СН и G ⁴ обозначает атом азота.

5. Соединение по п.1, в котором каждый R^c независимо выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора, атомы хлора и C₁-С ₃-алкильные группы.

6. Соединение по п.1, в котором группа G² обозначает группу CR^d.

7. Соединение по п.6, в котором R^d выбран из группы, включающей гидроксигруппы, С₁-С₃-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы.

8. Соединение по п.7, в котором R^d выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы.

9. Соединение по п.1, в котором R^a выбран из группы, включающей атомы фтора, метальные группы и трифторметоксигруппы.

10. Соединение по п.1, в котором R^b выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора и атомы хлора.

11. Соединение по п.1, в котором R² выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы галогена.

12. Соединение по п.11, в котором R² выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора.

13. Соединение по п.1, в котором обе группы G¹ обозначают группы C(R^c ), G² обозначает группу С(R^d), R^a обозначает атом фтора, R^b выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метальные, этильные и циклопропильные группы.

14. Соединение по п.13, в котором G² обозначает группу, выбранную из С(ОН), С(ОМе) и C(OEt).

15. Соединение по п.13, в котором обе группы G ¹ обозначают СН и G² обозначает группу, выбранную из С(ОМе) и C(OEt).

16. Соединение по п.13, в котором R ^c обозначает атом водорода, R^d выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкоксигруппу и С ₃-С₄-циклоалкоксигруппу, и R² обозначает атом водорода.

17. Соединение по п.16, в котором R ^d обозначает гидроксигруппу или С₁-С₃ -алкоксигруппу.

18. Соединение по п.17, в котором R ^d обозначает C₁-С₃-алкоксигруппу.

19. Соединение по п.1, в котором G³ обозначает атом азота, G⁴ обозначает группу СН и R^b обозначает атом фтора.

20. Соединение по п.1, в котором G³ обозначает группу СН, G⁴ обозначает атом азота.

21. Соединение по п.1, которым является одно из следующих соединений:

2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(2',3-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-(дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

3-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития,

3-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития,

3-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития,

3-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития,

2-(3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(5-фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(2',3-дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,

5-циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,

2-(3'-этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,

5-циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота,

5-бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,

5-циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,

2-(2',3,5-трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропил-никотиновая кислота,

5-хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,

2-(2,3,5-трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,

2-(2'-хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

5-хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(2,3,5,6-тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

2-(3,5-дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,

3-(3'-циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота.

22. Соединение по любому из пп.1-21, предназначенное для применения для лечения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз.

23. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, включающая соединение по любому из пп.1-21 в эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

24. Применение соединения по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.22.

25. Комбинированный препарат для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, включающий

(i) соединение по любому из пп.1-21 в эффективном количестве и

(ii) другое соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, включающей:

a) анти-TNF-альфа-моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527, выпускающиеся фирмой Applied Molecular Evolution;

b) антагонисты TNF-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт;

c) ингибиторы экспрессирования кальциневрина (PP-2B)/INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247, выпускающиеся фирмой Isotechnika;

d) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719, выпускающиеся фирмой Amgen;

e) анти-CD20-моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015, выпускающиеся фирмой Trubion Pharmaceuticals;

f) ингибиторы активации NF-каппа-В (NFKB), такие как сульфасалазин и игуратимод;

g) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такие как метротексат, аминоптерин и СН-1504, выпускающиеся фирмой Chelsea.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Эти соединения применимы для лечения, предупреждения или подавления заболеваний и нарушений, для которых известно, что их протекание улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, таких как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, воспалительные нарушения кости, злокачественные опухолевые заболевания, связанные с ангиогенезом нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.

Фермент дигидрооротатдегидрогеназа (ДГОДГ) является ферментом, который катализирует четвертую стадию пути биосинтеза пиримидина, а именно превращение дигидрооротата в оротат, одновременно с переносом электрона на убихинон (кофактор Q) через промежуточный флавинмононуклеотид (Loffler et al. Mol Cell Biochem, 1997). В отличие от паразитов (Plasmodium falciparum) (McRobert et al. Mol Biochem Parasitol 2002) и бактерий (E.coli, которые с самого начала используют этот путь в качестве источника пиримидинов, у клеток млекопитающих имеется дополнительный путь реутилизации.

При гомеостатической пролиферации путь реутилизации, который не зависит от ДГОДГ, видимо, достаточен для снабжения клетки пиримидиновыми основаниями. Только клетки, характеризующиеся интенсивным метаболизмом, и в особенности Т и В лимфоциты, нуждаются в новом пути для пролиферации. В этих клетках ингибирование ДГОДГ останавливает прогрессирование клеточного цикла, подавляя синтез ДНК и тем самым пролиферацию клеток (Breedveld FC et al. Ann Rheum Dis 2000).

Поэтому ингибиторы ДГОДГ проявляют благоприятные иммунодепрессирующее и антипролиферативное воздействие при заболеваниях людей, характеризующихся аномальной и неконтролируемой пролиферацией клеток, приводящей к хроническому воспалению и разрушению тканей.

В дополнение к подавлению пролиферации лимфоцитов, ингибиторы ДГОДГ (т.е. терифлуномид, маритимус (FK778) и брехинар) оказывают противовоспалительное воздействие путем ингибирования продуцирования цитокина и ядерного фактора (NF)-kB-пути передачи сигнала, миграции моноцитов и усиления продуцирования трансформирующего фактора роста бета-1 и индуцирует смещение дифференциации субпопуляции Т-хелперных клеток от типа 1 (Th1) к типу 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al. J. Immunol 2002). Кроме того, дифференциация остеокластов, опосредуемая RANKL, ослабляется при ингибировании ДГОДГ (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004)

В экспериментах по сокристаллизации двух инигбиторов ДГОДГ, с которыми проводятся клинические исследования, брехинаром (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) и терифлуномидом (А77-1726), установлено, что они оба связываются с одним и тем же сайтом, который предположительно также является сайтом связывания кофактора убихинона (Liu et al.; Struc. Fold. Des. 2000).

Лефлуномид, продающийся под торговым названием арава (ЕР 0780128, WO 97/34600), был первым ингибитором ДГОДГ, поступившим в продажу. Лефлуномид является пролекарством терифлуномида, который является активным метаболитом, с умеренной активностью ингибирующим ДГОДГ человека (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).

Лефлуномид представляет собой DMARD (модифицирующее течение заболевания противоревматическое лекарственное средство), выпускающийся фирмой Aventis, который утвержден FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения ревматоидного артрита в 1998 г. и ЕМЕА (Европейское агентство по оценке лекарственных средств) для лечения псориатического артрита в 2004 г. В настоящее время активно расширяется применение лефлуномида для лечения системной красной волчанки, гранулематоза Вегенера (Metzler et al.; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) и инфицирования посредством ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Кроме того, терифлуномид, его активный метаболит, эффективен при рассеянном склерозе и в настоящее время проходит фазу III клинических исследований (O'Connor et al Neurology 2006).

Появляется все больше данных для других родственных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит (Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005), многосуставной идиопатический ювенильный артрит (Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005) и саркоидоз (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Кроме того, показано, что лефлуномид и FK778 обладают высокой противовирусной активностью по отношению к цитомегаловирусу. Лефлуномид в настоящее время используется в качестве вспомогательного лекарственного средства для борьбы с цитомегаловирусом после трансплантации органа (John et al. Transplantation 2004). Кроме того, лефлуномид уменьшает репликацию ВИЧ примерно на 75% при концентрациях, которые можно обеспечить путем введения обычных доз (Schlapfer E et al. AIDS 2003)

Вследствие физиологических эффектов, опосредуемых путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, недавно раскрыты несколько ингибиторов ДГОДГ, предназначенных для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, деструктивных нарушений кости, злокачественных опухолевых заболеваний, связанных с ангиогенезом нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний. См., например, WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 и WO 99/45926.

Заболевания или нарушения, при которых играет роль ингибирование ДГОДГ, включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, воспалительные нарушения кости, злокачественные опухолевые заболевания, связанные с ангиогенезом нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.

Аутоиммунные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилит, гранулематоз Вегенера, многосуставной идиопатический ювенильный артрит, воспалительную болезнь кишечника, такую как язвенный колит и болезнь Крона, синдром Рейтера, фибромиалгию и диабет типа 1.

Иммунные и воспалительные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, астму, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, реакция "трансплантат против хозяина", хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдром Бехчета, воспалительные состояния глаз, такие как конъюнктивит и увеит.

Воспалительные нарушения кости, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, остеопороз, остеоартрит и связанное с множественной миеломой нарушение кости.

Злокачественные опухолевые заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, рак предстательной железы, яичников и молочной железы.

Связанные с ангиогенезом нарушения, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, гемангиомы, неоваскуляризацию сосудов глаз, дегенерацию желтого пятна и диабетическую ретинопатию.

Вирусные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, инфицирование посредством ВИЧ, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию.

Инфекционные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, шигеллез и инфицирование другими простейшими, такое как малярия.

Согласно изобретению было установлено, что некоторые амино(изо)производные никотиновой кислоты являются новыми активными ингибиторами ДГОДГ и поэтому могут использоваться для лечения или предупреждения этих заболеваний.

Другими объектами настоящего изобретения являются способ получения указанных соединений; фармацевтические композиции, включающие эффективное количество указанных соединений; применение соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, протекание которых улучшается при ингибировании ДГОДГ, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз, и способы лечения патологических состояний или заболеваний, протекание которых улучшается при ингибировании ДГОДГ, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз, включающие введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, субъекту, нуждающемуся в лечении.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым амино(изо)производным никотиновой кислоты формулы (I)

в которой:

- одна из групп G¹ обозначает атом азота или группу CR^c и другая обозначает группу CR^c

- G ² обозначает атом азота или группу CR^d

- R¹ обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, С₁-С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₃-С₈-циклоалкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- R² обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, С₁ -С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, С₁-С₄ -алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₃-С₈-циклоалкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- R^a, R^b и R^c независимо обозначают группы, выбранные из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, С₁-С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₁-С₄-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- R^d обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, С₁ -С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₁-С₄ -алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₃-C₈-циклоалкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- одна из групп G³ и G⁴ обозначает атом азота и другая обозначает группу СН,

- М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион при условии, что если по меньшей мере одна из групп R^a и R^b обозначает атом водорода и G² обозначает группу CR^d, то R^d обозначает группу, выбранную из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, С₃-С₈-циклоалкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы;

и к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам.

При использовании в настоящем изобретении термин алкил включает необязательно замещенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными заместителями алкильных групп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

Примеры включают метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, втор-бутильный и трет-бутильный радикалы.

При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа включает необязательно замещенные линейные или разветвленные содержащие оксигруппу радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными заместителями алкоксигрупп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

Примеры включают метоксильный, этоксильный, н-пропоксильный, изопропоксильный, н-бутоксильный, втор-бутоксильный и трет-бутоксильный радикалы.

При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкил включает насыщенные карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкильный радикал обычно содержит от 3 до 8 атомов углерода.

Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Если циклоалкильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными заместителями циклоалкильных групп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкоксигруппа включает насыщенные содержащие оксигруппу карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкоксильный радикал обычно содержит от 3 до 8 атомов углерода.

Примеры включают циклопропилоксильный, циклобутилоксильный, циклопентилоксильный, циклогексилоксильный и циклогептилоксильный радикалы. Если циклоалкоксильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными заместителями циклоалкоксигрупп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

При использовании в настоящем изобретении некоторые из атомов, радикалов, фрагментов, цепей или циклов, содержащихся в общих структурах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются "необязательно замещенными". Это означает, что эти атомы, радикалы, фрагменты, цепи или циклы могут быть незамещенными или замещенными в любом положении одним или большим количеством, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, так что атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами, заменены химически приемлемыми атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами. Если содержится 2 или большее количество заместителей, то все заместители могут быть одинаковыми или разными.

При использовании в настоящем изобретении термин атом галогена означает атомы хлора, фтора, брома или йода, обычно - атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно - брома или фтора. Термин галоген при использовании в качестве префикса обладает такими же значениями.

М может обозначать атом водорода или фармацевтически приемлемый катион. Если М обозначает фармацевтически приемлемый катион, то соединение, описывающееся формулой (I), альтернативно может описываться приведенной ниже формулой (I*).

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый катион включает и неорганические катионы, например, катионы щелочных металлов (Li⁺, Na⁺, K⁺), катионы щелочноземельных металлов (Са²⁺, Mg²⁺) и другие фармацевтически приемлемые неорганические катионы, известные в данной области техники (Zn ²⁺, Al³⁺), и органические катионы, например, ион аммония (т.е. NH₄ ⁺) и замещенные ионы аммония, такие как NH ₃R¹⁺, NH₂(R¹)₂ ⁺, NH(R¹)₃ ⁺ и N(R¹)₄ ⁺, в которых каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей фенильную группу, бензильную группу, С₁-С₄-алкил и С₃-С₈ -циклоалкил.

Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются EtNH₃ ⁺, Et₂NH₂ ⁺, Et₃NH⁺, (C₆ H₁₁)₂NH₂ ⁺, CH₃CH₂CH₂ CH₂NH₃ ⁺, PhCH₂NH₃ ⁺ и (Ph)(PhCH₂)NH₂ ⁺. Дополнительным примером обычного четвертичного иона аммония является

N(CH₃)₄ ⁺.

Обычно М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, выбранный из группы, включающей Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca²⁺ и Mg²⁺. Предпочтительно, если М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, выбранный из группы, включающей Li⁺, Na⁺ и К⁺. Более предпочтительно, если М обозначает атом водорода или Li⁺ и наиболее предпочтительно, если М обозначает атом водорода.

Если М в формуле (I) обозначает фармацевтически приемлемый катион, обладающий зарядом больше +1, то для обеспечения электронейтральности соединения содержатся дополнительные анионы. Противоанионом может быть анион Х-, определенный ниже, или анион, указанный выше в формуле (I*).

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемая соль включает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают и неорганические кислоты, например хлористоводородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, йодистоводородную и азотную кислоту, и органические кислоты, например лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, циклогексилсульфаминовую (цикламиновую) или п-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочноземельного металла (например, кальция или магния) и органические основания, например, алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.

Другими предпочтительными солями в контексте настоящего изобретения являются четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (Х-) связан с положительным зарядом атома N. Х- может являться анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат и трифторацетат. Более предпочтительно, если Х- обозначает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.

При использовании в настоящем изобретении N-оксид образуется из основных третичных аминных или иминных групп, содержащихся в молекуле, с помощью обычного окислительного реагента.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метил, этил, циклопропил и циклобутил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения G³ обозначает атом азота и G⁴ обозначает группу CH.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения G ³ обозначает группу CH и G⁴ обозначает атом азота.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G¹ обозначают группу CR ^c.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^c независимо выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора, атомы хлора и C₁ -С₃-алкильные группы.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения группа G² обозначает группу CR^d.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R^d выбран из группы, включающей гидроксигруппы, C₁-С₃-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы. Предпочтительно - C₁-С₃-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R ^a выбран из группы, включающей атомы фтора, метильные группы и трифторметоксигруппы.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R^b выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора и атомы хлора.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы галогенов, предпочтительно - атомы водорода и атомы фтора.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G¹ обозначают группы C(R^c), G² обозначает группу C(R^d), предпочтительно, если G² обозначает группу, выбранную из группы, включающей С(ОН), С(ОМе) и C(OEt); R^a обозначает атом фтора, R^b выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы. Предпочтительно, если обе группы G¹ обозначают группы CH, G² обозначает группу, выбранную из группы, включающей С(ОМе) и C(OEt); R^a обозначает атом фтора, R^b выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, R^c обозначает атом водорода, R^d обозначает гидроксигруппы или C₁-С₃-алкоксигруппы и R² обозначает атом водорода, предпочтительно, если R^c обозначает атом водорода, R^d обозначает C₁-С₃-алкоксигруппу и R² обозначает атом водорода.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых G³ обозначает атом азота, G ⁴ обозначает группу СН и R^b обозначает атом фтора и соединения, в которых G³ обозначает группу СН, G⁴ обозначает атом азота.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G ¹ обозначают группы C(R^c), G² обозначает группу C(R^d), R^a обозначает атом фтора, R^b выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы, Предпочтительно, если R^c обозначает атом водорода, R^d выбран из группы, включающей C₁-С ₃-алкоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы, и R² обозначает атом водорода. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых G³ обозначает атом азота, G⁴ обозначает группу СН и R^b обозначает атом фтора, и соединения, в которых G³ обозначает группу СН, G⁴ обозначает атом азота.

Предпочтительные отдельные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие:

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2',3-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-(Дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития

2-(3'-Этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2',3-Дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

2-(3'-Этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота

5-Бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2',3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

5-Хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2,3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

3-(3'-Циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота

Особый интерес представляют:

2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Соединения общей формулы (I) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.1.

Фиг.1

Соединения общей формулы (Ia) (производные никотиновой кислоты) можно получить по реакции этих промежуточных продуктов (II) с соответствующей хлорникотиновой кислотой (III) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота с высококипящим растворителем, таким как вода, ксилол, этоксиэтанол, ДМЭ (диметиловый эфир) или ДМФ (диметилформамид), при температуре от 100 до 160°С. Эти соединения также можно получить в щелочных средах, таких как ДБУ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен), ДИЭА (диизопропилэтиламин) или Cs₂CO₃, в высококипящем растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP (N-метилпирролидон).

Соединения общей формулы (Ib) (производные изоникотиновой кислоты) можно получить путем омыления соответствующего метилового эфира (V) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, с использованием растворителя, смешивающегося с водой, такого как этанол или метанол, при температуре от 0 до 50°С с получением соответствующей соли.

Соединения формулы (V) можно получить по реакции сочетания биариланилинов (II) с соответствующим метилхлоризоникотинатом (IV). Эти реакции можно катализировать палладиевым катализатором, таким как трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0), с лигандом, таким как 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)-9Н-ксантен, и в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия в инертном растворителе, таком как толуол, диоксан или диметилформамид, при температуре от 80°С до температуры кипения растворителя.

Биариланилины формулы (II) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.2.

Фиг.2

Бромпроизводное формулы (VI) вводят в реакцию сочетания с соответствующим арилом формулы (VII) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны. Эти реакции можно катализировать палладиевым катализатором, таким как комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен] дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1), тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлоридом или трис(дибензилиденацетон)-дипалладием(0) в апротонном органическом растворителе, таком как диоксан, толуол, ДМФ или ДМЭ, и в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, при температуре от 80 до 140°С.

В частном случае, когда R^a и R^b оба не обозначают водород, соединения формулы (Ia) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.3.

Фиг.3

Соединения формулы (Ia) можно получить из 2-(4-бромфениламино)никотиновых кислот формулы (IX) и соответствующего арила формулы (VII) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны.

2-(4-Бромфениламино)никотиновые кислоты формулы (IX) можно получить по реакции броманилинов формулы (VIII) с соответствующей хлорникотиновой кислотой (III) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или с высококипящим растворителем, таким как ксилол, этоксиэтанол или ДМФ, при температуре от 100 до 160°С. Альтернативно, реакцию можно провести в щелочных средах, таких как ДБУ, ДИЭА или Cs₂CO₃, в высококипящем растворителе, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP.

В частном случае, когда G² обозначает CR^d и R^d обозначает гидроксигруппу, соединения формулы (Ia2) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.4.

Фиг.4

Реакция никотиновой кислоты формулы (XII) с метилирующим реагентом, таким как диметилсульфат, с неорганическим основанием, таким как гидрокарбонат натрия, в растворителе, таком как ацетон, при температуре от 0 до температуры кипения растворителя дает метилникотинаты формулы (XI).

Реакция метилникотината формулы (XI) с алкилирующим реагентом формулы (XIII), в которой R^d является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и Х обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом хлора или брома, проводимая по стандартным методикам, дает соединения формулы (X).

Кроме того, гидролиз метилникотината формулы (X) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 0 до 50°С, дает искомые соединения формулы (Ia2).

В частном случае, когда R¹ обозначает С₁-С₄-алкильные группы или С ₃-C₈-циклоалкильные группы, соединения формулы (Ia3) можно получить по схемам синтеза, приведенным на фиг.5 и 6.

Фиг.5

Реакция бромникотиновых кислот формулы (XV) с соответствующей алкилбороновой кислотой, боронатом или станнаном формулы (XIV) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны, дает искомые соединения общей формулы (Ia3).

Фиг.6

Реакция метилбромникотинатов формулы (XVII) с соответствующей алкилбороновой кислотой, боронатом или станнаном формулы (XIV) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны, дает соединения общей формулы (XVI). Гидролиз полученного никотината формулы (XVI) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 0 до 50°С, дает производные никотиновой кислоты формулы (IV). Кроме того, соединения формулы (Ia3) можно получить по реакции этих никотиновых кислот формулы (IV) с соответствующими анилинами формулы (II) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или с высококипящим растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол или ДМФ, при температуре от 100 до 160°С. Альтернативно, реакцию можно провести в щелочных средах, таких как ДБУ, ДИЭА или Cs₂CO₃, в высококипящем растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP.

Синтезы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и промежуточных продуктов, использованных для синтеза, проиллюстрированы приведенными ниже примерами (от 1 до 62), включая примеры синтеза (промежуточные продукты от 1 до 51), которые ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения.

Спектры ядерного магнитного резонанса ¹H (¹H ЯМР) снимали на спектрометре Varian Mercury 200. Масс-спектры низкого разрешения (МСНР) (m/z) снимали на масс-спектрометре Micromass ZMD с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР). Хроматографические разделения проводили с использованием системы Waters 2690, снабженной колонкой Symmetry C18 (2,1×10 мм, 3,5 мкМ). Подвижная фаза содержала муравьиную кислоту (0,4 мл), аммиак (0,1 мл), метанол (500 мл) и ацетонитрил (500 мл) (В) и муравьиную кислоту (0,46 мл), аммиак (0,115 мл) и воду (1000 мл) (А): сначала с 0% фазы В в течение 0,5 мин, затем от 0 до 95% фазы В в течение 6,5 мин и затем в течение 1 мин 95% фазы В. Время повторного установления равновесия между двумя инжектированиями составляло 1 мин. Скорость потока составляла 0,4 мл/мин. Инжектируемый объем составлял 5 мкл. Хроматограммы с использованием диодной решетки получали при 210 нМ.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1

3'-Этокси-3-фторбифенил-4-амин

К раствору 4-бром-2-фторанилина (3,2 г, 17,05 ммоля), 2М К₂СО₃ (24 мл, 48,00 ммолей), Pd(PPh ₃)₄ (1,2 г, 1,02 ммоля) в толуоле (120 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3-этоксифенилбороновой кислоты (4,25 г, 25,61 ммоля) в 31 мл МеОН. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и смесь два раза промывали водным раствором К₂СО₃. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/AcOEt (от 10/1 до 8/1). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из гексана и получали 3,78 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Выход = 72%

MCHP: m/z 232 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,44 мин

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl ₃) част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2Н); 6,8 (m, 2Н); 7,1 (m, 2Н); 7,2-7,3 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2

3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин

Получали (54%) из 4-бром-2-фторанилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 272 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,81 мин

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) част./млн: 6,8 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3

3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-амин

Получали (40%) из 4-бром-2-(трифторметокси)анилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 298 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,04 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H); 3,9 (s, 2H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H)

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4

3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-амин

Получали (35%) из 4-бром-2-фторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 218 (М+1) ⁺.

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl ₃) част./млн: 3,9 (s, 3H); 6,8 (m, 2Н); 7,1 (m, 2Н), 7,3 (m, 3H)

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5

3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-амин

Получали (56%) из 4-бром-2-(трифторметокси)анилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

MCHP: m/z 284 (M+1) ⁺.

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl ₃) част./млн: 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6

2,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин

Получали (84%) из 4-бром-2,5-дифторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 236 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,20 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7

3'-Этокси-2,5-дифторбифенил-4-амин

Получали (66%) из 4-бром-2,5-дифторанилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 250 (М+1) ⁺.

Время удерживания: 6,58 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8

2',3-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин

Получали (54%) из 4-бром-2-фторанилина и 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 236 (М+1) ⁺.

Время удерживания: 5,93 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 3H); 7,1 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9

2-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин

Получали (86%) из 4-бром-3-метиланилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

MCHP: m/z 268 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,54 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,6 (m, 2H); 7,0 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10

3-Хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин

Получали (78%) из 4-бром-2-хлоранилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

MCHP: m/z 288 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 7,12 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)-D₆ ) част./млн: 5,6 (s, 2H); 6,9 (d, J=8,6 Гц, 1H); 7,2 (m, J=8,2 Гц, 1H); 7,5 (m, 5H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11

3-Хлор-3'-этоксибифенил-4-амин

Получали (79%) из 4-бром-2-хлоранилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

MCHP: m/z 248 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,75 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆) част./млн: 1,3 (t, J=7,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 5,5 (s, 2H) 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H); 7,5 (d, J=2,3 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12

3'-Этоксибифенил-4-амин

Получали (91%) из 4-броманилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 214 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 5,73 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13

3-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин

Получали (83%) из 4-бром-2-метиланилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 268 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,82 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1H); 7,1 (m, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (m, 5H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14

3-Хлор-3'-метоксибифенил-4-амин

Получали (87%) из 4-бром-2-хлоранилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 234 (М+1) ⁺.

Время удерживания: 6,44 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 3,9 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, J=2,3 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15

3'-(Дифторметокси)-3-фторбифенил-4-амин

Получали (76%) из 4-бром-2-фторанилина и 2-(3-(дифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 254 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,24 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 3,9 (s, 2H); 6,5 (t, J=73,8 Гц, 1H); 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16

Метил-2-(3-фтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотинат

К смеси 2-(3-фтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты (1 г, 3,08 ммоля) и NaHCO₃ (0,5 г, 6,17 ммоля) в ацетоне (20 мл) по каплям добавляли диметилсульфат (0,47 г, 3,70 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрировали. К неочищенному веществу добавляли этилацетат и смесь дважды промывали 4% раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органическую фазу сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме и получали 0,4 г бежевого твердого вещества, достаточно чистого для использования на следующей стадии синтеза. Выход = 36%

MCHP: m/z 339 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 7,02 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17

Метил-2-(3,5-дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотинат

Получали (52%) из 2-(3,5-дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 16.

MCHP: m/z 357 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,26 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18

Метил-2-(3-фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотинат

Смесь промежуточного продукта 16 (0,36 г, 1,06 ммоля), 2-бром-1,1,1-трифторэтана (0,26 г, 1,6 ммоля) и карбоната калия (0,29 г, 2,13 ммоля) в ДМФ перемешивали в атмосфере азота при 120°С в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×). Объединенную органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (10% EtOAc в гексанах) давала искомое соединение в виде желтого твердого вещества. Выход = 27%

MCHP: m/z 421 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 7,73 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19

Метил-2-(3'-циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотинат

Получали (48%) из промежуточного продукта 16 и бромциклобутана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 18.

MCHP: m/z 393 (M+1)⁺.

Время удерживания: 8,08 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20

Метил-2-(3'-циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотинат

Получали (26%) из промежуточного продукта 17 и бромциклобутана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 18.

МСНР: m/z 411 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,53 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21

2-(4-Бром-2,6-дифторфениламино)никотиновая кислота

Смесь 2-хлорникотиновой кислоты (1,6 г, 10,15 ммоля) и 4-бром-2,6-дифторанилина (3,24 г, 15,58 ммоля) в уксусной кислоте (40 мл) нагревали в атмосфере аргона при 130°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуре и получали осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали уксусной кислотой и получали 2-гидроксиникотиновую кислоту (побочный продукт). Фильтрат частично концентрировали и получали осадок второго твердого вещества, который соответствовал N-(4-бром-2,6-дифторфенил)ацетамиду (второй побочный продукт). В заключение фильтрат концентрировали досуха и получали 3,14 г искомого соединения в виде твердого вещества, содержащего некоторое количество ацетамида, но полученную смесь использовали на следующей стадии синтеза.

МСНР: m/z 329, 331 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,09 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22

Метил-3-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат

Смесь метил-3-хлоризоникотината (1,00 г, 5,83 ммоля), промежуточного продукта 1 (1,35 г, 5,83 ммоля), Cs₂ CO₃ (2,66 г, 8,16 ммоля) и Xantphos (0,68 г, 1,17 ммоля) в диоксане (20 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,53 г, 0,58 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью EtOAc/гексан/Et3N (20/79/1), и получали искомое соединение. Выход = 51%

МСНР: m/z 367 (М+1)⁺.

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) част./млн: 9,26 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,25 (d, J=5,3 Гц, 1H); 7,87 (d, J=5,3 Гц, 1H); 7,72-7,45 (m, 4H); 7,3 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,05 (dd, J=8,2, J=1,8 Гц, 1H); 4,25 (с, J=7 Гц, 2Н); 4,12 (s, 3H); 1,61 (t, J=7 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23

Метил-3-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоникотинат

Получали (57%) из метил-3-хлоризоникотината и промежуточного продукта 4 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.

MCHP: m/z 353 (M+1) ⁺.

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl ₃) част./млн: 9,11 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,1 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,72 (d, J=5,2 Гц, 1H); 7,58-7,27 (m, 4H); 7,16 (d, J=7,4 Гц, 1H); 7,1 (t, J=1,7 Гц, 1H); 6,9 (dd, J=8,2, J=2,5 Гц, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,87 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 24

Метил-3-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат

Получали (76%) из метил-3-хлоризоникотината и промежуточного продукта 5 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.

MCHP: m/z 419 (M+1) ⁺.

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl ₃) част./млн: 9,44 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,3 (d, J=5,2 Гц, 1H); 7,9 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,72 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 7,32 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,07 (d, J=9 Гц. 1H); 4,12 (s, 3H); 4,03 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 25

Метил-3-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат

Получали (92%) из метил-3-хлоризоникотината и промежуточного продукта 2 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.

МСНР: m/z 407 (M+1) ⁺.

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl ₃) част./млн: 8,98 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,95 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,58 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,46-7,15 (m, 6H); 7,06 (m, 1H); 3,81 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26

3'-Этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-амин

Получали (80%) из 4-бром-2-фтор-5-метиланилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

MCHP: m/z 246 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,36 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 1,4 (t, J=6,8 Гц, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1H); 6,9 (m, 4Н); 7,3 (m, 1H)

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27

5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин

Получали (92%) из 4-бром-2-фтор-5-метиланилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 286 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,96 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,9 (d, J=11,7 Гц, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28

2',3-Дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-амин

Получали (95%) из 4-бром-2-фторанилина и 2-фтор-5-изопропоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 264 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,67 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 1,3 (d, J=6,2 Гц, 6Н); 3,8 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,8 (m, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29

3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин

Получали (91%) из 4-бром-2,6-дифторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 236 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,34 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 4H); 7,3 (t, J=8,0 Гц, 1H)

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30

5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-амин

Получали (80%) из 4-бром-2-фтор-5-метиланилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

MCHP: m/z 232 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,00 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,6 (d, J=9,4 Гц, 1H); 6,8 (m, 4H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H)

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31

Метил-2-хлор-5-метилникотинат

К раствору метил-5-бром-2-хлорникотината (1,05 г, 4,19 ммоля), K₃PO₄ (2,95 г, 13,90 ммоля), метилбороновой кислоты (0,32 г, 5,26 ммоля) и трициклогексилфосфина (0,11 г, 0,39 ммоля) в смеси толуол/вода (16 мл/0,8 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(OAc)₂ (0,04 г, 0,18 ммоля). Смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этилацетат и этот органический слой промывали водой, рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали искомый продукт в виде желтого масла. Выход = 87%

MCHP: m/z 186 (M+1)⁺.

Время удерживания: 4,84 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32

2-Хлор-5-метилникотиновая кислота

Промежуточный продукт 31 (0,38 г, 1,81 ммоля) растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли 2 н. раствор NaOH (1,81 мл, 3,62 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток повторно растворяли в смеси EtOAc/вода. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 94%

MCHP: m/z 172 (M+1)⁺.

Время удерживания: 3,25 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆) част./млн: 2,2 (s, 3H); 7,6 (d, J=2,53 Гц, 1H); 8,0 (d, J=2,53 Гц, 1H)

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33

Метил-2-(3'-(циклопропилметокси)-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотинат

Получали (83%) из промежуточного продукта 17 и бромциклобутана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 18.

MCHP: m/z 411 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,48 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34

5-Бром-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Смесь 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты (1,42 г, 6,01 ммоля), промежуточного продукта 21 (1,0 г, 4,01 ммоля) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,5 г, 2,42 ммоля) в воде (10 мл) нагревали в атмосфере аргона при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и получали осадок. Полученный осадок отфильтровывали, промывали горячей водой и затем холодным МеОН. В заключение твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакуумном шкафу. Выход = 63%.

МСНР: m/z 449, 451 (M+1)⁺ .

Время удерживания: 7,52 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35

5-Бром-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (73%) из промежуточного продукта 30 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

МСНР: m/z 431,433 (М+1)⁺.

Время удерживания: 7,98 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 36

1-Бром-3-циклопропоксибензол

Смесь 3-бромфенола (2,4 г, 13,9 ммоля), бромциклопропана (6,66 мл, 83 ммоля) и карбоната калия (9,6 г, 69,5 ммоля) в ДМФ (16 мл) нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли смесью диэтилового эфира и воды. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и выпаривали. Получали масло, 2,87 г, с чистотой 81%. Этот промежуточный продукт использовали на следующей стадии.

Время удерживания: 6,91 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37

2-(3-Циклопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Смесь промежуточного продукта 36 (2,87 г, 10,9 ммоля), бис(пинаколято)дибора (4,16 г, 16,4 ммоля) и ацетата калия (3,2 г, 32,7 ммоля) в безводном диоксане перемешивали в атмосфере аргона и затем добавляли PdCl₂dppf.CH₂Cl ₂ (0,5 г, 0,55 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Затем неочищенное вещество фильтровали через целит, промывали диоксаном и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя водой и смесью AcN/MeOH (1/1) в градиентном режиме (AcN/MeOH(1/1) от 0 до 100%). Искомый продукт получали в виде желтого масла. Выход = 55%.

MCHP: m/z 261 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,23 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38

3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-амин

Получали (92%) из 4-бром-2,6-дифтор-3-метиланилина и фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 220 (М+1)⁺.

Время удерживания: 6,73 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39

5-Бром-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (78%) из промежуточного продукта 6 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

MCHP: m/z 433,435 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,77 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 40

Метил-2-хлор-5-циклопропилникотинат

Получали (99%) из метил-5-бром-2-хлорникотината циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 31.

MCHP: m/z 212 (M+1)⁺.

Время удерживания: 5,46 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 41

2-Хлор-5-циклопропилникотиновая кислота

Получали (65%) из промежуточного продукта 40 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 32.

MCHP: m/z 198 (M+1)⁺.

Время удерживания: 4,29 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 42

2-(4-Бром-2,6-дифторфениламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

Получали (65%) из промежуточного продукта 41 и 4-бром-2,6-дифторанилина по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

MCHP: m/z 369,371 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,06 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 43

2,3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-амин

Получали (60%) из 4-бром-2,3,6-трифторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

MCHP: m/z 254 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,45 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 44

4-Бром-2,6-дифтор-3-метиланилин

К раствору 2,6-дифтор-3-метиланилина (5 г, 34,9 ммоля) в уксусной кислоте (50 мл) при 55°С по каплям добавляли раствор брома (1,97 мл, 38,4 ммоля) в уксусной кислоте (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем выливали в смесь вода/лед. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном шкафу. Получали 6,3 г черного твердого вещества (Выход = 81%).

Время удерживания: 6,28 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 45

2-(4-Бром-2,6-дифтор-3-метилфениламино)никотиновая кислота

Получали (46%) из промежуточного продукта 44 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

МСНР: m/z 343,345 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,50 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 46

2-(4-Бром-2,6-дифторфениламино)-5-хлорникотиновая кислота

Получали (36%) из 4-бром-2,6-дифторанилина и 2,5-дихлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

МСНР: m/z 363,365 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,09 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 47

2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-амин

Получали (91%) из 4-бром-2,3,5,6-тетрафторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 272 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,49 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 48

Метил-3-(2-фторфениламино)изоникотинат

Получали (34%) из метил-3-хлоризоникотината и 2-фторанилина по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.

МСНР: m/z 247 (M+1)⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 49

Метил-3-(4-бром-2-фторфениламино)изоникотинат

Получали (90%) из промежуточного продукта 48 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 44.

МСНР: m/z 323,325 (M+1)⁺ .

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃ ) част./млн: 3,9 (s, 3H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (d, J=7,5 Гц, 1H); 8,1 (d, J=7,5 Гц, 1H); 8,5 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 50

Метил-3-(2'-хлор-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат

Получали (29%) из промежуточного продукта 49 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 357 (М+1) ⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 51

Метил-3-(3'-циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат

Получали (56%) из промежуточного продукта 50 и 2-(3-циклопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.

МСНР: m/z 379 (M+1)⁺

Время удерживания: 7,44 мин

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

ПРИМЕР 1

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Смесь 2-хлорникотиновой кислоты (4,86 г, 30,89 ммоля) и промежуточного продукта 4 (10,06 г, 46,34 ммоля) в уксусной кислоте (160 мл) нагревали в атмосфере аргона при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и получали осадок. Полученное желтое твердое вещество отфильтровывали, промывали уксусной кислотой и диэтиловым эфиром и сушили в вакуумном шкафу. Выход = 65%.

¹Н ЯМР (200 МГц, CD₃OD) част./млн: 3,9 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,41 (t, 1H), 7,71 (m, 3H); 8,15 (dd, J=6,05, 1,76 Гц, 1H); 8,83 (dd, J=7,61, 1,76 Гц, 1H).

МСНР: m/z 339 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 7,09 мин

ПРИМЕР 2

2-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (43%) из 2-хлорникотиновой кислоты и промежуточного продукта 1 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H); 6,9 (d, J=8,3 Гц, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (d, J=1,7 Гц, 1H); 7,3 (d, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,5 (d, J=8,3 Гц, 1H); 7,7 (d, J=12,8 Гц, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,8 (s, 1H)

MCHP: m/z 353 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 7,39 мин

ПРИМЕР 3

2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (37%) из промежуточного продукта 2 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) част./млн: 7,0 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,4 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,7 (m, 5Н); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,8 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,8 (d, J=3,1 Гц, 1H)

MCHP: m/z 393 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,63 мин

ПРИМЕР 4

2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (18%) из промежуточного продукта 3 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆) част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,9 (d, J=8,6 Гц, 1H); 11,2 (s, 1H).

MCHP: m/z 417 (M-1)^-.

Время удерживания: 7,65 мин

ПРИМЕР 5

2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (14%) из промежуточного продукта 5 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

MCHP: m/z 405 (M-1)⁺.

Время удерживания: 7,44 мин

ПРИМЕР 6

2-(2,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (12%) из промежуточного продукта 6 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆) част./млн: 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 4H); 7,4 (t, J=8,0 Гц, 1H); 7,6 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1H); 11,0 (s, 1H).

MCHP: m/z 357 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,35 мин

ПРИМЕР 7

2-(3'-Этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (36%) из промежуточного продукта 7 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆) част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H); 7,0 (m, 4Н); 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,6 (dd, J=12,3, 7,2 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=5,1, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1H); 11,0 (s, 1H).

MCHP: m/z 371 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,51 мин

ПРИМЕР 8

2-(2',3-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (31%) из промежуточного продукта 8 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 3,9 (s, 3H); 7,1 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,9, 1,8 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,8 (d, J=2,7 Гц, 1H).

MCHP: m/z 357 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,04 мин

ПРИМЕР 9

2-(2-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (61%) из промежуточного продукта 9 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): част./млн 2,3 (s, 3H); 6,8 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (m, 4H) 7,5 (m, 3H); 8,4 (m, 2H); 10,0 (s, 1H)

MCHP: m/z 389 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,51 мин

ПРИМЕР 10

2-(3-Хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (44%) из промежуточного продукта 10 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): част./млн 6,9 (dd, J=7,8, 5,1 Гц, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (d, J=2,0 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,8 (d, J=8,6 Гц, 1H); 10,6 (s, 1H).

MCHP: m/z 409 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,74 мин

ПРИМЕР 11

2-(3-Хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (48%) из промежуточного продукта 11 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): част./млн 1,5 (t, J=6,9,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2Н); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,5 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H); 7,7 (d, J=2,3 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,3 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (d, J=9,0 Гц, 1H); 10,5 (s, 1H)

MCHP: m/z 369 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,57 мин

ПРИМЕР 12

2-(3-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (41%) из промежуточного продукта 13 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): част./млн 2,4 (s, 3H); 6,8 (m, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (m, J=1,6 Гц, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 4H); 8,2 (d, J=9,4 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 10,0 (s, 1H).

MCHP: m/z 389 (M+1)⁺ .

Время удерживания: 7,62 мин

ПРИМЕР 13

2-(3-Хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (36%) из промежуточного продукта 14 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): част./млн 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H); 7,7 (d, J=2,0 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,9, 2,1 Гц, 1H); 8,7 (d, J=8,6 Гц, 1H); 10,5 (s, 1H).

МСНР: m/z 355 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 7,53 мин

ПРИМЕР 14

2-(3'-(Дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (10%) из промежуточного продукта 15 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 7,0 (dd, J=7,6, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (d, J=7,8 Гц, 1H); 7,3 (t, J=74,1 Гц, 1Н); 7,6 (m, 5H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,9 (s, 1H).

МСНР: m/z 375 (M+1)⁺ .

Время удерживания: 7,43 мин

ПРИМЕР 15

2-(3'-Циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Промежуточный продукт 19 (0,28 г, 0,63 ммоля) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 2 н. раствор NaOH (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. Выход = 12%

MCHP: m/z 379 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,68 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CD₃ OD): част./млн 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,7 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,2 (m, 5H); 8,4 (m, J=7,8 Гц, 2H); 8,6 (t, J=8,4 Гц, 1H)

ПРИМЕР 16

2-(3-Фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота.

Получали (57%) из промежуточного продукта 18 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 15.

MCHP: m/z 407 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,36 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CD₃OD): част./млн 4,5 (q, J=8,6 Гц, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 8,3 (m, 2H); 8,6 (t, J=8,8 Гц, 1H).

ПРИМЕР 17

2-(3'-Циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (55%) из промежуточного продукта 20 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 15.

MCHP: m/z 397 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,87 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,9 (m, 1H); 6,9 (t, J=6,4 Гц, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (d, J=9,4 Гц, 2H); 8,3 (d, J=4,3 Гц, 2H); 9,7 (s, 1H)

ПРИМЕР 18

2-(3,5-Дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

К смеси промежуточного продукта 21 (0,2 г, 0,61 ммоля), 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (0,19 г, 0,91 ммоля), карбоната калия (0,17 г, 1,21 ммоля) в 11 мл смеси диоксан/вода (10/1) в атмосфере аргона добавляли Pd(PPh ₃)₄ (0,25 г, 0,22 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органическую фазу дважды промывали водой, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали масло. Это неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и получали 60 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества. Выход = 24%

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 6,9 (m, 1Н); 7,4 (m, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 2H)

MCHP: m/z 409 (M-1)^- .

Время удерживания: 7,27 мин.

ПРИМЕР 19

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (28%) из промежуточного продукта 21 и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H); 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 5H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H).

MCHP: m/z 371 (M+1)⁺ .

Время удерживания: 6,91 мин

ПРИМЕР 20

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (31%) из промежуточного продукта 29 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆) част./млн: 3,8 (s, 3H); 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H); 13,6 (s, 1H)

MCHP: m/z 357 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,79 мин

ПРИМЕР 21

3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат лития

К раствору промежуточного продукта 22 (0,12 г, 0,33 ммоля) в ТГФ (тетрагидрофуран) (4 мл) при 0°С добавляли 0,39М водный раствор LiOH (0,02 г, 0,39 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью МеОН/ДХМ (дихлорметан) (от 30 до 50%), и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 76%.

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D₆) част./млн: 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,2 (bs, 1H).

MCHP: m/z 353 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 5,95 мин

ПРИМЕР 22

3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоникотинат лития

Получали (80%) из промежуточного продукта 23 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 21.

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн: 3.8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 3H);7,8 (d, J=6,5 Гц, 1H); 8,0 (d, J=6,5 Гц, 1H) 8,5 (s, 1H); 11,1 (bs, 1H).

MCHP: m/z 339 (M+1)⁺ .

Время удерживания: 5,43 мин

ПРИМЕР 23

3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат лития

Получали (70%) из промежуточного продукта 24 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 21.

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D ₆): част./млн 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,4 (bs, 1H).

MCHP: m/z 405 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,26 мин

ПРИМЕР 24

3-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат лития

Получали (39%) из промежуточного продукта 25 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 21.

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн: 7,3 (m, 1H); 7,7 (m, 7H); 8,0 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 10,9 (bs, 1H).

МСНР: m/z 393 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,53 мин

ПРИМЕР 25

2-(3'-Этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (25%) из промежуточного продукта 12 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) част./млн: 1,5 (t, J=7,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,8 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,6 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,8 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 10,1 (s, 1H).

МСНР: m/z 335 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,97 мин

ПРИМЕР 26

2-(5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (42%) из промежуточного продукта 27 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 2,3 (s, 3H); 7,0 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (d, J=12,1 Гц, 1H); 7,4 (m, J=1,0 Гц, 3H); 7,6 (d, J=9,0 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (m, 2H); 10,7 (d, J=2,7 Гц, 1H).

МСНР: m/z 407 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,63 мин

ПРИМЕР 27

2-(2',3-Дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (57%) из промежуточного продукта 28 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 1,3 (d, J=6,2 Гц, 6H); 4,7 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,9 (d, J=2,7 Гц, 1H).

МСНР: m/z 385 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,51 мин

ПРИМЕР 28

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

Получали (13%) из промежуточного продукта 4 и промежуточного продукта 32 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

MCHP: m/z 353 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,00 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CD₃ OD): част./млн 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, J=8,2, 2,3 Гц, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 8,1 (m, 2H); 8,5 (t, J=8,6 Гц, 1H).

ПРИМЕР 29

2-(3,5-Дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (46%) из промежуточного продукта 21 и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 343 (M+1)⁺.

Время удерживания: 5,71 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): част./млн 6,8 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 2H); 7,1 (m, 2Н); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (d, J=9,4 Гц, 2H); 8,2 (m, 2H); 10,2 (s, 1H)

ПРИМЕР 30

5-Бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (34%) из промежуточного продукта 4 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

МСНР: m/z 417-419 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,71 мин

ПРИМЕР 31

5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (13%) из промежуточного продукта 29 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

МСНР: m/z 435-437 (М+1)⁺.

Время удерживания: 6,93 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆): част./млн 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H) 7,6 (d, J=9,8 Гц, 2H); 8,3 (d, J=2,7 Гц, 1H); 8,4 (d, J=2,3 Гц, 1H); 9,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 32

5-Бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (27%) из промежуточного продукта 2 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

МСНР: m/z 471-473 (M+1)⁺.

Время удерживания: 8,04 мин

ПРИМЕР 33

2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

К раствору соединения примера 32 (0,1 г, 0,21 ммоля), K₃PO₄ (204 мг, 0,96 ммоля), метилбороновой кислоты (20 мг, 0,33 ммоля) и трициклогексилфосфина (14 мг, 0,04 ммоля) в смеси толуол/вода (2 мл/0,1 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,02 ммоля). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток повторно растворяли в этилацетате и воде. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя смесью воды и AcN/MeOH(1/1) в градиентном режиме (AcN/MeOH(1/1) от 0 до 70%). Искомый продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход = 28%.

МСНР: m/z 407 (М+1)⁺.

Время удерживания: 7,80 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, CD₃OD): част./млн 2,2 (s, 3H); 7,1 (d, J=7,5 Гц, 1H); 7,5 (m, 5H); 8,1 (d, J=11,4 Гц, 2H); 8,6 (t, J=8,4 Гц, 1H).

ПРИМЕР 34

5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (10%) из соединения примера 30 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

MCHP: m/z 379 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,59 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆): част./млн 0,7 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,0 (d, J=2,5 Гц, 1H); 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,7 (d, J=2,0 Гц, 1H).

ПРИМЕР 35

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

Получали (10%) из соединения примера 31 и метилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

MCHP: m/z 370 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,57 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆ ): част./млн 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H; 7,0 (dd, J=7,8, 1,7 Гц, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2H); 8,1 (dd, J=20,2, 1,7 Гц, 2H); 9,3 (s, 1H); 13,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 36

2-(3'-Этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (67%) из промежуточного продукта 26 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

МСНР: m/z 367

Время удерживания: 7,08 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн: 1,3 (t, J=6,8 Гц, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (q, J=6,8 Гц, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J=12,1 Гц, 1H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,4 (m, 2H); 10,6 (d, J=2,3 Гц, 1H).

ПРИМЕР 37

2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (73%) из промежуточного продукта 30 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

МСНР: m/z 353

Время удерживания: 6,75 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆): част./млн 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J=12,1 Гц, 1H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 8,4 (m, 3H); 10,6 (d, J=2,3 Гц, 1H).

ПРИМЕР 38

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

Получали (6%) из промежуточного продукта 34 и метилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

MCHP: m/z 385 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,06 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆ ) част./млн 1,4 (t, J=6,8 Гц, 3H) 2,2 (s, 3H) 4,1 (d, J=6,8 Гц, 2H) 7,0 (d, J=1,6 Гц, 1H) 7,4 (m, 5H) 8,1 (d, J=7,0 Гц, 2H) 9,4 (s, 1H).

ПРИМЕР 39

5-Циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (14%) из промежуточного продукта 34 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

MCHP: m/z 411 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,33 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,6 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H) 1,9 (m, 1H) 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H) 7,0 (m, 1H) 7,4 (m, 5H) 7,9 (d, J=2,5 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,5 Гц, 1H) 9,4 (s, 1H).

ПРИМЕР 40

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота

К раствору соединения примера 31 (200 мг, 0,46 ммоля) и трибутил(винил)станнана (209 мг, 0,66 ммоля) в ДМФ (8 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(PPh₃) ₄ (37 мг, 0,07 ммоля). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток повторно растворяли в этилацетате и воде. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/AcOEt (от 1/0 до 1/1). Полученное твердое вещество повторно растворяли в EtOH (10 мл) и добавляли Pd/C (46 мг, 0,04 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Неочищенное вещество фильтровали через целит и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя смесью воды и AcN/MeOH (1/1) в градиентном режиме (AcN/MeOH (1/1) от 0 до 70%). Искомый продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход = 23%.

MCHP: m/z 385 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,01 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 1,2 (t, J=7,4 Гц, 3H) 3,8 (m, 3H) 7,0 (m, J=8,2 Гц, 1H) 7,3 (m, 3H) 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2H) 8,1 (m, 2H) 9,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 41

5-Бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (70%) из промежуточного продукта 7 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

МСНР: m/z 447, 449 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,91 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H) 4,1 (d, J=6,9 Гц, 2H) 7,0 (m, 3H) 7,4 (t, J=7,6 Гц, 1H) 7,5 (dd, J=11,9, 7,6 Гц, 1H) 8,4 (d, J=2,0 Гц, 1H) 8,6 (m, 2H) 10,9 (s, 1H).

ПРИМЕР 42

5-Циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (26%) из соединения примера 41 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

МСНР: m/z 411 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,71 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,7 (m, 2H) 1,0 (m, 2H) 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H) 2,0 (m, 1H) 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H) 6,9 (m, 1H) 7,1 (m, J=10,5 Гц, 2H) 7,4 (t, J=8,0 Гц, 1H) 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1H) 8,0 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,4 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,7 (dd, J=14,1, 7,0 Гц, 1H) 10,9 (s, 1H).

ПРИМЕР 43

2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

Получали (20%) из промежуточного продукта 35 и метилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

МСНР: m/z 367 (М+1)⁺.

Время удерживания: 7,35 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆ ) част./млн 2,2 (2s, 6H) 3,8 (s, 3H) 6,9 (m, 3H) 7,1 (d, J=12,5 Гц, 1H) 7,4 (m, 1H) 8,1 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,5 (d, J=8,6 Гц, 1H) 10,9 (s, 1H).

ПРИМЕР 44

5-Циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (6%) из промежуточного продукта 35 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

MCHP: m/z 393 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,62 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,7 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,9 (m, 1H) 2,2 (s, 3H) 3,8 (s, 3H) 6,9 (m, 3H) 7,1 (d, J=12,5 Гц, 1H) 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,5 (d, J=8,2 Гц, 1H) 10,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 45

2-(2',3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (73%) из промежуточного продукта 21 и (2-фтор-3-метоксифенил)бороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

МСНР: m/z 375 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,50 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 3,9 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H) 7,2 (m, 3H) 7,4 (d, J=8,2 Гц, 2H) 8,2 (m, 2H) 9,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 46

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (73%) из промежуточного продукта 21 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 361 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,75 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H) 7,3 (d, J=8,6 Гц, 2H) 7,5 (m, 4H) 8,3 (m, 2H) 9,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 47

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (53%) из промежуточного продукта 21 и промежуточного продукта 37 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

МСНР: m/z 383 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,06 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,7 (m, 2H) 0,8 (m, 2H) 4,0 (m, 1H) 6,9 (dd, J=7,4, 4,7 Гц, 1H) 7,1 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2H) 8,2 (m, 2H) 9,5 (s, 1H) 13,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 48

2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (33%) из 2-хлорникотиновой кислоты и промежуточного продукта 38 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.

МСНР: m/z 341 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,02 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D₆ ) част./млн 2,1 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H) 7,1 (dd, J=10,5, 2,0 Гц, 1H) 7,4 (m, 5H) 8,2 (m, 2H) 9,5 (s, 1H).

ПРИМЕР 49

5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (7%) из промежуточного продукта 39 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.

МСНР: m/z 397 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,77 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,7 (d, J=5,2 Гц, 2H) 1,0 (d, J=8,3 Гц, 2H) 2,0 (m, 1H) 3,8 (s, 3H) 7,0 (d, J=7,2 Гц, 1H) 7,1 (m, 2H) 7,4 (t, J=7,9 Гц, 1H) 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1H) 8,0 (s, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1H) 10,8 (s, 1H) 13,9 (s, 1H).

ПРИМЕР 50

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

Получали (30%) из промежуточного продукта 42 и промежуточного продукта 37 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 423 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,44 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,8 (m, 8H) 1,9 (m, 1H) 4,0 (m, 1H) 7,1 (m, 1H) 7,4 (m, 5H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,3 Гц, 1H) 9,3 (s, 1H) 13,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 51

5-Хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (19%) из промежуточного продукта 29 и 2,5-дихлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

MCHP: m/z 391 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,28 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 3,8 (s, 3H) 7,0 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,6 (2s, 2H) 8,2 (d, J=2,5 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1H) 9,5 (s, 1H).

ПРИМЕР 52

5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (48%) из промежуточного продукта 42 и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 451 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,48 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,6 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,9 (m, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,6 (m, 3H) 7,8 (s, 1H) 7,8 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 1H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,7 Гц, 1H) 9,4 (s, 1H) 13,6 (s, 1H).

ПРИМЕР 53

2-(2,3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (6%) из промежуточного продукта 43 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

MCHP: m/z 375 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,79 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 3,8 (s, 3H) 6,7 (m, 1H) 7,1 (m, 3H) 7,4 (m, 2H) 8,0 (s, 1H) 8,2 (m, 1H) 11,8 (s, 1H)

ПРИМЕР 54

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

Получали (38%) из промежуточного продукта 42 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 401 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,27 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 0,7 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,9 (m, 1H) 7,3 (2s, 2H) 7,5 (m, 3H) 7,6 (dd, J=5,8, 3,6 Гц, 1H) 7,9 (d, J=2,6 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,6 Гц, 1H) 9,4 (s, 1H) 13,6 (s, 1H)

ПРИМЕР 55

2-(3,5-Дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (68%) из промежуточного продукта 45 и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

МСНР: m/z 371 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,76 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 2,1 (d, J=2,0 Гц, 3H) 3,8 (s, 3H) 6,8 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,0 (m, 4H) 7,4 (t, J=8,2 Гц, 1H) 8,2 (m, 2H) 9,7 (s, 1H)

ПРИМЕР 56

2-(3,5-Дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (63%) из промежуточного продукта 45 и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 425 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,31 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 2,1 (d, J=2,0 Гц, 3H) 6,9 (dd, J=7,8, 5,1 Гц, 1H) 7,1 (dd, J=10,3, 1,8 Гц, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,6 (d, J=7,8 Гц, 1H) 8,2 (m, 2H) 9,6 (s, 1H)

ПРИМЕР 57

2-(2'-Хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (63%) из промежуточного продукта 45 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

МСНР: m/z 375 (М+1)⁺.

Время удерживания: 6,99 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 2,0 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,0 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,6 (dd, J=5,9, 3,1 Гц, 1H) 8,3 (m, 2H) 9,6 (s, 1H)

ПРИМЕР 58

5-Хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (23%) из промежуточного продукта 46 и фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

МСНР: m/z 361 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,37 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆ ) част./млн 7,4 (t, J=7,4 Гц, 1H) 7,5 (m, 4H) 7,8 (d, J=7,4 Гц, 2H) 8,2 (d, J=2,7 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,7 Гц, 1H) 9,5 (s, 1H)

ПРИМЕР 59

5-Хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (15%) из промежуточного продукта 46 и 2-хлорофенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 395 (M+1)⁺.

Время удерживания: 7,48 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 7,3 (d, J=8,7 Гц, 2H) 7,5 (m, 3H) 7,6 (m, 1H) 8,2 (d, J=2,5 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1H) 9,6 (s, 1H) 14,0 (s, 1H)

ПРИМЕР 60

2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (3%) из промежуточного продукта 47 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.

MCHP: m/z 393 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,97 мин

¹Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 3,8 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,1 (m, 3H) 7,5 (t, J=8,2 Гц, 1H) 8,3 (m, 2H) 10,2 (s, 1H)

ПРИМЕР 61

2-(3,5-Дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Получали (63%) из промежуточного продукта 21 и о-толилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.

MCHP: m/z 341 (M+1)⁺.

Время удерживания: 6,91 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D ₆) част./млн 2,3 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,2 (d, J=8,6 Гц, 2H) 7,3 (m, 4H) 8,2 (dd, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 8,3 (dd, J=4,7, 1,9 Гц, 1H) 9,5 (s, 1H)

ПРИМЕР 62

3-(3'-Циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота

К раствору промежуточного продукта 51 (0,13 г, 0,34 ммоля) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли 0,39М водный раствор LiOH (0,02 г, 0,41 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривали и остаток разбавляли водой. Значение рН доводили до 4-5 путем добавления 5 н. раствора HCl и полученный осадок отфильтровывали и промывали с помощью ДХМ. Искомый продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход = 62%.

MCHP: m/z 365 (M+1) ⁺.

Время удерживания: 6,42 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) част./млн 0,7 (s, 2H) 0,8 (m, 2H) 4,0 (m, 1H) 7,1 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,6 (m, 4H) 8,1 (d, J=5,1 Гц, 1H) 8,5 (s, 1H) 9,3 (s, 1H).

ТАБЛИЦА 1
Пример	Структура
1
2
3
4
5
6

Пример	Структура
7
8
9
10
11
12
13

Пример	Структура
14
15
16
17
18
19
20

Пример	Структура
21
22
23
24
25
26
27

Пример	Структура
28
29
30
31
32
33

Пример	Структура
34
35
36
37
38
39
40
41

Пример	Структура
42
43
44
45
46
47
48
49
50

Пример	Структура
51
52
53
54
55
56
57
58

Пример	Структура
59
60
61
62

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Исследование активности при ингибировании ДГОДГ человека

Активность ДГОДГ и ее ингибирование исследовали по методике восстановления хромогена с использованием ДХИФ (2,6-дихлорфенол-индофенол). Окисление субстрата (дигидрооротат, L-DHO), а также восстановление сосубстрата (кофермент Q, CoQ) связано с восстановлением хромогена, следовательно, ферментативная активность приводит к уменьшению поглощения хромогена при 600 нм.

Экстракты ферментов (8 мкл, ~1,5 мкг белка человека) инкубировали в 96-луночных планшетах. Смесь для анализа (200 мкл) содержала 200 мкМ CoQD, 100 мкМ L-DHO, 120 мкМ ДХИФ в буфере для анализа (100 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) рН 8,0, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 0,05% Triton X-100) и 2 мкл исследуемого соединения. Соединения растворяли в ДМСО до концентрации исходного раствора, равной 1 мМ, и для расчета IC₅₀ (концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования, составляющего 50%) исследовали при различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 1 пМ.

Реакцию инициировали путем прибавления фермента и затем инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем уменьшение содержания ДХИФ определяли путем измерения уменьшения поглощения при 600 нм с помощью стандартной аппаратуры (Spectramax).

Все реакции проводили дважды и зависимости, необходимые для определения значений IC₅₀, получали с помощью программного обеспечения ABase.

В таблице 2 приведены значения активности, полученные при исследовании ингибирования ДГОДГ человека некоторыми из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и обнаруживается, что эти соединения являются активными ингибиторами ДГОДГ.

ТАБЛИЦА 2
Пример	IC50 для ДГОДГ человека IC50 (нМ)
2	200
6	88
13	150
17	90
19	19
20	15
21	19
23	14
24	200
33	110
34	33
35	12
37	99
40	12
42	23
45	53
47	17

Пример	IC50 для ДГОДГ человека IC50 (нМ)
48	5
50	6
52	4
54	5
56	6
57	4
58	8
60	3
61	11

Функциональное исследование: Подавление пролиферации лимфоцитов

Мононуклеары периферической крови (МНПК), взятой у здоровых добровольцев, готовили путем центрифугирования в градиенте плотности с помощью аппарата Ficoll. Клетки высевали по 1×10⁵ клеток/лунка в плоскодонные 96-луночные планшеты в среде RPMI 1640 с прибавлением 5% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина и смеси пенициллин/стрептомицин. Затем МНПК активировали с помощью 1 мкг/мл фитогемагглютинина (ФГА, Sigma) и в течение 3 дней инкубировали в серии разведении при различных концентрациях исследуемых соединений. Затем к клеткам прибавляли тритированный тимидин по 0,5 мкКи/лунка и инкубировали в течение ночи. Затем культуры собирали на фильтровальную бумагу и проводили подсчет с помощью счетчика бета-излучения. Значение IC₅₀ для каждого соединения рассчитывали по зависимостям доза - ответ.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые были изучены с помощью этого исследования, обладают значениями IC₅₀, равными менее 10 мкМ. Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями IC₅₀, равными менее 4 мкМ, предпочтительно - менее 2 мкМ, наиболее предпочтительно - менее 1 мкМ.

Как показывают эти результаты, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно ингибируют ДГОДГ и тем самым подавляют пролиферацию клеток, характеризующихся интенсивным метаболизмом, в особенности лимфоцитов.

Амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения или предупреждения заболеваний, для которых известно, что их протекание улучшается путем лечения ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Такие заболевания включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз.

В соответствии с этим амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтические композиции, включающие такие соединение и/или их соли, можно применять в способе лечения нарушений организма человека или животного, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества производного амино(изо)никотиновой кислоты, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.

Амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно комбинировать с другими активными соединениями для лечения заболеваний, для которых известно, что их протекание улучшается путем лечения ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы.

Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут включать одно или большее количество дополнительных активных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, воспалительных нарушений кости, злокачественных опухолевых заболеваний, связанных с ангиогенезом нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний, таких как (а) анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527, выпускающиеся фирмой Applied Molecular Evolution, (b) антиметаболиты, такие как мизорибин, циклофосфамид и азатиопирин, (с) ингибиторы экспрессирования кальциневрина (PP-2B)/INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247, выпускающиеся фирмой Isotechnika, (d) ингибиторы циклооксигеназы, такие как ацеклофенак, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб, цимикоксиб и LAS-34475, выпускающиеся фирмой Laboratories Almirall, S.А., (е) антагонисты TNF-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (f) ингибиторы активации NF-каппа-В (NFKB), такие как сульфасалазин и игуратимод, (g) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719, выпускающиеся фирмой Amgen, (h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такие как метротексат, аминоптерин и СН-1504, выпускающиеся фирмой Chelsea, (i) ингибиторы инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), такие как мизорибин, рибаривин, тиазофурин, амитивир, микофенолят мотефил, рибамидин и меримеподиб, (j) глюкокортиокиды, такие как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, кортизол, гидрокортизон, триамцинолон ацетонид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, клокортолон пивалат, гидрокортизон ацепонат, метилпреднизолон сулептанат, бетаметазон бутират пропионат, дельта-кортизон, дельта-дегидрокортизон, преднизон, дексаметазон натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазон валерат, бетаметазон, гидрокортизон натрийсукцинат, преднизолон натрийфосфат, гидрокортизон пробутат и дифлупреднат, (k) анти-CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015, выпускающиеся фирмой Trubion Pharmaceuticals, (1) средства, воздействующие на В-клетки, такие как BLYSS, BAFF, TACI-Ig и APRIL, (m) ингибиторы р38, такие как AMG-548 (выпускающиеся фирмой Amgen), ARRY-797 (выпускающиеся фирмой Array Biopharma), хлорметиазол эдизилат, дорамапимод, PS-540446 (выпускающиеся фирмой BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (все выпускающиеся фирмой GlaxoSmithKline), КС-706 (выпускающиеся фирмой Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все выпускающиеся фирмой Leo), SC-80036, SD-06 (все выпускающиеся фирмой Pfizer), RWJ-67657 (выпускающийся фирмой R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все выпускающиеся фирмой Roche), AVE-9940 (выпускающийся фирмой Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все выпускающиеся фирмой Scios), TA-5493 (выпускающийся фирмой Tanabe Seiyaku), и VX-745, VX-702 (все выпускающиеся фирмой Vertex), и соединения, заявленные или описанные в заявках на патенты Испании № № Р200600396 и Р200602174, (n) ингибиторы Jak3, такие как СР690550, выпускающийся фирмой Pfizer, (о) ингибиторы Syk, такие как R-112, R-406 и R-788, все выпускающиеся фирмой Rigel, (р) ингибиторы МЕК, такие как ARRY-142886, ARRY-438162 (все выпускающиеся фирмой Array Biopharma), AZD-6244 (выпускающийся фирмой AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (все выпускающиеся фирмой Pfizer), (q) антагонисты рецептора Р2Х7, такие как AZD-9056, выпускающийся фирмой AstraZeneca, (r) агонисты S1P1, такие как фингомолид, CS-0777, выпускающийся фирмой Sankyo и R-3477, выпускающийся фирмой Actelion, (s) анти-CD49 моноклональные антитела, такие как натализумаб, (t) ингибиторы интегрина, такие как циленгитид, фиратеграст, валатеграст гидрохлорид, SB-273005, SB-683698 (все выпускающиеся фирмой Glaxo), HMR-1031, выпускающийся фирмой Sanofi-Aventis, R-1295, выпускающийся фирмой Roche, BMS-587101, выпускающийся фирмой BMS и CDP-323, выпускающийся фирмой UCB Celltech, (u) анти-CD88 моноклональные антитела, такие как экулизумаб и пекселизумаб, (v) антагонист рецептора IL-6, такой как СВР-1011, выпускающийся фирмой InKine, и С-326, выпускающийся фирмой Amgen, (w) анти-IL-6 моноклональные антитела, такие как элсилимомаб, CNTO-328, выпускающиеся фирмой Centocor, и VX-30, выпускающийся фирмой Vaccinex, (x) анти-CD152 моноклональные антитела, такие как ипилимумаб и тицилимумаб, (у) белки слияния, содержащие внеклеточный домен цитотоксического связанного с Т-лимфоцитами антигена 4 (CTLA-4), связанные с фрагментами иммуноглобулина G1 человека, такие как абатацепт, (z) средства, применяющиеся для лечения нарушений костей, такие как бисфосфонаты, такие как тилудронат динатрий, клодронат динатрий, динатрийпамидронат, этидронат динатрий, ксидифон (K,Na соль), алендронат натрий, неридронат, диметил-APD, натриевая соль олпадроновой кислоты, минодроновая кислота, апомин, гидрат ибандроната натрия и ризедронат натрий, (аа) ингибиторы VEGF Try киназы, такие как окнататриевая соль пегаптаниба, ваталаниб сукцинат, сорафениб, вандетаниб, сунитиниб малат, цедираниб, пазопаниб гидрохлорид и АЕ-941, выпускающиеся фирмой AEterna Zentaris, (bb) другие соединения, эффективные при аутоиммунных заболеваниях, такие как соли золота, гидроксихлорхинин, пеницилламин, К-832, SMP114 и AD452, (cc) ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы, такие как фородезин гидрохлорид, R-3421, выпускающиеся фирмой Albert Einstein College of Medicine, CI-972 и CI-1000, оба выпускающиеся фирмой Pfizer, (dd) анти-RANKL моноклональные антитела, такие как денозумаб, (ее) анти-CD25 моноклональные антитела, такие как инолимомаб, дакликсимаб, базиликсимаб и LMB-2, выпускающиеся фирмой the US National Cancer Institute, (ff) ингибиторы гистондезацетилазы (ГДАЦ), такие как дивалпроекс натрий, ацетилдиналин, депсипептид, бутират натрия, фенилбутират натрия, вориностат, MS-27-275, выпускающиеся фирмой Mitsui, вальпроевая кислота, пироксамид, трибутирин, РХ-105684, выпускающиеся фирмой TopoTarget, MG-0103, выпускающийся фирмой MethylGene, G2M-777, выпускающийся фирмой TopoTarget, и CG-781, выпускающийся фирмой Celera, и (gg) моноклональные антитела к антиколониестимулирующему фактору (GM-CSF), такие как КВ-002, выпускающийся фирмой KaloBios.

Хотя амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, может оказаться предпочтительным их применение в комбинации с другими активными соединениями, для которых известно, что они применимы для лечения таких заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз.

Особенно предпочтительными активными соединениями для комбинирования с амино(изо)производными никотиновой кислоты, предлагаемыми в настоящем изобретении, для лечения или предупреждения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза или саркоидоза, являются (а) анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527, выпускающиеся фирмой Applied Molecular Evolution, (b) антагонисты TNF-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (с) ингибиторы экспрессирования кальциневрина (РР-2B)/INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247, выпускающиеся фирмой Isotechnika, (d) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719, выпускающиеся фирмой Amgen, (e) анти-CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015, выпускающиеся фирмой Trubion Pharmaceuticals, (f) ингибиторы р38, такие как AMG-548 (выпускающийся фирмой Amgen), ARRY-797 (выпускающийся фирмой Array Biopharma), хлорметиазол эдизилат, дорамапимод, PS-540446 (выпускающиеся фирмой BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (все выпускающиеся фирмой GlaxoSmithKline), КС-706 (выпускающийся фирмой Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все выпускающиеся фирмой Leo), SC-80036, SD-06 (все выпускающиеся фирмой Pfizer), RWJ-67657 (выпускающийся фирмой R.W.Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все выпускающиеся фирмой Roche), AVE-9940 (выпускающийся фирмой Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все выпускающиеся фирмой Scios), TA-5493 (выпускающийся фирмой Tanabe Seiyaku), и VX-745, VX-702 (все выпускающиеся фирмой Vertex) и соединения, заявленные или описанные в заявках на патенты Испании № № Р200600396 и Р200602174, (g) ингибиторы активации NF-каппа-В (NFKB), такие как сульфасалазин и игуратимод, и (h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такие как метротексат, аминоптерин и СН-1504, выпускающиеся фирмой Chelsea.

Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения нарушений, протекание которых улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы. Таким образом, в объем настоящего изобретения входят способы лечения этих нарушений, а также применение комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения этих нарушений.

Предпочтительными примерами таких нарушений являются ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз, более предпочтительно - ревматоидный артрит, псориатический артрит и псориаз и наиболее предпочтительно - ревматоидный артрит.

Активные соединения, содержащиеся в комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем в зависимости от характера подвергающегося лечению нарушения, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, лепешек, препаратов регулируемого высвобождения, быстрорастворяющихся препаратов и т.п.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.п.); путем инъекции (подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно и т.п.) или путем ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.п.).

Активные соединения, содержащиеся в комбинации, т.е. ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, предлагаемый в настоящем изобретении, и другие необязательные активные соединения можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одним и тем же или разными путями.

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является набор компонентов, включающий ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, предлагаемый в настоящем изобретении, вместе с инструкциями для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, применимым для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является упаковка, включающая ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы формулы (I) и другое активное соединение, применимая для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.

Фармацевтические композиции обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут представлять собой отдельные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которые содержит заданное количество активного ингредиента; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или жидкие эмульсии типа масло-в-воде, или жидкие эмульсии типа вода-в-масле. Активные ингредиенты также могут представлять собой болюс, электуарий или пасту.

Сироп обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде, к которому прибавлен ароматизатор или краситель.

Если композиция представляет собой таблетку, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно использующийся для приготовления твердых препаратов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, камедь акации, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу.

Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, необязательно с прибавлением одного или большего количества вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине прессования активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно могут быть нанесены покрытие или насечки и их можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента.

Если препарат представляет собой капсулу из твердого желатина, то подходящей является любая стандартная методика капсулирования с использованием указанных выше носителей. Если препарат представляет собой капсулу из мягкого желатина, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно применяющийся для приготовления дисперсий или суспензий, например водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и их помещают в капсулу из мягкого желатина.

Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или кассетах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно препараты содержат порошкообразную смесь для ингаляции соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы. Каждая капсула или кассета обычно может содержать от 2 до 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может содержаться в них без инертных наполнителей.

Композицию для ингаляции можно поместить в подходящие устройства для ингаляции, такие как Novolizer SD2FL, которые описаны в следующих заявках: WO 97/000703, WO 03/000325 и WO 03/061742.

Типичные композиции для назального введения включают указанные выше для ингаляции и дополнительно включают не находящиеся под давлением композиции в виде растворов или суспензий в инертном разбавителе, таком как вода, необязательно в комбинации с обычными инертными вспомогательными веществами, такими как буферы, противомикробные средства, агенты для регулирования тоничности и агенты, меняющие вязкость, и их можно вводить с помощью назального насоса.

Типичные кожные и чрескожные композиции содержат обычный водный или неводный разбавитель и представляют собой, например, крем, мазь, лосьон или пасту или находятся в форме содержащего лекарственные средства пластыря, повязки или мембраны.

Предпочтительно, если композиция представляет собой разовую дозированную форму, например таблетку, капсулу или дозирующее аэрозольное устройство, так чтобы пациент мог ввести разовую дозу.

Разумеется, количество каждого активного соединения, которое необходимо для обеспечения терапевтического эффекта, меняется в зависимости от конкретного активного соединения, пути введения, подвергающегося лечению субъекта, и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания.

Эффективные дозы обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в сутки. Суточную дозу можно вводить за один или несколько приемов, предпочтительно - за 1-4 приема в сутки. Активные ингредиенты предпочтительно вводить один или два раза в сутки.

Если используются комбинации активных средств, то подразумевается, что все активные средства вводятся одновременно или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое (другие) - позднее в течение дня. В другом варианте одно или два активных средства можно принимать два раза в день, а другое (другие) - один раз в день или в то же время, когда один раз вводят средство, принимаемое два раза в день, или по отдельности. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно - все эти активные средства принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно - все активные средства вводить в виде смеси.

Представленные ниже препаративные формы приведены в качестве примеров композиций:

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 1

50000 Капсул, каждая из которых содержала 100 мг 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновой кислоты (активный ингредиент), готовили из композиции следующего состава:

Активный ингредиент	5 кг
Моногидрат лактозы	10 кг
Коллоидный диоксид кремния	0,1 кг
Кукурузный крахмал	1 кг
Стеарат магния	0,2 кг

Методика

Указанные выше ингредиенты просеивали через сито 60 меш и помещали в подходящий смеситель и расфасовывали в 50000 капсул из желатина.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 2

50000 Таблеток, каждая из которых содержала 50 мг 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновой кислоты (активный ингредиент), готовили из композиции следующего состава:

Активный ингредиент	2,5 кг
Микрокристаллическая целлюлоза	1,95 кг
Высушенная распылением лактоза	9,95 кг
Карбоксиметилкрахмал	0,4 кг
Стеарилфумарат натрия	0,1 кг
Коллоидный диоксид кремния	0,1 кг

Методика

Все порошки пропускали через сито с отверстиями размером 0,6 мм, затем перемешивали в подходящем смесителе в течение 20 мин и прессовали в таблетки по 300 мг с использованием диска диаметром 9 мм и плоских скошенных штампов. Время распада таблеток составляло примерно 3 мин.