твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета

Формула изобретения

1. Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета, содержащая в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5:1 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

метформин	70,5-82,5
гликлазид	5,5-12,5
сорбитол	5,0-10,0
поливинилпирролидон	3,5-6,5
стеариновая кислота и/или соль стеариновой кислоты	0,5-1,5
кроскармеллоза натрия	1,5-3,0.

2. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона она содержит, преимущественно, коллидон 25 (повидон).

3. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

4. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно, в виде таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для перорального применения, предназначенной для лечения инсулиннезависимого диабета.

Инсулиннезависимый сахарный диабет или сахарный диабет II типа - это заболевание, которое характеризуется гипергликемией, возникающей вследствие недостатка инсулина в организме, невосприимчивости по отношению к инсулину и сниженной толерантности к глюкозе бета-клеток островков поджелудочной железы.

Первоначальное лечение инсулиннезависимого диабета включает контроль за диетой и физические упражнения. Только после того, как будет установлено, что они не помогают, используют пероральные антидиабетические лекарственные средства в качестве дополнения к диете, но не заменяя ее.

Существуют две основные группы пероральных антидиабетических лекарственных средств: производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Производные сульфонилмочевины действуют путем стимулирования бета-клеток поджелудочной железы, приводящее к усилению выделения эндогенного инсулина. Кроме того, препараты производных сульфонилмочевины способствуют увеличению количества инсулин-чувствитерных рецепторов на клетках-мишенях. Примерами подходящих сульфонилмочевин являются глибенкламид, гликлазид, толбутамид, глипизид и др. Бигуаниды, такие как метформин, у больных сахарным диабетом снижают концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и повышения ее периферической утилизации в тканях. Метформин стабилизует и снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993 г., ч.1, с.655-663).

Среди производных бигуанида в 60-е годы прошлого века были выбраны три препарата: метформин, буформин и фенформин. В результате многолетнего изучения перечисленных бигуанидов было установлено, что у некоторых больных при применении буформина и особенно фенформина развивается кетоз и ацидоз с понижением резервной щелочности крови. Метформин практически не вызывает развитие молочнокислого ацидоза, поэтому именно метформин остался в медицинской практике главным представителем бигуанидов в лечении диабета (Машковский М.Д., там же, с.662-663).

Исследованиями последнего времени было установлено, что наиболее перспективным препаратом из группы производных сульфонилмочевины является гликлазид. Обладая фармакологическим действием, присущим другим сульфонилмочевинам, гликлазид восстанавливает ранний пик секреции инсулина в отличие от других производных сульфонилмочевины, например глибенкламида или хлорпропамида, которые оказывают воздействие, главным образом, в ходе второй стадии секреции. Гликлазид не приводит к увеличению массы тела, так как не вызывает гиперинсулинемии; а наоборот, способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты. Обладает антиатерогенными свойствами, понижает концентрацию в крови общего холестерина.

В ОАО «АКРИХИН» создано три антидиабетических препарата для монотерапии - на основе метформина (патент РФ №2226396, 2004 г.) и гиклазида (патент РФ №2177318, 2001 г., патент РФ №2273482. 2006 г..), отвечающих всем требованиям Госфармакопеи XI издания и широко используемых в медицинской практике.

Монотерапия с помощью перорального антидиабетического средства может быть эффективной в течение многих лет. Однако с годами ее эффективность может снижаться. Поскольку тип действия производных сульфонилмочевины и бигуанидов является дополняющим, комбинированная терапия представляется сейчас наиболее перспективной формой лечения инсулиннезависимого диабета. Для пациента, безусловно, удобнее применять комбинированную таблетку (лекарственную форму).

Комбинированные препараты для лечения сахарного диабета II типа только начали разрабатываться в лабораториях ведущих химико-фармацевтических фирм, и на рынке медицинских препаратов они представлены весьма ограниченно. Фармацевтическая промышленность Российской Федерации не производит комбинированных препаратов для лечения диабета, хотя потребность в них весьма велика.

В последнее время появились заявки и патенты, в которых предлагается использовать в качестве противогликемических средств комбинацию инсулинсенсибилизирующего вещества (например, производных тиазолидиндиона), производных сульфонилмочевины и бигуанида.

В евразийском патенте 003303, 2003 г. предлагается способ лечения диабета препаратами на основе производных тиазолидиндиона и в комбинации с производными сульфонилмочевины. В качестве производных тиазолидиндиона предлагаются соединение I, представляющее собой 5-[4-[2-[N-метил-N(2-пиридил)амино]-этокси]бензил]тиазолидон-2,4-дион, а также пиоглитазон, троглитазон и др.; в качестве производных сульфонилмочевины - глибенкламид, глипизид, гликлазид и др. Предлагается либо совместный прием обоих препаратов, либо фармацевтическая композиция, содержащая оба препарата в одной таблетке. Однако в патенте приведены лишь примеры на получение монопрепарата на основе производного тиазолидиндона - соединения I, различные возможные дозировки его. О производных сульфонилмочевины сказано, что они могут применяться вместе с сенсибилизаторами мочевины в «субмаксимальном» количестве. Примеры на комбинированную лекарственную форму отсутствуют.

В евразийском патенте 003021, 2002 г. предлагается для лечения сахарного диабета применение тройной комбинации: инсулинсенсибилизирующего вещества (производное тиазолидиндиона), средства, стимулирующего секрецию инсулина (производное сульфонилмочевины) и бигуанидного гипогликемического средства. Как и в предыдущем патенте, предлагается либо совместный прием трех препаратов, либо указывается, что возможно их применение в одной композиции. В патенте указаны возможные пределы дозировок отдельных препаратов, но примеров на фармацевтическую композицию, включающую в одной лекарственной форме все три препарата, в патенте не приведено. Имеется пример композиции монопрепарата на основе инсулинсенсибилизирующего вещества - соединения I.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому объекту является твердая дозированная лекарственная форма для перорального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида (патент РФ №2226396, 2004 г.). В патенте предлагается использовать в комбинированной лекарственной форме соотношение метформина к глибенкламиду 100-1, 200-1. В качестве примеров приведены следующие соотношения действующих веществ (см. табл.1):

Таблица 1
	Количество ингредиентов, мг на таблетку
Соотношение ингредиентов	500/5	500/2,5	250/1,25
Гидрохлорид метформина	500,0	500,0	250,0
Глибенкламид	5,0	2,5	1,25
Натрий-кросскармелоза	6,0-30,0	6,0-30,0	3,0-15,0
Микрокристаллическая целлюлоза	30,0-120,0	30,0-120,0	15,0-60,0
Поливинилпирролидон	6,0-36,0	6,0-36,0	3,0-18,0
Стеарат магния	0,6-15,0	0,6-15,0	0,3-7,5
Пленочное покрытие	9,0-24,0	9,0-24,0	4,5-12,0

Таблетки согласно изобретению могут быть получены способом, включающим следующие операции:

а) образование гранул влажным гранулированием смеси метформина и глибенкламида;

б) смешивание гранул с таблетирующей добавкой и разбавителем;

в) таблетирование смеси с получением таблеток;

г) покрытие таблеток пленочным покрытием.

В патенте указывается, что при сравнении комбинированного препарата с помощью стандартных методов со стандартным глибенкламидом пониженная биодоступность по сравнению с индивидуальным введением была очевидна. Было установлено, что очень важную роль в комбинированном препарате играет размер частиц субстанции глибенкламида, и для получения хорошей биодоступности комбинированного препарата метформина и глибенкламида требуется дополнительный отбор фракции частиц глибенкламида от 2 до 60 мкм.

Сведений о комбинированном препарате для лечения диабета на основе метформина и гликлазида в качестве действующих веществ из уровня техники не выявлено.

Задачей данного изобретения является создание твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида.

Состав новой стабильной фармацевтической композиции, обладающей гипогликемическим действием, разработан на основании фармакотерапевтических данных по фармакологическим эффектам и механизмам действия метформина и гликлазида. При этом учитывалось, что гликлазид обладает более высокой биодоступностью по сравнению с другими производными сульфонилмочевины, например, максимальное действие глибенкламида наблюдается через 7-8 часов после приема, а гликлазида - через 2-6 часов; максимальная концентрация метформина в крови достигается через 2 часа («Энциклопедия лекарств» - 12-й вып. - М.: РЛС - 2005, 2004. - с.272, 274 и 563 соответственно). Кроме того, представлялось необходимым сохранить в комбинированной твердой дозированной форме терапевтически эффективные количества обоих препаратов, принятые в медицинской практике, либо кратные им, что весьма удобно как для врачей, так и для больных (Машковский М.Д., там же, с.663, 661 соответственно). Соотношение терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида при этом менялось от 6,2:1 до 12,5:1.

Каждый из препаратов вносит свое положительное гипогликемическое действие в комбинированный препарат. Метформин у больных сахарным диабетом понижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гликолизированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интенсивную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышает усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП и не изменяет уровень липопротеинов других плотностей. Стабилизует и уменьшает массу тела. Гликлазид повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы. Эффективен при метаболическом латентном сахарном диабете у больных с экзогенно-конституциональным ожирением. Нормализует гликемический профиль после нескольких дней лечения. Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина и понижает гипергликемию, обусловленную приемом пищи. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражения сетчатой оболочки глаза. Проявляет антиоксидантные свойства («Энциклопедия лекарств», там же, с.563, 274 соответственно).

В качестве вспомогательных веществ были опробованы различные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, сорбитол, лактоза; в качестве связующих средств были опробованы крахмал картофельный, крахмал кукурузный, различные поливинилпирролидоны; дезинтеграторы, например натрия гликоляткрахмал, поливинилпирролидон; таблетирующие смазки, например стеариновая кислота, ее магниевая и кальциевая соли.

Поставленная задача решается твердой дозированной лекарственной формой, содержащей комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении от 6,2:1 до 12,5:1 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Метформин	70,5-82,5
Гликлазид	5,5-12,5
Сорбитол	5,0-10,0
Поливинилпирролидон	3,5-6,5
Стеариновая кислота и/или соль стеариновой кислоты	0,5-1,5
Кроскармеллоза натрия	1,5-3,0

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки. Сравнительно небольшое содержание вспомогательных веществ (10-15%) в твердой лекарственной форме обеспечивает комфортность ее использования. Введение сорбитола позволяет достичь высокой механической прочности таблеток при незначительном времени их распадаемости, а также обеспечивает приятные вкусовые качества. Добавка сорбитола также способствует улучшению стабильности заявляемой твердой лекарственной формы за счет его действия в качестве регулятора влаги. В качестве поливинилпирролидона используют преимущественно поливинилпирролидон типа «Коллидон 25» (повидон), который действует не только как связующий ингредиент, но и как вспомогательное вещество, улучшающее распадаемость таблетки и растворение действующих веществ. При растворении твердой лекарственной формы, содержащей комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида, кроскармеллоза натрия обеспечивает послойное высвобождение действующих веществ, что способствует их постепенной абсорбции в организме. В качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую и/или кальциевую соли.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма отвечает всем требованиям Госфармакопеи XI изд, имеет срок годности 2 года (см. табл.3).

Несомненным достоинством предлагаемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида, а в качестве целевых добавок содержащей сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или ее соли и кроскармеллозу натрия, является то, что она не требует покрытия таблетки защитной пленкой, что существенно упрощает технологию ее получения.

Получение таблеток осуществляют методом влажного гранулирования.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение (см. табл.2).

Пример 1. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Смешивают предварительно просеянные порошки гликлазида в количестве 16,0 г (в пересчете на 100% вещество) и кроскармеллозы натрия в количестве 5,7 г, смесь загружают в лабораторный смеситель МР 2 «Multigel», туда же загружают просеянную субстанцию метформина гидрохлорида в количестве 200,0 г (в пересчете на 100% вещество), перемешивают до однородности смеси. Полученную смесь увлажняют 30% раствором коллидона 25 в количестве 58,0 г (17,4 г сухого вещества), перемешивают до однородности распределения влаги в массе, проводят влажную грануляцию, гранулят сушат при температуре 45°±5°С до остаточной влаги 1-3%. Высушенные гранулы размалывают, добавляют 25,0 г сорбитола, 2,85 г стеарата магния, перемешивают до равномерного распределения компонентов и передают таблетную смесь в количестве 265,2 г на стадию таблетирования. Получают 390 таблеток со средней массой 0,650 г, отвечающих всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеющим срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 2. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 12,7 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 158,7 г метформина (в пересчете на 100% вещество), 12,8 г сорбитола, 9,5 г поливинилпирролидона, 2,0 г стеарата кальция и 4,3 г кроскармеллозы натрия. Получают 300 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,624 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 3. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 6,3 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 78,9 г метформина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество), 7,5 г сорбитола, 5,0 г повидона, 0,7 г стеариновой кислоты и 1,6 г кроскармеллозы натрия. Получают 285 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,330 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 4. (Соотношение метформина и гликлазида 6,25:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 23,9 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 149,4 г метформина (в пересчете на 100% вещество), 11,9 г сорбитола, 9,0 г коллидона, 1,0 г стеариновой кислоты и 0,8 г стеарата кальция и 4,2 г кроскармеллозы натрия. Получают 285 таблеток со средней массой 0,635 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 5. (Соотношение метформина и гликлазида 6,24:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 12,0 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 74,9 г метформина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество), 5,3 г сорбитола, 3,7 г поливинилпирролидона, 1,3 г стеарата магния и 2,8 г кроскармеллозы натрия. Получают 280 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,325 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Таблица 2
№№ п/п	Показатели	Примеры г
		1	2	3	4	5
1.	Соотношение действующих веществ в таблетке	500:40	500:40	250:20	500:80	250:40
2.	Метформин	200,00	158,70	78,90	74,90	149,20
3.	Гликлазид	16,00	12,70	6,30	12,00	23,90
4.	Сорбитол	25,00	12,80	7,50	5,30	11,90
5.	Поливинилпирролидон	17,40	9,50	5,00	3,70	9,00
6.	Стеариновая к-та и/или ее соли	2,85	2,00	0,70	1,30	1,80
7.	Кроскармеллоза натрия	5,70	4,30	1,60	2,80	4,20

Таблица 3
Показатели качества	Нормы требований качества	Примеры
		1	2	3	4	5
Средняя масса	от 0,598 до 0,662	0,650	0,624	-	0,635	-
таблетки, г	от 0,313 до 0,347			0,330		0,325
Распадаемость, мин	Не более 15	8	11	7	6	9
Растворение, %	За 45 мин
Метформина	не менее 75	101	99	100	101	98
Гликлазида	не менее 70	98	95	97	99	95
Содержание, г
Метформина	от 0,475 до 0,525	0,503	0,493	-	0,512	-
	от 0,237 до 0,263	-	-	0,248	-	0,257
Гликлазида	от 0,074 до 0,086	-	-	-	0,082	-
	от 0,037 до 0,043 от 0,018 до 0,022	0,0397 -	0,0389 -	- 0,21	- -	0,041 -
Посторонние примеси, %
Дициандиамид	Не более 0,04	Отсутствует	Отсутствует	0,01	0,02	0,01
Сумма примесей из гликлазида	Не более 1,0	0,3	0,2	0,1	0,3	0,01
Срок годности	2 года	2 года	2 года	2 года	2 года	2 года

Предварительное доклиническое исследование предлагаемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида, показало, что она понижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гликолизированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе, повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности и не изменяет уровень липопротеинов других плотностей. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражения сетчатой оболочки глаза. Проявляет антиоксидантные свойства. Стабилизует и уменьшает массу тела. Гипогликемический эффект развивается через 2 часа и длится до 12 часов.

Было проведено изучение общетоксического действия заявляемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида в остром и субхроническом токсикологическом эксперименте.

Острая токсичность изучена на нелинейных белых мышах-самцах массой 18-20 г. Средние смертельные дозы (ЛД₅₀) метформина и его комбинации с гликлазидом не имеют достоверных различий и позволяют отнести их к малотоксичным веществам и III классу опасности.

Субхронический эксперимент проведен на нелинейных крысах-самцах со средней массой 204±10 г. Исследуемый препарат вводили внутрижелудочно ежедневно однократно в течение 30 дней в дозах 100 мг/кг и 500 мг/кг по метформину, пятикратно превышающих разовую терапевтическую дозу для крыс и в 35 раз - для человека.

По результатам проведенного эксперимента комбинация метформина и гликлазида в изученных дозах не вызывал достоверных изменений в интегральных показателях у подопытных животных (прирост массы тела, поведенческие реакции, потребление пищи, воды), клеточном составе и параметрах свертывания периферической крови, выделительной, поглотительной, белоксинтезирующей функции печени, уровне содержания холестерина в сыворотке крови, функциональном состоянии сердечно-сосудистой, выделительной и нервной систем. Комбинация метформина и гликлазида в обеих изученных дозах оказывала гипогликемический эффект, снижала эмоциональное поведение животных. Вышеназванные эффекты связаны со специфическим действием компонентов препарата.

Препарат в изученных дозах не вызывал структурных нарушений в органах и тканях, не обладал местным раздражающим действием.

В соответствие с полученными фармакологическими и токсикологическими данными заявляемая твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета, включающая в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5:1, а в качестве целевых добавок - сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кросскармелозу натрия, была рекомендована для клинических испытаний.