антидиабетический препарат и способ лечения диабета

Формула изобретения

1. Способ лечения диабета типа 2 у больного, не принимавшего ранее антидиабетических препаратов, заключающийся во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг, а второй антидиабетический агент вводят в виде суточной дозы в интервале между начальной суточной дозой, составляющей 20-60% от начальной суточной дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей 40-60% от суточной поддерживающей дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

2. Способ по п.1, при котором иной антидиабетический агент выбирают из ингибитора глюкозидазы, глюкаганоподобного пептида 1 (GLP-1), инсулина, / двойного агониста PRAP.

3. Способ по п.1, при котором иной антидиабетический агент выбирают из акарбозы или инсулина.

4. Способ понижения содержания глюкозы в крови больного человека, страдающего гипергликемией, который заключается во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг, а второй антидиабетический агент вводят в виде суточной дозы в интервале между начальной суточной дозой, составляющей 20-60% от начальной суточной дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей 40-60% от суточной поддерживающей дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

5. Способ по п.4, при котором препарат применяют как терапию первого ряда в отношении больных, не принимавших ранее препаратов.

6. Способ по п.4, при котором первые 4 дня лечения метформин вводят в количестве от 160 до 400 мг.

7. Способ снижения устойчивости к инсулину, и/или понижения гемоглобина A_1c, и/или повышения уровня инсулина после еды, и/или понижения амплитуды изменения содержания ("подвижности") глюкозы у больных диабетом, заключающийся во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг, а второй антидиабетический агент вводят в виде суточной дозы в интервале между начальной суточной дозой, составляющей 20-60% от начальной суточной дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей 40-60% от суточной поддерживающей дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Описание изобретения к патенту

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтическому препарату с малой (пониженной) дозой лекарственного вещества для лечения диабета 2 типа у не подвергавшихся действию лекарств больных, который содержит метформин (предпочтительно, применяемый в меньших количествах по сравнению с обычно принятыми в медицинской практике) и другой антидиабетический агент, такой как, например, сульфонилмочевина, глибурид, - причем этот препарат по эффективности лечения диабета 2 типа практически эквивалентен известным из уровня техники антидиабетическим препаратам, содержащим метформин, но обладает существенно пониженным побочным действием, - и к способу лечения диабета с помощью таких препаратов.

Предпосылки создания изобретения

Бигуанидный антигипергликемический агент метформин, описанный в Патенте США 3174901, в настоящее время выпускается в США в форме его солянокислой соли (GlucophageT). Bristol-Myers Squibb Company).

Диагностика и лечение сахарного диабета 2 типа очень быстро меняется. В настоящее время общепринятым является, что важен гликемический контроль (контроль содержания глюкозы в крови). Целью лечения диабета в настоящее время является достижение и поддержание гликемии как можно более близкой к нормальной с целью предупреждения длительных микрососудистых и артериальных осложнений, вызываемых повышенным содержанием глюкозы в крови. Диагностика диабета претерпела значительные изменения, как явствует из новых установок ADA по диагностике и классификации. Выбор пероральных терапевтических средств для лечения сахарного диабета 2 типа до недавнего времени был очень ограничен. До 1995 года основу пероральных диабетических агентов в США составляли сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины действуют на один механизм гипергликемии, уменьшая секрецию инсулина бета клеткой. С 1995 года к "антидиабетическому оснащению" для лечения гипергликемии добавляются три новых класса агентов. Метформин, бигуанид, действует на дополнительные механизмы гипергликемии, ингибируя продуцирование глюкозы в печени и повышая периферическое поглощение глюкозы и, тем самым, снижая устойчивость к инсулину; тиазолидиндионы, такие как троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон, понижают периферическую резистентность (сосудов) к инсулину; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, помогают регулировать движение глюкозы после приема пищи за счет снижения всасывания углевода из продуктов питания. Все эти агенты показаны для монотерапии, а некоторые из них показаны для совместного применения, обычно после того, как обнаружено, что монотерапия является недостаточной.

В 1995 году метформином дополнили сульфонилмочевину при лечении больных, у которых не удалось достичь гликемического контроля монотерапией с помощью сульфонилмочевины, и было обнаружено, что два агента оказывают значительное действие на гликемический контроль или снижение уровня гемоглобин-Alc. Различные механизмы действия в случае целевой гипергликемии являются положительным фактором и делают совместное применение привлекательным и рациональным. Рецептурные данные показывают, что около 60% метформина используется в комбинации с сульфонилмочевиной.

Примеры комбинированных препаратов (комбинаций) метформина и сульфонилмочевины - глибурида (также называемого глибенкламидом) - описаны в следующих ссылках:

(1) В Международной заявке WO 97/17975, опубликованной 22 мая 1997 г (Barelli et al., Institute Gentili S.P.A.) (далее Barelli et al.), описана комбинация глибенкламида и метформина в весовом соотношении 1:100, так что суточная доза составляет 15 мг глибенкламида и 1500 мг метформина, для лечения от начальной стадии до наиболее тяжелых случаев диабета, в частности, в случаях вторичной недостаточности комбинации глибенкламид-метформин HCl в весовом соотношении выше 1:100.

(2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide (Лечение больных NIDDM в случае вторичной недостаточности глибурида: сравнение дополнения глибурида метформином или NPH инсулином на ночь), Diabete and Metabolisme, 1991, 17, 232-234, описывают применение комбинации 1,5 г/сутки метформина и 15 мг/сутки глибурида для лечения больных NIDDM с приобретенной недостаточностью лечения 15 мг/день глибурида.

(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes (Двойное слепое исследование метформина при лечении не-кетотического диабета) The Medical Journal of Australia, August 11, 1979, 154-156, описывает лечение больных диабетом, которые уже получали 10-20 мг/день глибенкламида с 500 мг метформина дважды в день. Higginbotham et al. делают вывод, "что у выбранных больных диабетом состояние некоторых недостаточно контролируется с помощью сульфонилмочевины, значительного улучшения диабетического контроля можно добиться добавлением малой дозы метформина 500 мг дважды в день".

(4) Патентная заявка США 09/353141, поданная 14 июля 1999 г (на основе Европейской заявки 98401781.4, поданной 15 июля 1998 г.), описывает препараты, содержащие метформин и глибурид, в которых глибурид имеет особенный размер частиц, как описано ниже.

Ссылки, в которых описаны комбинации метформина и глипизида, включают следующие:

(1) Лечение комбинацией глипизид/метформин уменьшает связывание липопротеина низкой плотности с артериальными протеогликанами при NIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46,Suppl. 1, 45A, 1997).

(2) Комбинация глипизид/метформин нормализует глюкозу и повышает чувствительность к инсулину при умеренно контролируемой гиперинсулинемии. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201 А, 1996).

(3) Влияние лечения с помощью комбинации глипизид/метформин на окисляемость LDL при NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl. 1508, 1996).

(4) Чувствительность к инсулину повышается после монотерапии с помощью глипизида и комбинации с метформином, Cefalu et al., Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Комбинированное лечение больных NIDDM с помощью метформина/сульфонилмочевины в случае гликемического контроля от посредственного до плохого, Reaven et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No. 5, 1020-26, 1992).

(6) Лечение комбинацией глипизид/метформин при NIDDM, Hollenbeck et al., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A.1990).

(7) Лечение пероральной антидиабетической комбинацией сульфонилмочевин с метформином. Haupt et al., Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989).

(8) Изменение липемической картины у больных диабетом после лечения комбинацией глипизида и метформина, Ferlito et al., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975.

(9) Результаты, полученные с помощью комбинации глипизида и диметилбигуанида в 40 случаях диабета, Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.

Другие комбинации метформина и другого антидиабетического агента описаны в следующих работах (ссылках):

(1) Патент США 5631224, принадлежащий Efendic et al., описывает комбинацию метформина с GLP-1 (7-36) амидом или GLP-1 (7-37) или его фрагментом.

(2) Международная заявка WO 98/57634 (SKB) описывает способ лечения диабета с применением комбинации тиазолидиндиона и метформина. Тиазолидиндион может представлять собой троглитазон, циглитазон, пиоглитазон или энглитазон и может применяться в дозировках 2-12 мг в сутки, тогда как метформин может применяться в суточных дозах "до 3000 мг в сутки в виде разовых доз 500 мг (например, 2-3 раза в сутки) или 850 мг (2 раза в сутки), в одном примере дозировка метформина составляет 500 мг до 5 раз в сутки".

(3) В Европейской патентной заявке ЕР 0749751А2 (Takeda) описана комбинация тиазолидендионового энхансера (усилителя) чувствительности к инсулину (такого как пиоглитазон) и метформина.

Ни одна из вышеописанных работ (ссылок) не предполагает применения диабетических комбинаций, содержащих метформин, в качестве препарата первого ряда для лечения не получавших ранее лекарства больных.

Несколько комбинаций метформина и глибурида (глибенкламида) постоянного состава выпускаются в настоящее время за пределами США. Они включают (1) комбинации 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Bi-Euglucon фирмы Boehringer в Аргентине и Bi-Euglucon М в Италии; Glibomet фирмы Guidotti/Menarini в Доминиканской Республике и в Италии; Normell фирмы HMR в Греции и Suguan-M фирмы Hoechst в Италии; Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Glibomet фирмы Guidotti в Ливане; Glibomet фирмы Berlin Chemie/Menarini в Словацкой Республике и Bi-Euglucon фирмы Roche в Уругвае); (2) комбинации 500 мг метформина/5 мг глибенкламида (Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Duotrol фирмы USV в Индии; и Bi-Euglucon M5 фирмы Lakeside (Roche) в Мексике); (3) комбинации 500 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Glucomide фирмы Molteni в Италии; Bi-Euglucon М фирмы Lakeside (Roche) в Мексике и Dublex фирмы Szabo в Уругвае); и (4) 1 г метформина/5 мг глибенкламида (Sil-Norborad фирмы Silanes в Мексике).

Пояснение к GlucophageT (метформин фирмы Bristol Myers Squibb) в Справочнике врача за 1999 год в разделе "Показания и применение" указывает, что Glucophage (глюкофаг) можно применять совместно с сульфонилмочевиной. Далее в разделе "Дозировка и применение" "Сопутствующая пероральная терапия с помощью глюкофага и сульфонилмочевины" указано, что "Если больные не реагируют на терапию с помощью максимальной дозы глюкофага (монотерапия) за время до четырех недель, следует рассмотреть возможность постепенного добавления - перорально - сульфонилмочевины при продолжении приема максимальной дозы глюкофага.... При совместной (сопутствующей) терапии с помощью глюкофага и сульфонилмочевины заданный контроль содержания глюкозы в крови может быть достигнут за счет корректировки дозы каждого лекарственного вещества. Однако следует постараться (приложить усилия), чтобы определить максимально эффективную дозу каждого лекарственного вещества для достижения этой цели". Рекомендуемая схема применения глюкофага: начальная доза 500 мг дважды в день или 850 мг один раз в день при инкременте повышения дозы 500 мг еженедельно или 850 мг каждые две недели вплоть до общего количества 2000 мг в день.

Вкладыши в упаковках би-эуглюкона М (Bi-Euglucon М) и сугуана М (Suguan М) в Италии (400 мг метформина / 2,5 мг глибенкламида) указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются в случаях первичной или приобретенной резистентности к сульфонилмочевинам [т.е. в качестве препарата второго или третьего ряда] и что применяется дозировка 1/2 таблетки в день с постепенным увеличением дозы на 1/2 таблетки в соответствии с гликемическими изменениями до 4 таблеток в день.

Вкладыши в упаковках глибомета (Glibomet 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) и глюкомида (Glycomide, 500 мг метформина / 2,5 мг глибенкламида) в Италии указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются для лечения диабета 2 типа, нерегулируемого или неспособного регулироваться только с помощью диеты или с помощью диеты и сульфонилмочевины [т.е. терапия первого или второго ряда].

Во вкладыше в упаковке глибомета (Glibomet) в Италии указана суточная доза от 2 таблеток, т.е. 800 мг метформина и 5 мг глибенкламида, вплоть до 2 грамм метформина. Вкладыш в упаковке глюкомида (Glycomide) в Италии указывает дневную дозу от 2 капсул, т.е. 1000 мг метформина, вплоть до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предлагается использовать при лечении диабета и родственных ему заболеваний препарат с малой (пониженной) дозой лекарственного вещества, который содержит комбинацию метформина и по меньшей мере еще один антидиабетический агент, причем эта комбинация обеспечивает эффективность лечения диабета у больных, не принимавших ранее препаратов (препарат первого ряда, первичное лечение), по меньшей мере, эквивалентную эффективности терапии комбинацией метформина и другого антидиабетического агента, применяемых в значительно более высоких дозах, предписываемых в общепринятой медицинской практике для первичного лечения диабета. Однако применение фармацевтического препарата с пониженной дозой по изобретению приводит к значительному уменьшению побочных эффектов по сравнению с комбинацией тех же агентов, но в более высоких дозах, как обычно прописывают.

Следует понимать, что содержащий пониженную дозу агента препарат по изобретению содержит "пониженную дозу", по меньшей мере, одного активного антидиабетического компонента, что эта доза является более низкой, чем доза такого лекарственного вещества, обычно прописываемая в общепринятой медицинской практике в виде препарата первого ряда для лечения диабета. Следовательно, вышеуказанный фармацевтический препарат с пониженной (малой) дозой содержит малую дозу метформина, как определено ниже в данном описании, или малую дозу (низкую, микро-) дозу как метформина, так и другого антидиабетического агента, как определено ниже в данном описании.

Суточная доза метформина в способах лечения по данному изобретению, составляющая от 160 до 750 мг, лежит в интервале между начальной суточной дозой, составляющей около 25-60% начальной суточной дозы метформина, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей около 40-60% поддерживающей дозы, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Таким образом, фактически суточная доза фармацевтического препарата по изобретению в терапии первого ряда такова, чтобы получалось не более 750 мг метформина в день, более предпочтительно не более 600 мг метформина в день, а минимум (начальная доза) составляет 160 мг в день в виде разовой дозы или разделенной дозы (многократных доз) в виде одной-четырех таблеток ежедневно.

В качестве второго антидиабетического агента согласно изобретению могут быть использованы ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг.

Суточная доза второго антидиабетического агента может быть равна суточной дозе, предписываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета, и предпочтительно находится в интервале, включающем начальную суточную дозу, составляющую примерно одну десятую начальной суточной дозы другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей две трети суточной поддерживающей дозы другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Другой антидиабетический агент предпочтительно применяют в виде суточной дозы в интервале между начальной суточной дозой, составляющей около 20-60% начальной суточной дозы этого другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей около 40-60% от суточной поддерживающей дозы дозы этого другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Вышеуказанная суточная доза другого антидиабетического агента включает от начальной суточной дозы такого антидиабетического агента (например, 0,1-1,5 мг глибурида) до максимальной поддерживающей суточной дозы, предписываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Термин "комбинированный препарат (комбинация) с пониженной (низкой, малой) дозой", "препарат с пониженной (низкой, малой) дозой" или "фармацевтический препарат с пониженной (низкой, малой) дозой", применяемый в данном описании в предпочтительном препарате по изобретению, относится к препарату, который содержит метформин от начальной суточной дозы, составляющей около одной пятой начальной суточной дозы метформина, прописываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета, до примерно двух третей от суточной поддерживающей дозы метформина, предписываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета. Вышеуказанная суточная доза метформина включает начальные суточные дозы метформина (например, 160 мг) и дозы метформина, титруемой до максимальной поддерживающей суточной дозы, составляющей менее 750 мг метформина в день: и другой антидиабетический агент, применяемый в количествах, представленных в данном описании.

До настоящего времени комбинированные препараты (комбинации) метформина и другого антидиабетического лекарственного вещества, например сульфонилмочевины, такой как глибурид, применялись, за несколькими исключениями, в качестве препаратов (терапии) второго ряда при лечении диабета 2 типа. В общепринятой медицинской практике суточные дозы таких препаратов второго ряда, использующих постоянные комбинации метформина, составляют 3-4 таблетки, содержащие 400-500 мг метформина и 2-2,5 мг глибурида или около 1200-2000 мг метформина и 6-10 мг глибурида, ежедневно.

Как указано выше относительно глибомета (Glibomet) и глюкомида (Glucomide) (комбинированные препараты метформина и глибурида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинированные препараты можно применять в качестве терапии первого ряда (больные, не принимавшие ранее лекарственных препаратов) при суточной дозе от 800-1000 мг до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида (глибурида). Эта суточная доза в данном описании называется "дозы, предписываемые (прописываемые) в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета", или дозы "комбинированных препаратов предыдущей техники", или "суточные дозы предыдущей техники".

Вышеуказанные дозы могут входить в состав выражения ("термина") "дозы, как предписано в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета".

Как указано выше для би-эуглюкона М (Bi-Euglucon M) фирмы Boehringer и сугуана М (Suguan М) фирмы Hoechst (комбинированные препараты метформина и глибенкламида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинированные препараты применяются в качестве терапии второго ряда в виде суточных доз, начиная с 1/2 таблетки, то есть 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида. Начальные или стартовые низкие дозы применяют для того, чтобы определить, сможет ли больной переносить препараты, и эти дозы постепенно увеличивают с 1/2 таблетки до 4 таблеток в день до достижения эффективной дозы. Начальная или стартовая суточная доза 1/2 таблетки, или 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида, не рассматривалась фирмами Boehringer и Hoechst и врачами, предписавшими эти лекарственные вещества в виде "доз, как предписано в общепринятой медицинской практике (общепринятых доз) для лечения диабета".

Неожиданно было обнаружено, что применение комбинации метформина и второго антидиабетического агента в пониженной дозе по данному изобретению имеет следующие преимущества. Метформин в малой дозе является сенсибилизатором инсулина и ослабляет устойчивость к инсулину в печени, мышцах и поджелудочной железе. Комбинированный с пониженной дозой препарат ведет себя в поджелудочной железе как сенсибилизатор глюкозы; он понижает токсичность глюкозы в поджелудочной железе и усиливает функцию поджелудочной железы.

Согласно данному изобретению предлагается способ лечения диабета, главным образом диабета 2 типа, у не получавшего лечения больного (человека), который заключается во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предлагается способ понижения содержания глюкозы в крови больного человека, страдающего гипергликемией, который заключается во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг.

Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ снижения устойчивости к инсулину, и/или понижения гемоглобина A_1с, и/или повышения уровня инсулина после еды, и/или понижения амплитуды изменения содержания ("подвижности") глюкозы у больных диабетом, который заключается во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг. Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат с малой дозой применялся в качестве терапии первого ряда и ранее не принимал лекарств (не проходил лечения).

При осуществлении способа по изобретению, использующего предпочтительный фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению, содержащий метформин и глибурид, для лечения больных диабетом, не получавших ранее препаратов, было найдено, что эффективность лечения не получавших ранее препаратов (не подвергавшихся ранее лечению) больных по меньшей мере эквивалентна, а случаи (частота) побочных эффектов (желудочно-кишечные нарушения и гипогликемия) встречаются, что является неожиданностью, в значительной степени и существенно реже по сравнению с больными, получавшими суточные дозы метформина и глибурида согласно предыдущей технике (т.е. дозы, предписанные в общепринятой медицинской практике для лечения диабета). То есть, хотя эффективность лечения первичных (не получавших лечения ранее) больных, измеряемая снижением со временем уровня гемоглобина A_1с по сравнению с базовой линией, уменьшением содержания глюкозы в плазме натощак (FPG), повышением уровней инсулина после еды и уменьшением изменения (увеличения) содержания глюкозы после приема пищи (PPG), практически в основном эквивалентна эффективности у вышеописанных больных, получавших фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению, и у больных, получавших суточные дозы согласно предыдущему уровню техники или комбинированные препараты предыдущей техники, частота случаев гипогликемии у первичных больных, получавших суточные дозы согласно предыдущему уровню техники, более чем в 3 раза выше, чем у больных, получавших фармацевтический препарат с низкой (пониженной) дозой по изобретению, а частота побочных эффектов с нарушением деятельности желудочно-кишечного тракта у первичных больных (не проходивших ранее лечения, не получавших ранее препаратов) больных, лечившихся с помощью суточных доз предыдущего уровня техники, более чем на 20% выше, чем у больных, пролеченных с помощью фармацевтического препарата с низкой дозой по изобретению.

Предпочтительные суточные дозы комбинации метформина и глибурида находятся в интервале около 175-600 мг метформина, более предпочтительно около 200-500 мг метформина, еще более предпочтительно около 250-400 мг метформина и около 0,5-4,5 мг глибурида, предпочтительно около 0,625-3,75 мг глибурида и более предпочтительно около 1-1,5 мг глибурида.

Подробное описание изобретения

Термин "диабет", употребляемый в данном описании, относится к диабету 2 типа (или Типа II) или к инсулинозависимому сахарному диабету (NIDDM).

Термин "метформин", употребляемый в данном описании, относится к метформину или к его фармацевтически приемлемой соли, такой как солянокислая соль (гидрохлорид), метформина фумарат (2:1) и метформина (2:1) сукцинат, как описано в Патентной заявке США 09/262526, поданной 4 марта 1999 года; гидробромид, п-хлорфеноксиацетат или эмбонат и другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот, включая соли, описанные в Патенте США 3174901, все эти соли в целом называются "метформин". Предпочтительно, чтобы метформин, применяемый по данному изобретению, представлял собой солянокислую соль метформина (гидрохлорид, а именно соль "метформин гидрохлорид", выпускаемая под названием GlucophageT (торговая марка Компании "Bristol-Myers Squibb).

Выражение "значительно ослабленное (пониженное, меньшее) побочное действие", употребляемое в данном описании, относится к менее частой встречаемости (меньшей распространенности) случаев гипогликемии и неприятных желудочно-кишечных состояний, включая диарею, тошноту/рвоту и/или боли в животе, наблюдаемой при приеме фармацевтического препарата с низкой дозой по изобретению у не получавших ранее препаратов больных по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах, как предписано в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.

Выражение "по меньшей мере практически (в значительной степени) эквивалентная эффективность" при лечении диабета 2 типа, употребляемое в данном описании, относится к эффективности, с какой фармацевтический препарат с низкой (пониженной, малой) дозой по изобретению при лечении не получавших ранее препаратов больных снижает и/или поддерживает уровень гемоглобина А _1с (гликозилированный гемоглобин) при 7% или менее, снижает резистентность к инсулину (повышая уровень инсулина после приема пищи) и/или понижает амплитуду изменения (увеличения) содержания глюкозы после еды (PPG) по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах, как предписано в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.

Выражение "амплитуда изменения содержания после приема пиши (после еды)", применяемое в данном описании, относится к разнице между содержанием глюкозы после еды (PPG) и натощак (FPG).

Фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению содержит метформин, применяемый в комбинации с другим антидиабетическим агентом (также называемым в данном описании "другой антигипергликемический агент"), который можно применять перорально в виде той же самой лекарственной формы или в виде раздельных пероральных лекарственных форм или вводить с помощью инъекции.

Применение метформина в комбинации с другим антидиабетическим агентом по данному изобретению дает более высокие антигипергликемические результаты, чем те, которые получались бы в результате применения каждого из этих медикаментов по отдельности, и более высокой, чем общий аддитивный антигипергликемический эффект, даваемый этими лекарственными веществами.

Пероральный антидиабетический агент может представлять собой ингибитор глюкозидазы, такой как акарбоза (описанная в Патенте США 4904769), ваглибоза, миглитол (описанный в Патенте США 4639436), которые можно принимать в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином лекарственной формы.

Метформин можно применять в весовом соотношении с ингибитором глюкозидазы примерно 0,01:1-100:1, предпочтительно примерно 0,5:1-50:1.

Другой антидиабетический агент может также представлять собой меглитинид, например репаглинид (ProdinT. NovoNordisk) или натаглинид (StarlexT, Novartis), которые можно применять в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином лекарственной формы.

Метформин можно применять в весовом соотношении с меглитинидом в примерном интервале 0,01:1-500:1, предпочтительно около 0,5:1-300:1.

Тиазолидиндион в количествах менее примерно 150 мг перорального антидиабетического агента можно вводить в одну таблетку с метформином.

Другим антидиабетическим агентом может быть ингибитор аР2, такой как описанный в Предварительных заявках на Патент США №60/100677, поданной 17 сентября 1998 года, и №60/127745, поданной 5 апреля 1999 года.

Метформин можно применять в весовом соотношении с ингибитором аР2 0,01:1-100:1, предпочтительно примерно 0,5:1-2:1. Ингибитор аР2 и метоформин могут быть в виде одной общей или раздельных лекарственных форм.

Метформин можно также применять в комбинации с не-пероральным антигипергликемическим агентом, таким как инсулин или глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-I), такой как GLP-1 (1-36) амид, GLP-1 (7-36) амид, GLP-i (7-37) (как описано в Патенте США 5614492), который можно вводить с помощью инъекции или трансдермальным, или трансбуккальным методом.

Если присутствуют GLP-1-пептиды, их можно применять в виде пероральных защечных препаратов, можно вводить назально или парентерально, как описано в Патентах США 5346701 (TheraTech), 5614492 и 5631224, которые вводятся в данное описание в качестве ссылок.

Метформин можно также применять в комбинации с другим антидиабетическим агентом, которым может быть / двойной агонист PRAP, такой как производное N-бензилоксотиазолидилбензамида, раскрываемый в Международной заявке WO 96/38428, такое как 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид (KRP-297) в Международной заявке WO 98/0553 1 (Ligand Pharmaceutical, Inc.), в которой описана 2-(4-[2,4-дифторфенил]-1-гептилуреидо)этил]фенокси)-2-метил-масляная кислота, и в Международных заявках WO 97/25042 и WO 96/04260 (SKB), в которых заявлены бензоксазольные и пиридиновые производные строения

или их фармацевтически приемлемая соль, и/или их фармацевтически приемлемый сольват, где R^O представляет собой 2-бензоксазолил или 2-пиридил, a R' обозначает СН ₂OCH₃ или CF₃, например (S)-3-[4-[2-N-(бензоксазолил)-N-метиламино)этокси]фенил]-2-(2-метоксиэтокси)пропановая кислота, или (S)-3-[4-[2-N-(бензоксазолил)-N-метиламино)этокси]фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота; или их фармацевтически приемлемая соль, и/или их фармацевтически приемлемый сольват. Применяемые дозировки представлены в вышеприведенных ссылках.

Метформин применяют в весовом соотношении с / двойным агонистом PRAP 0,01:1-100:1, предпочтительно примерно 0,5:1-5:1.

Если метформин применяют в комбинации с / двойным агонистом PRAP, комбинированный препарат может применяться в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, что очевидно для специалистов в данной области техники.

Предпочтительными являются содержащие низкую дозу комбинированные препараты метформина и глибурида и, при необходимости, сенсибилизатора инсулина, такого как глитазон, например розиглитазон, пиоглитазон или троглитазон.

При осуществлении данного изобретения применяют фармацевтический препарат или композицию с низкой дозой, содержащие метформин и по меньшей мере еще один ("другой") антидиабетический агент вместе с фармацевтическим носителем или разбавителем. Фармацевтический препарат с низкой дозой можно приготовить, используя обычные твердые или жидкие носители или разбавители и фармацевтические добавки, соответствующие способу применения. Фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению можно вводить млекопитающим, включая человека, обезьян, собак и т.д. через рот, например, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков, или его можно вводить парентерально в инъецируемой форме. Доза для больных, не получавших ранее препаратов, указана выше и вводится в виде разовой дозы или в виде отдельных доз 1-4 раза в день.

Вышеуказанные лекарственные формы могут также включать необходимый физиологически приемлемый носитель, эксципиент, смазку, буфер, антибактериальный агент, наполнитель (такой как маннит), антиоксидант (аскорбиновая кислота или бисульфит натрия) и т.п.

Вводимую дозу следует тщательно подобрать в соответствии с возрастом, весом и состоянием больного, а также в соответствии со способом применения, лекарственной формы и схемой приема и ожидаемым результатом.

Комбинацию метформина или его соли и другого антидиабетического агента можно приготовить в виде раздельных препаратов или, если возможно, в виде одного (комбинированного) препарата с помощью обычных технологических способов.

Различные препараты по изобретению могут, при необходимости, включать один или более наполнитель или эксципиент, такой как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция и/или производные целлюлозы, такие как древесная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза, в количестве примерно 0-90 вес.% и предпочтительно примерно 1-80 вес.%.

В добавление к наполнителям или вместо них может присутствовать одно или более связующих в количествах примерно 0-35% и предпочтительно примерно 0,5-30% от веса композиции. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (молекулярная масса в пределах примерно 5000-80000 и предпочтительно около 40000), лактозу, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, сахара, аравийскую камедь и т.п., а также связующее на основе воска в виде тонкого порошка (менее 500 микрон), такого как пальмовый воск (воск карнаубы), парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск.

Если композиция должна быть в виде таблетки, она включает одну или более смазок для таблетирования, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк, воск карнаубы и т.п., и предпочтительно около 0,5-2% от веса композиции.

Другие обычные ингредиенты, которые при необходимости могут присутствовать (в композиции), включают консерванты, стабилизаторы, антиадгезивы или улучшители текучести диоксида кремния или вещества, способствующие проглатыванию, такие как диоксид кремния марки Syloid, а также красители FD and С.

Таблетки по изобретению также могут включать слой покрытия, который может составлять от 0 до примерно 15% от веса композиции таблетки. Покрытие (оболочка), нанесенное на внешнюю твердую фазу, содержащую частицы заключенной в ней внутренней твердой фазы, может иметь любую обычную рецептуру для покрытия и может включать один или более пленкообразующих или связующих агентов, таких как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, такой как нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полимеры -пинена, глицериновые эфиры древесных смол и т.п., и один или более пластификаторов, таких как триэтилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло и т.п. Рецептура как ядра(сердцевины) таблетки, так и оболочки может содержать алюминиевые лаки для придания цвета.

Пленкообразователи получают из системы растворителей, состоящей из одного или более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметикетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан.

Если употребляют краситель, его применяют вместе с копмозициями пленкообразователя, пластификатора и растворителя.

Конечная лекарственная форма представляет собой либо прессованную таблетку, либо твердую желатиновую капсулу, предпочтительно таблетку. Таблетка, при необходимости, может покрываться пленкой. Общее количество лекарственного вещества на стандартную дозу должно быть таким, чтобы размер лекарственной формы был удобен для больных.

Если фармацевтический препарат с малой дозой по изобретению содержит комбинацию метформина и глибурида, препарат принимают так, чтобы обеспечить около 55-500 мг метформина один-четыре раза в день, при минимуме 160 мг метформина в день и максимуме менее примерно 800 мг, предпочтительно примерно до 750 мг метформина в день. Глибурид предпочтительно принимают в количестве примерно 0,5-3,75 мг один-четыре раза в день при максимуме около 4,5 мг в день.

Предпочтительный фармацевтический препарат с низкой (пониженной) дозой содержит метформин и глибурид и применяется в качестве начальной терапии, которая вместе с диетой и физической нагрузкой улучшает гликемический контроль у больных сахарным диабетом 2 типа.

ADA рекомендует в качестве цели лечения уровень HbA _1c<7% (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998), чтобы снизить риск осложнений сахарного диабета типа 2, включая коронарное сердечное заболевание и микрососудистые осложнения.

Дозировка предпочтительной комбинации метформин-глибурид по изобретению должна быть индивидуализирована исходя как из эффективности, так и переносимости. Препарат предпочтительно принимают вместе с едой и следует начинать с малой дозы, постепенно ее повышая. В идеальном случае реакцию на лечение следует оценивать, используя HbA_1c (гликозилированный гемоглобин), который является лучшим показателем при длительном гликемическом контроле, чем одна FPG. Задачей при терапии всех больных сахарным диабетом 2 типа является улучшение гликемического контроля (содержания глюкозы), включая уровни FPG, содержания глюкозы после еды и HbA_1c до нормального или до возможно более близкого к нормальному уровня. Больных проверяют, чтобы достичь задачи ADA - HbA_1c<7% после рекомендуемых доз вплоть до максимальной рекомендуемой дозы. (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998).

В качестве начальной терапии предпочтительная стартовая доза комбинации метформин-глибурид по изобретению составляет 250/1,25 мг один раз в день вместе с едой. Для больных с базовой линией HbA_1c>9% или уровнем глюкозы натощак >200 мг/дл рекомендуемая стартовая (начальная) доза 250/1,25 мг дважды в день, предпочтительно во время завтрака и ужина. Увеличение дозы следует предпочтительно делать с инкрементом 250/1,25 мг каждые две недели вплоть до минимальной эффективной дозы, необходимой для достижения адекватного гликемического контроля. Для больных, нуждающихся в дополнительном гликемическом контроле, дозу 250/1,25 мг можно сразу поднять до 500/2,5 мг. Однако, как указано, предпочтительная максимальная суточная доза для метформина составляет 600-750 мг, а предпочтительная максимальная суточная доза для глибурида составляет 3,75 мг.

Фармацевтический препарат с низкой дозой, содержащий комбинацию метформин-глибурид, по данному изобретению предпочтительно готовят по рекомендациям (методикам), описанным в заявке на Патент США 09/353141, поданной 14 июля 1999 года, которая испрашивает приоритет у Европейской заявки 98401781.4, поданной 15 июля 1998 года, при этом заявка на Патент США вводится в данное описание в качестве ссылки.

Предпочтительный препарат метформин-глибурида с низкой дозой по изобретению представлен ниже.

Характер продукта	Количество ингредиента, мг на таблетку 250/1,25
Ингредиент
Метформин гидрохлорид	250,0
Глибурид	1,25
Натрий-кросскармеллоза	3,0-15,0
Микрокристаллическая целлюлоза	15,0-60,0
Поливинилпирролидон	3,0-18,0
Стеарат магния	0,3-7,5
Пленочное покрытие*	4,5-12,0
* Применяется промышленная композиция для пленочного покрытия, такая как Opadry (Colorcon, UK).

Особенно предпочтительны следующие препараты метформин-глибурида с малой дозой:

Характер продукта	Количество ингредиента, мг на таблетку 250/1,25
Ингредиент
Метформин гидрохлорид	250,0
Глибурид	1,25
Натрий-кросскармеллоза	7,0
Микрокристаллическая целлюлоза	28,25
Поливинилпирролидон	10,0
Стеарат магния	0,6-6,0
Пленочное покрытие*	4,5-12,0
* Применяется промышленная композиция для пленочного покрытия, такая как Opadry (Colorcon, UK).

Фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению в виде твердой пероральной формы, такой как таблетка, предпочтительно содержит комбинацию метформина и глибурида. в которой максимум 10% частиц глибурида имеют размер менее 2 мкм и максимум 10% частиц глибурида имеют размер частиц больше 60 мкм. Предпочтительный размер частиц глибурида таков, что максимум 10% частиц менее 3 мкм и максимум 10% частиц больше 40 мкм. Частицы глибурида размером в таком конкретном интервале можно получать просеиванием или измельчением на воздухоструйной мельнице.

Во втором варианте изобретения твердая пероральная лекарственная форма с низкой дозой по изобретению содержит комбинацию метформина и глибурида, в которой размер частиц глибурида таков, что максимум 25% частиц менее 11 мкм и максимум 25% частиц больше 46 мкм.

Предпочтительно 50% частиц менее 23 мкм.

Наиболее предпочтительна комбинация метформина и глибурида, в которой распределение частиц глибурида по размеру таково, что около 25% просеиваемого материала не более 6 мкм, около 50% просеиваемого материала имеет размер 7-10 мкм и около 75% материала имеет размер не более 23 мкм.

Фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению в форме таблеток можно получать способом, включающим стадии:

a) образование гранул методом влажной грануляции смеси метформина и глибурида;

b) смешение гранул с добавкой для таблетирования и разбавителем, и

c) таблетирование полученной при этом смеси.

Смесь, применяемая для получения гранул, включает следующее для гранулирования. Связующим для гранулирования предпочтительно является поливинилпирролидон, такой как, например, поливинилпирролидон с молекулярной массой 45000. Поливинилпирролидон можно применять в количестве 2-4% от конечного веса таблетки.

После стадии грануляции гранулы можно просеять и высушить.

Затем гранулы смешивают с разбавителем и добавкой для таблетирования. Разбавитель может представлять собой обычный наполнитель, применяемый обычно для приготовления таблеток, такой как микрокристаллическая целлюлоза. Таблетирующая добавка может быть обычным материалом, таким как стеарат магния.

Полученные при этом таблетки можно затем при необходимости покрывать полимером-гидрофильной целлюлозой и тальком. Полимер - гидрофильная целлюлоза - предпочтительно является -2-гидроксипропилметилцеллюлозой.

Описание чертежей

Фиг.1 и 2 представляют собой столбцовые диаграммы, изображающие изменение содержания гемоглобина A1c (HbA1c) в зависимости от числа таблеток комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.

На фиг.3, 4 и 5 столбцовые диаграммы изображают изменение HbA1c во времени при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с тем же показателем при монотерапии глибуридом и метформином.

Фиг.6 представляет собой столбцовую диаграмму, на которой изображено изменение содержания глюкозы в плазме натощак (FPG) в зависимости от числа таблеток комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.

Фиг.7 представляет собой столбцовую диаграмму, на которой изображены начальный уровень инсулина и уровень инсулина после еды при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.

Фиг.8А и 8В представляют собой столбцовые диаграммы, изображающие изменение амплитуды PPG в начальный момент (базовая линия) и после 20-недельного приема комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.

Фиг.9 представляет собой столбцовую диаграмму, на которой показано, сколько человек сообщает о симптомах гипергликемии при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с тем же показателем при монотерапии отдельно глибуридом и метформином.

Фиг.10 представляет собой столбцовую диаграмму, изображающую частоту побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте у больных при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.

Следующие примеры представляют предпочтительные варианты изобретения.

Примеры 1 и 2

Таблетки, содержащие комбинации метформин/глибурид, готовят, как описано ниже.

Состав таблеток метформин гидрохлорид - глибурид

250 мг/1,25 мг и 500 мг/2,5 мг

Ингредиент	Количество на одну таблетку (мг)
	250 мг/1,25 мг	500 мг/2,5 мг
Метформин гидрохлорид	250,0	500,0
Глибурид	1,25	2,5
Натрий-кросскармеллоза	7,0	14,0
Микрокристаллическая целлюлоза	10,0	20,0
Поливинилпирролидон	28,25	56,5
Стеарат магния	2,25	4,5
Пленочное покрытие*	6	12
* Применяют пленочное покрытие на основе НРМС.

Продукты для таблеток метформин гидрохлорид-глибурид, 250 мг/1,25 мг и 500 мг/2,5 мг, прессуют из того же гранулята. Таблетку с более низкой дозой (эффективностью) прессуют из половины веса таблетки таблеток метформин гидрохлорид-глибурид 500 мг/2,5 мг. Таблетки для клинического применения покрывают пленкой гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Пленочное покрытие не функционально и делается для эстетических целей. Пленочное покрытие клинического продукта является прозрачным.

Процесс производства клинических лекарственных форм осуществляют следующим образом.

Натрий-кросскармеллозу и глибурид диспергируют вместе, а затем перемешивают с метформин гидрохлоридом/стеаратом магния (99,5:0,5 вес.%) в смесителе с высоким срезом. Образующаяся сухая смесь гранулируется в смесителе с высоким срезом с водным раствором повидона и сушится в сушилке с псевдоожжиженным слоем примерно при 60°С до достижения определенного влагосодержания, определяемого потерей веса при сушке. Высушенный гранулят измельчают в мельнице с просеиванием и смешивают с микрокристаллической целлюлозой в барабанном смесителе. Стеарат магния вводят в качестве смазок, используя барабанный смеситель для получения конечной смеси для прессования.

Образующуюся смесь прессуют в таблетки намеченного веса, исходя из определения в ходе процеса влагосодержания в соответствующем прессе для таблетирования. Теоретический вес таблетки (исходя их формулы композиции без поправки на влагосодержание) составляет 300 мг для таблеток состава 250 мг/1,25 мг и 600 мг таблеток состава 500 мг/2,5 мг.

Таблетки покрывают пленочной оболочкой в перфорированной форме для покрытия с применением соответствующей водной нефункциональной системы пленочного покрытия на основе НРМС до достижения требуемого веса пленочного покрытия. Типичное содержание пленочного покрытия, наносимого на таблетки, составляет 2 вес.%.

In vivo оценки протитипа комбинированных таблетированных препаратов сводятся к определению распределения по размеру частиц (гранулометрическому составу), необходимого (намеченного) для применения в клинической программе для достижения биодоступности комбинированного продукта, сравнимой с Микроназой. Распределение частиц по размеру любой партии глибурида описывается тремя суммарными (кумулятивными) критериями размера: 25% нижней фракции (подгрохотной), 50% нижней фракции (также известной как средневесовой гранулометрический состав, MMPS) и 75% нижней фракции. Клиническая программа включает всего шесть серий (партий) лекарственного вещества глибурида с 25% нижней фракции в интервале 4-7 мкм, 50% нижней фракции в пределах 8-14 мкм и 75% нижней фракции в пределах 17-26 мкм. Все шесть серий (партий) глибурида синтезированы одной фирмой, Profarmaco, при этом четыре из них измельчены на микронной мельнице на фирме Profarmaco. Распределение четырех полученных партий по гранулометрическому составу подробно представлено в следующей таблице.

Данные гранулометрического состава партий лекарственного вещества глибурида, применяемого в клинической программе

Номер партии	Размер частицA (величины эквивалентны диаметру сферы в мкм)
	25% нижней фракции	50% нижней фракции	75% нижней фракции
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18
А Размер частиц определяют методом рассеяния лазерного излучения, ссылка на метод #CRM 8532 (#SM 248533)

Предлагаемые данные (технические условия) гранулометрического состава включают три суммарных размерных критерия, описанных выше интервалом для допустимого средневесового гранулометрического состава (50% нижней фракции) и верхнего предела для нижней квартили (75% нижней фракции). Технические условия гранулометрического состава, установленные для глибурида, исходят из гранулометрического состава глибурида, применяемого в исследованиях биодоступности, из опыта работы с различными клиническими партиями, близкого состава характера распределения по размеру частиц (гранулометрического состава) промышленного глибурида и точности гранулометрического метода. Критерии размера частиц (гранулометрического состава), описанные ниже, подтвердили воспроизводимость растворения глибурида и биодоступность его из таблеток метформин гидрохлорид-глибурид.

25% нижней фракции размером не более 6 мкм

50% нижней фракции размером не более 7-10 мкм

75% нижней фракции размером не более 23 мкм.

Пример 3

А. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ (СУЩНОСТЬ) 5 КЛИНИЧЕСКИХ ПРОТОКОЛОВ

(1) Цель (задача)

Следующее исследование предпринято для того, чтобы сравнить гликемический контроль при применении 2 разных доз комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава (описанных в Примерах 1 и 2) по сравнению с плацебо у не получавших ранее препаратов (не проходивших лечения, первичных) больных сахарным диабетом типа 2, у которых диета и физическая нагрузка не обеспечивает адекватного гликемического контроля. 2 дозы разной силы оцениваемого комбинированного препарата постоянного состава содержат метформин 250 мг и глибурид 1,25 мг и 500 мг метформина с 2,5 мг глибурида. Гликемический контроль (содержание глюкозы) оценивают с помощью содержания гемоглобина A1c (HbA_1c), золотого стандарта для определения продолжительного гликемического контроля. Сравнивают среднюю величину изменения HbA_1c относительно базовой линии (фона) после 20-недельного лечения (4 недели постоянная доза один раз в день, 4 недели подъем изменение дозы и 12 недель постоянная доза). Фазу (период) лечения продолжают еще 12 недель, чтобы оценить продолжительность действия.

Вклад отдельных компонентов комбинированного препарата постоянного состава оценивают, сравнивая гликемические экспресс-показатели комбинированного продукта и монотерапевтического лечения через 4 недели приема постоянной одноразовой дозы. Гликемический контроль достигается при аналогичной частоте гипогликемии в случае комбинированных препаратов постоянного состава по сравнению с одной сульфонилмочевиной или имеет тенденцию к уменьшению желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с одним метформином. Гликемический контроль достигается при тенденции к уменьшению побочных эффектов по сравнению с каждым агентом по отдельности. Оцениваются тенденции в уровнях гипогликемии, желудочно-кишечных симптомов и лактата.

2. Места исследования и количество субъектов исследования

Для исследования отбирают первичных (не проходивших ранее лечения) субъектов или тех, которые не принимали пероральных антигипергликемических лекарственных средств в течение 2 месяцев перед скринингом. Примерно в 100 местах исследования, расположенных в США, было набрано максимум 800 человек. Отбирают как мужчин, так и женщин в возрасте от 30 до 78 лет с установленным сахарным диабетом типа 2, с указанной в истории болезни ослабленной толерантностью к глюкозе или с изменением содержания глюкозы натощак, с неадекватным гликемическим контролем при соблюдении диеты и при физических нагрузках.

(3) Программа и длительность исследования

Это исследование занимает 34 недели, является многоцентровым произвольным, плацебо-контролируемым, двойным контрольным (слепым), параллельным исследованием, имеющим, при необходимости, продолжительную "open-label" лечебную стадию.

(4) Результат измерения

Анализ результатов измерения за Периоды В и С осуществляют после того, как получают все данные 32-недельного периода произвольно выбранного лечения.

Основным (первичным) переменным показателем эффективности является отклонение от базовой линии HbA_1c в случае двух комбинированных терапий в сравнении с плацебо после 20 недель произвольного лечения.

Вторичные результаты включают следующие:

- Частота побочных реакций, в особенности гипогликемии, и желудочно-кишечных побочных реакций при разных способах лечения сравнивается через 20 и 32 недели произвольного (рандомизированного) лечения.

- Количество и соотношение субъектов, у которых достигается реакция глюкозы на терапию, оценивают при разных способах лечения после 20 и 32 недели произвольной терапии.

- Снижение содержания глюкозы натощак и через 2 часа после еды оценивают при разных способах лечения через 20 и 32 недели произвольной терапии.

В. ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

Метформин и сульфонилмочевины, такие как глибурид, являются известным и эффективным комбинированным средством для лечения сахарного диабета типа 2. Оба лекарственных вещества проявляют синергистичекий эффект, снижая при комбинированном применении уровень глюкозы. Каждое лекарственное вещество можно использовать по отдельности в качестве терапии первого ряда. Их можно использовать в комбинации друг с другом, если монотерапия с помощью любого из них является недостаточной. В настоящее время не существует данных о применении комбинации с низкой дозой в качестве терапии первого ряда.

Ожидалось, что лечение таблетками комбинированного препарата постоянного состава улучшит гликемический контроль при терапии первого ряда у больных сахарным диабетом 2 типа с недостаточным контролем с помощью диеты и физической нагрузки. Ожидалось, что гликемического контроля можно достичь при более низких дозах, чем используемые при монотерапии, при сравнимых или меньших возможных побочных эффектах индивидуальных агентов и при простоте применения.

Это произвольное (рандомизированное) двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование больных сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем, обеспечиваемым диетой и физической нагрузкой, проводят для проверки следующих гипотез:

1. Прием комбинированного препарата метформин/глибурид с постоянной дозой в течение 20 недель (4 недели с постоянной дозой один раз в день в течение Периода В и 16 недель лечения в течение Периода С) больными сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем с помощью диеты и физической нагрузки вызовет значительное снижение HbA _1c по сравнению с плацебо.

2. Прием фиксированной дозы комбинированного препарата метформин/глибурид в течение 32 недель больными сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем с помощью диеты и физической нагрузки хорошо переносится.

С. ЗАДАЧИ

(1) Основная(первичная)

Сравнить, после 20 недель перорального применения, действие таблеток комбинированного препарата метформин/глибурид с двумя различными дозами (Примеры 1 и 2), которые титруют для оценки гликемического контроля по снижению уровня HBA_1c с действием плацебо.

(2) Вторичные (включают следующие)

1. Оценить безопасность и переносимость различных средств лечения после 20 и 32 недель произвольной терапии. Можно достичь гликемического контроля при сходной частоте гипогликемии в случае комбинированных препаратов постоянного состава по сравнению с одной сульфонилмочевиной или при снижении числа желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с одним метформином.

2. Оценить, через 20 недель и через 32 недели, соотношение больных с восприимчивостью к терапии гликемического контроля при пероральном применении комбинированного препарата метформин/глибурид по каждой схеме по сравнению с восприимчивостью к лечению, достигаемой при монотерапии метформином, монотерапии глибуридом и при приеме плацебо. Терапевтическую реакцию (ответ на лечение, восприимчивость к терапии) содержания глюкозы в плазме определяют как FPG<126 мг/дл (исходя из современных норм ADA для FPG). Терапевтическую реакцию для HbA_1c определяют как HbA_1c<7%.

3. Оценить, через 20 недель и через 32 недели, снижение содержания глюкозы натощак и через 2 часа после еды и уровни инсулина после перорального приема комбинированного препарата метформин/глибурид каждого постоянного состава со снижением содержания глюкозы натощак и через 2 часа после еды и уровнем инсулина, достигаемыми при монотерапии метформином, монотерапии глибуридом и при приеме плацебо.

4. Оценить продолжительность снижения уровней HbA_1c после 32-недельного приема комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава.

5. Оценить продолжительную безопасность и эффективность комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава.

D. ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ

Это многоцентровое, произвольное, по пяти направлениям в параллельных группах, двойное слепое (контрольное), плацебо-контролируемое исследование антигипергликемической активности таблеток комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава в качестве терапии первого ряда больных сахарным диабетом 2 типа с недостаточным гликемическим контролем (HbA_1c <7%) при соблюдении диеты и при наличии физической нагрузки. Больные либо совсем не принимали препаратов ранее, либо не принимали пероральных терапевтических средств в течение 2 месяцев перед скринингом. Примерно в 100 пунктах США отбирают максимум 800 больных сахарным диабетом с недостаточным гликемическим контролем, определяемым как HbA_1c 7-11%, при соблюдении диеты и при наличии физической нагрузки. Минимальное число больных, требуемое для достижения основного (первичного) результата, составляет в общей сложности 500 больных или 100 больных на одно направление. Однако набор продолжали до 6 месяцев, чтобы отобрать максимум, 150 больных на одно направление с целью получить дополнительную информацию о безопасности. Программа включала 3 следующих периода:

(1) Период А - Двухнедельная диета и плацебо

Вводная стадия

Эта начальная стадия включает инструктаж по достаточно калорийной, поддерживающей вес, разумной диете при диабете, согласующейся с нормами ADA, или сбалансированной диете, содержащей 55% углеводов, 20% белков и 25% жиров. Переносимость приема множества капсул и таблеток оценивают с помощью плацебо. Домашний измеритель содержания глюкозы дают вместе с инструкцией по пользованию им.

(2) Период В - 4-недельная стадия, двойное, слепое тестирование с постоянной дозой, даваемой один раз в день

Период В начинает стадию произвольного, двойного слепого параллельного четырехстороннего холостого исследования (лечения). Выбираемых больных рандомизируют (произвольно относят) к одному из пяти направлений исследования, которые включают плацебо, монотерапию глибуридом, монотерапию метформином и два комбинированных препарата метформин/глибурид постоянного состава с различной величиной ("силой") дозы (Примеры 1 и 2). В течение 4-недельного периода сохраняется режим однократного суточного приема больными, так что вклад отдельных компонентов комбинированного продукта можно оценить с помощью гликемических экспресс-параметров.

Эта 4-недельная стадия одноразового ежедневного приема постоянной дозы иллюстрирует вклад отдельных компонентов комбинированного препарата постоянного состава с помощью экспресс-показателей. Гликемический контроль оценивают по содержанию фруктозамина и содержанию глюкозы натощак.

(3) Период С - 28-недельная стадия двойного слепого (контрольного) титрования и приема постоянной дозы.

Период С представляет собой продолжение стадии рандомизированного двойного слепого (контрольного) лечения. Больных проверяют ("титруют", анализируют) на гликемический контроль в течение первых четырех недель, затем дозу сохраняют постоянной в течение 24-недельного периода лечения. Анализ на первичный результат, изменение по сравнение с базовой линией HbA_1c в случае лечения с помощью 2-х комбинированных препаратов (Примеры 1 и 2) относительно плацебо, проводят на 16-й неделе периода С, то есть через 20 недель рандомизированного двойного слепого лечения. Анализ осуществляют в этот период, так как это достаточное время для стабилизации уровня HbA_1c и по причинам безопасности, так как ожидалось, что в случае большого числа больных, принимающих плацебо, потребуется прекратить рандомизированное медицинское исследование вследствие недостаточного гликемического контроля по мере увеличения продолжительности эксперимента. Больные, не прекращающие рандомизированного исследования препарата в связи с недостаточной эффективностью, продолжают принимать постоянные дозы в общей сложности 24 недели с целью оценки длительности эффективности и с целью сбора дополнительных данных о безопасности и переносимости. Исследование остается слепым, а больные, прекратившие принимать выпавший произвольно на их долю при исследовании препарат вследствие его недостатка эффективности, имели право начать длительную "open-label" стадию лечения комбинированным препаратом постоянного состава.

Эта 28-недельная стадия включает начальный 4-недельный отрезок титрования с целью повышения гликемического контроля с последующей 24-недельной стадией с постоянной дозой. Анализ для получения первичного, основного результата проводят на 16-й неделе периода С. Больных проверяют, чтобы прекратить прием выпавшего произвольно на их долю в ходе исследования препарата вследствие его недостатка гликемического контроля, начиная с визита С1 вплоть до С85. Отсутствие достаточной эффективности проверяют у больных во время визита С113 и все последующие посещения до конца рандомизированного лечения. Назначение произвольного препарата для исследования остается слепым. У больных, продолжающих принимать произвольно доставшийся им препарат для исследования, стадия приема постоянной дозы длится в общей сложности 28 недель, что позволяет оценить длительность эффективности (продолжительности действия) и собрать дополнительные данные по безопасности и переносимости. Больных проверяют на предмет прекращения экспериментального лечения вследствие недостатка кликемического контроля во время или после посещения С1 (неделя 0, Период С).

ДОЗИРОВКА

Исследуемые в этом эксперименте препараты (препараты для исследования) определяются как: плацебо, глибурид, метформин, метформин/глибурид 250/1,25 мг и метформин/глибурид 500/2,5 мг. С целью осуществления слепого эксперимента данное исследование включает учетверенную холостую программу. Больных, отвечающих критерию включения в программу и не имеющих никаких признаков для исключения из программы, удовлетворяющих гликемическим критериям Периода А, выбирают для участия в Периоде А.

Период А:

Этот период является слепым с применением плацебо, с целью испытания, как переносится проглатывание многочисленных капсул и таблеток, помимо оценки согласованности с "учетверенной" холостой программой. Больные получают наборы, содержащие четыре флакона с плацебо, соответствующие препарату для исследования.

Неделя 0 (Визит А1) - Больных инструктируют принимать 1 капсулу или таблетку из каждого флакона во время первого завтрака.

Неделя 1 (Визит А8) - Больных инструктируют принимать 1 капсулу или таблетку из каждого флакона во время завтрака, а вторую капсулу или таблетку из каждого флакона во время ужина.

Период В:

По завершении слепой вводной стадии (Период А) "квалифицированные" больные начинают лечение в соответствии с рандомизированной двойной слепой стадией (Период В). Во время визита А15/В1 больных произвольно делят на группы, получающие однократно во время завтрака плацебо, глибурид 2,5 мг, метформин 500 мг, метформин/глибурид 250/1,25 мг или метформин/глибурид 500/2,5 мг. Однократная суточная доза остается постоянной в общей сложности в течение 4 недель.

Период С:

По завершении 4-недельной стадии с однократной постоянной суточной дозой (Период В) больные продолжают ту же самую рандомизированную (произвольно назначенную) терапию в ходе 28-недельной стадии лечения: титрование/постоянная доза (Период С). Действие лекарственной терапии проверяют ("титруют") во время визитов С1, С15 и С29. Дозу препаратов дают во время первого приема пищи утром и во время ужина. Достигнутые потенциальные максимальные дозы содержат 10 мг глибурида, 2000 мг метформина, 1000/5 мг препарата метформин/глибурид и 2000/10 мг препарата метформин/глибурид. После 4-недельного "отрезка титрования" во время Периода С больные продолжают принимать постоянную дозу испытуемого медикамента остальное время Периода С.

Если достигнуты адекватный (достаточный) гликемический контроль или максимальная доза, количество лекарственного вещества не повышают, а только снижают в случае документированной гипогликемии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты, полученные в ходе вышеописанных исследований, указывают, что при приеме препарата метформин/глибурид с низкой дозой (250/1,25) по изобретению достигаемый гликемический контроль по меньшей мере практически эквивалентен гликемическому контролю при приеме препарата с высокой дозой метформина/глибурида (500/2,5), о чем свидетельствует следующее:

(1) реакция на терапию (терапевтический ответ) содержания гемоглобина A1c, a именно уменьшение уровня HbA_1c ниже 7% (от средней базовой линии 8,2%) на 20-й неделе (фиг.1, 2 и 3), на 20-й и 32-й неделях и при последнем визите (фиг.4 и 5);

(2) реакция на терапию содержания глюкозы в плазме натощак (FPG), а именно уменьшение FPG ниже, чем 126 мг/дл через 20 недель (от базового уровня около 175 мг/дл), (как показано на фиг.6);

(3) терапевтическая реакция уровней инсулина после еды, а именно увеличение уровней инсулина после еды до 19-25 мкмЕд/мл (микромеждународные единицы/мл) (фиг.7);

(4) терапевтическая реакция амплитуды изменения содержания глюкозы после еды (PPG) (которая представляет собой разницу уровней глюкозы после еды и натощак в плазме), а именно снижение отклонения уровня глюкозы после еды на 20-й неделе до 17,7 для комбинированного препарата ("комбо") 500/2,5 мг и до 20,8 для "комбо" 250/1,25 мг по сравнению с 15,2 для метформина, 6,8 для глибурида (фиг.8А и 8В).

В то же время вышеописанные результаты, характеризующие эффективность при исследовании препарата по изобретению с низкой дозой (Пример 1), достигаются при пониженной частоте побочных эффектов (фиг.9 и 10).

Как видно на фиг.9, частота гипогликемии при применении препарата по изобретению с низкой дозой (Пример 1) составляет менее 1/3 от частоты гипогликемии в случае препарата с высокой дозой предыдущего уровня техники (Пример 2), применяемого в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.

Как видно на фиг.10, частота желудочно-кишечных побочных эффектов при применении препарата по изобретению с низкой дозой (Пример 1) составляет менее 20% от частоты этих эффектов в случае препарата с высокой дозой (Пример 2), применяемого в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.

Далее следует обсуждение вышеприведенных результатов.

Обсуждение результатов

Для развития клинического диабета типа 2 нужно время и требуется наличие множества физиологических нарушений, которые уже присутствуют к тому моменту, когда у большинства больных ставится диагноз: диабет. Выбор пероральных терапевтических средств для лечения диабета типа 2 еще несколько лет назад был очень ограничен. Кроме того, предполагается, что при постепенном развитии заболевания со временем все пероральные антигипергликемические средства становятся менее эффективными, что приводит к недостаточному для больного гликемическому контролю.

Комбинированная терапия традиционно была показана как терапия второго ряда, если обнаруживается, что лечение одним первичным агентом является неэффективным, называемым "первичной неудачей" (недостаточностью), или после того, как первоначально эффективные агенты оказываются неэффективными для поддержания контроля уровня глюкозы, что называется "вторичной неудачей" (недостаточностью). Не доказано, что переход от одной неудачной монотерапии к альтернативной монотерапии является эффективным для достижения гликемического контроля; было показано, что только добавление второго агента с отличным механизмом действия приводит к улучшению гликемического контроля. Если принять во внимание, что сочетание устойчивости к инсулину и относительной недостаточности секреции инсулина является патофизиологической основой диабета типа 2, следует ожидать, что комбинации агентов обладают большими терапевтическими возможностями. То есть, как клинический опыт, так и патофизиологические признаки подтверждают применение комбинированного лечения на более раннем этапе заболевания.

Хотя комбинированный препарат метформина и глибурида постоянного состава не является новым, и, как обсуждается выше, за пределами США выпускаются различные его формы для терапии первого и второго ряда, применение комбинированного терапевтического препарата с низкой или умеренной дозой в качестве терапии первого ряда в случае не принимавших ранее препаратов (первичных) больных ранее в обширных контролируемых клинических исследованиях не изучалось. Лечение до достижения почти нормальной кликемии, с HbA_1c<7%, рекомендованной ADA, является задачей любой антигипергликемической терапии. Однако при продолжительном заболевании диабетом и при развитии заболевания один агент может не обеспечивать эффективность, необходимую для осуществления основной задачи, даже в случае больных с впервые диагностированным диабетом. Данные, представленные в этом описании, доказывают, что комбинированный препарат (продукт) метформин/глибурид постоянного состава с низкой дозой является безопасным и обеспечивает эффективное содержание антигипергликемических веществ, необходимое для того, чтобы достичь при лечении большинства не получавших ранее лечения больных рекомендуемой ADA гликемической цели.

В качестве терапии первого ряда единственную рецептуру комбинированного препарата метформин/глибурид в соотношении метформин/глибурид = 200:1 оценивают, используя две дозы различной силы, низкую дозу (метформин/глибурид 250/1,25 мг) и среднюю дозу (метформин/глибурид 500/2,5 мг). Две дозы разной силы комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава сравнивают в двойном (дважды) слепом исследовании с плацебо, монотерапией с помощью глибурида и монотерапией с помощью метформина. Средние конечные дозы, достигаемые в каждом направлении (с помощью каждого средства), составляют около 5,3 мг глибурида, 1307 мг метформина, 557/2,78 мг комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава с низкой дозой (250/1,25 мг) и 818/4,1 мг комбинированного препарата постоянного состава со средней дозой (500/2,5 мг). При применении в качестве терапии первого ряда комбинированный препарат метформин/глибурид постоянного состава дает статистически значимое улучшение гликемического контроля по сравнению с метформином, глибуридом или плацебо. Промежуточные "openlabel" данные лечения подтверждают клиническую полезность лечения с помощью комбинированного препарата постоянного состава более "гликемически разнообразной" популяции больных и в течение более длительного времени.

Безопасность

В качестве терапии первого ряда оценивают две дозы различной силы метформин/глибурида; силы низкой дозы (250/1,25 мг) и средней дозы (500/2,5 мг) сравнивают с плацебо, глибуридом и метформином. На стадии двойного слепого исследования диарея является наиболее распространенным обратным эффектом (АЕ) у тех больных, которые подвергаются монотерапии с метформина или комбинированной терапии. Важно, однако, что частота желудочно-кишечных АЕ ниже в группе, принимающей комбинированный препарат постоянного состава с низкой дозой, чем в группе метформин-монотерапии (как видно на фиг.10). Прекращение (эксперимента) из-за АЕ также случается реже в группе, принимающей комбинированный препарат постоянного состава с низкой дозой, по сравнению с любыми другими активными лекарственными средствами. Прекращение (эксперимента) вследствие недостаточного гликемического контроля наиболее редко встречается в обеих группах с комбинированным препаратом постоянного состава, а тяжелая гипогликемия не наблюдается при этом исследовании. Частота жалоб на случаи гипогликеми наивысшая в группе, принимающей комбинированный препарат постоянного сотава со средней дозой, тогда как в группе с низкой дозой наблюдается более низкая частота (гипогликемии), чем в случае глибурид-монотерапии (фиг.9). Слабое увеличение уровней лактата наблюдается во всех группах, принимающих метформин, но в этом исследовании не сообщается ни об одном случае молочнокислого ацидоза.

На стадии "open label" исследования больных можно прямо включать в число испытуемых, если по гликемическим показателям они не подходят для двойной слепой стадии. Больных можно включать на "open label" стадии, если они преждевременно прекратили эксперимент на "двойной-слепой" стадии из-за недостатка гликемического контроля или после того, как они завершили "двойную-слепую" стадию. На "open label" стадии исследования график АЕ аналогичен графику АЕ, наблюдаемому на "двойной-слепой" стадии, при этом наиболее частые АЕ происходят в системах того же состава. В группе, принимающей комбинированный препарат с низкой дозой, также наиболее благоприятный в отношении общей безопасности график по сравнению с группой, принимающей среднюю дозу.

Как у больных с впервые диагностированным диабетом, так и у больных с недостаточным (неадекватным) контролем полная диаграмма безопасности и переносимости, наблюдаемая в "двойных-слепых" исследованиях, такова, как ожидается на основе клинического опыта применения метформина и глибурида В этой клинической программе никаких новых или неожиданных случаев или лабораторных аномалий не наблюдается. Промежуточные анализы продолжительных "open label" дополнительно подтверждают благоприятный для безопасности профиль, наблюдаемый на кратковременных стадиях исследования. В частности, в случае комбинированного препарата с низкой дозой график безопасности/переносимости наиболее благоприятен по сравнению с другими схемами, применяемыми в этой программе.

Эффективность

Двойная-слепая терапия первого ряда показывает статистически значимое среднее снижение содержания гемоглобина А_1c (HbA_1c) 1,3% по сравнению с плацебо в обеих группах, принимающих комбинированный препарат постоянного состава, среднее уменьшение по сравнению с базовой линией около 1,5%. Хотя во всех группах, получающих активные лекарственные вещества, достигается приемлемый гликемический контроль, в обеих группах с комбинированным препаратом постоянного состава достигается большая средняя величина снижения уровня HbA_1c по сравнению с метформин-терапией или глибурид-терапией. Продолжительность антигипергликемического действия наблюдается во всех группах активного лечения (глибурид, метформин, метформин/глибурид 250/1,25 мг, метформин/глибурид 500/2,5 мг), что видно по сохранению среднего уровня HbA_1c, начиная с недели 20 (6,64%, 6,79%, 6,68%, 6,44%) до недели 32 (6,78%, 6,96%, 6,87%, 6,68%) или по двойной-слепой терапии ниже терапевтической цели 7% (фиг.3 и 4).

Промежуточные данные "open-label" терапии первого ряда демонстрируют, что у непосредственно отобранных больных средняя величина HbA_1с (базовая линия) составляет 10,6% и для больных с подходящими данными средняя величина снижения уровня HbA_1c 3,5% достигается при величине 7,1% через 26 недель. Из больных, непосредственно зачисленных для участия в "open-label" терапии, 87% получают среднюю дозу 500/2,5 мг комбинированного препарата постоянного состава в качестве начальной терапии, и ко времени промежуточного протокола средняя доза комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид составляет 1569/7,85 мг. У больных с подходящими для "open-label" стадии лечения данными, завершающих двойную-слепую стадию лечения и продолжающих его на "open-label" стадии, среднее значение HbA_1с 3,5% на базовой линии составляет 8,32. У всех больных, пролечившихся 13 недель, достигается средняя величина снижения уровня HbA_1с 1,76% при средней величине HbA_1с 6,56%. Из числа больных, завершающих двойную-слепую стадию исследования и продолжающих лечение на "open-label" стадии, 78% получали низкую дозу (250/1,25 мг) и 22% получали среднюю дозу (500/2,5 мг) комбинированного препарата постоянного состава в качестве начальной терапии. Средняя доза комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид составляет 696/3,48 мг.

Ни одного клинически значимого примера повышенного или пониженного эффекта не отмечено ни в одной из субпопуляций (возраст, пол, раса) в том, что касается отклонения (реакции) HBA_1с от базовой линии ни в одном двойном слепом тесте с комбинированным препаратом метформин/глибурид постоянного состава в качестве терапии первого ряда.

В этой клинической программе также оценивается содержание глюкозы натощак в качестве показателя быстрого (экспресс-) гликемического контроля. Результаты FPG в двойных-слепых тестах согласуются с результатами HbA_1с . В качестве терапии первого ряда статистически и клинически значимые более высокие средние величины снижения уровня FPG достигаются в обеих группах, получавших комбинированный препарат постоянного состава, по сравнению с плацебо и метформином (фиг.6). Наблюдается более ранняя реакция на лечение комбинированным препаратом постоянного состава; различия в подопытных группах становятся очевидными на неделе 2 двойной слепой терапии, времени, когда "субъекты" еще проходят начальное "титрование" и получают половину потенциальной максимальной дозы. Эта ранняя реакция резистентной популяции больных при половине от максимальной дозы для монотерапии демонстрирует преимущество комбинированной терапии для больного и применения комбинированного препарата на более ранней стадии болезни.

Гемоглобин А_1с является распространенным стандартным критерием полного гликемического контроля и он представляет собой гликемический маркер, который, как найдено, коррелируется с отдаленными осложнениями. Хотя содержание глюкозы в плазме натощак, современный стандарт, является более быстро проверяемым, более удобным маркером, он не дает оптимальной оценки циркадного гликемического контроля. Показано и интуитивно понятно, что содержание глюкозы в плазме после еды является лучшим показателем диабетического контроля, чем FPG, при диабете типа 2; этот показатель также лучше коррелируется с HbA_1с. Гипергликемия после приема пищи является ранним показателем метаболических нарушений, обнаруживаемых при диабете типа 2, и она вносит вклад в дисфункцию бета клеток. Показана важная связь между уровнями глюкозы после еды и сердечно-сосудистым заболеванием. Если нормальная гликемия является целью при предупреждении отдаленных осложнений диабета, то мониторинг и снижение уровня глюкозы после еды представляет собой разумную стратегию улучшения метаболической функции и установления полного контроля над уровнем глюкозы.

В качестве терапии первого ряда статистически значимая более высокая средняя величина снижения абсолютного содержания глюкозы после еды (63-65 мг/дл) наблюдается в обеих группах, получающих комбинированный препарат постоянного состава, по сравнению с группой плацебо. Также получают более высокие средние значения снижения абсолютного PPG по сравнению с монотерапией глибуридом (16-18 мг/дл) и метформином (18-20 мг/дл) (фиг.8А и 8В). Отклонение уровней глюкозы через два часа после от базовой линии натощак в обеих группах, получающих низкую дозу (22,5 мг/дл) и среднюю дозу (23,9 мг/дл) комбинированного препарата постоянного состава, составляет лишь 56-59% от плацебо (40,3 мг/дл), 59-63% от глибурида (38,2 мг/дл) и 75-81% от метформина (29,5 мг/дл). Величина отклонения ярче, нежели абсолютное значение, демонстрирует, что глибурид аналогичен плацебо, метформин лучше снижает уровни глюкозы после еды, чем глибурид и плацебо, и что комбинированный препарат с низкой дозой наиболее эффективно снижает амплитуду уровня глюкозы после еды. Так как нет опубликованных клинических данных о комбинированной терапии в популяции первичных (не получавших ранее лечения) больных, эти результаты позволяют по-новому взглянуть на объяснение влияния выбора способа лечения на этой стадии заболевания. Действительно, результаты нельзя было предсказать, исходя из изменений, наблюдаемых в популяции в ходе многих исследований терапии второго ряда.

В исследовании терапии первого ряда оцениваются уровни инсулина натощак и после еды (фиг.7). Наблюдается статистически значимое повышение реакции инсулина в присутствии глюкозной нагрузки в обеих группах, получающих комбинированный препарат постоянного состава (24-28,8 мкмЕ/мл), по сравнению с плацебо. Наблюдается более значительное усиление реакции инсулина в присутствии глюкозной нагрузки для группы, получающей низкую дозу комбинированного препарата постоянного состава (14,6 мкмЕ/мл), по сравнению с глибурид-монотерапией и более значительное усиление реакции инсулина в присутствии глюкозной нагрузки в обеих группах, получающих комбинированный препарат постоянного состава (21-25,8 мкмЕ/мл), по сравнению с метформин-монотерапией. Если рассматривать средние дозы активных лекарственных веществ на группу испытуемых (опытную группу), реакцию инсулина нельзя объяснить влиянием одной сульфонилмочевины при комбинированной терапии. Эти клинические данные подтверждают предклиническое исследование с изолированными инсулоцитами поджелудоной железы, когда было высказано предположение, что метформин предупреждает гипергликемическую гипосенсибилизацию инсулоцитов. Сочетание нормальной и подходящей повышенной реакции инсулина с соответствующим большим снижением амплитуды (отклонения) содержания глюкозы предполагает, что комбинация повышает эффективность поджелудочной железы в ответ на глюкозную нагрузку, поддерживая функцию бета клеток и улучшая чувствительность инсулина.

Основной задачей при помощи больным диабетом типа 2, помимо энергичного лечения повышенного артериального давления и повышенного содержания липидов, является установление насколько можно близкого к нормальному содержания глюкозы (гликемический уровень) или достижение гликемических терапевтических целей. Наблюдается более сильная реакция на комбинированный препарат постоянного состава, выражающаяся в том, что большее число больных достигают терапевтических целей и более значительного снижения абсолютного значения HbA_1c. В качестве терапии первого ряда комбинированный препарат постоянного состава приводит к тому, что большее число "субъектов" (66-71%) достигает гликемической цели HbA_1c J 7% по сравнению с 60% в случае монотерапии сульфонилмочевиной, 50% при метформин-монотерапии и 20% при приеме плацебо после 20 недель двойной слепой терапии. Примерно у 28% больных в каждой группе, принимающей комбинированный препарат постоянного состава, HBA_1с понижается по сравнению с базовой линией более чем на 2,0% по сравнению с 16-17% в каждой группе, подвергающейся монотерапии и 3% в группе плацебо. Следует отметить, что эти цели достигаются не при простом повышении суммарных доз препаратов, но при более низких дозах дополнительных компонентов. Средние конечные дозы каждого терапевтического средства первого ряда составляют примерно: глибурид 5,3 мг, метформин 1307 мг, комбинированный препарат с низкой дозой 557/2,78 мг и комбинированный препарат со средней дозой 818/4,1 мг. В случае изменения HbA_1с с числом таблеток картина, наблюдаемая при комбинированной терапии, не является неожиданной с точки зрения патофизиологии. Это указывает, что существует четкая реакция на "объект" при всех дозах и что необходимость в более высоких дозах коррелируется с более высокой базовой линией (фон) HbA_1с. Сходную картину можно обнаружить для глибурида вплоть до суммарной дозы 7,5 мг; для метформина не наблюдается четкой картины.

Представленные данные подтверждают, что комбинированный препарат метформин/глибурид в качестве агента первого ряда с наибольшей вероятностью приводит больного к терапевтической цели вне зависимости от того, как высок фоновый (базовая линия) HbA_1с. Для обоих комбинированных препаратов с постоянной дозой средняя величина снижения по сравнению с базовым HbA _1с выше для больных с более высокими уровнями фона (базовой линией). Это явление не наблюдается в случае глибурида, метформина или плацебо и не думается, что это может быть в случае другой монотерапии. Это демонстрирует вклад компонентов, необходимых для достижения терапевтической гликемической цели, когда фоновый (базовый) уровень HbA_1с выше 9%. Показано, что при монотерапии наблюдается пологий участок на кривой гликемической реакции для фоновых уровней HbA_1с<9%, тогда как при комбинированной "фиксированной" терапии имеются дополнительные инкрементные понижения HbA_1с для фоновых HbA_1с уровней <9%.

У всех больных, включенных в "open" стадию терапии первого ряда с подходящими данными для по меньшей мере двух временных точек, среднее значение HbA_1с на базовой линии составляет 9,45%. На неделях 13, 26 и 39 примерно у 50-55% больных уровень HbA_1с достигает менее 7%, а еще у 30% он составляет <8%. Такую скорость ответной реакции и величину изменения при понижении уровня HbA_1с можно ожидать при комбинированной терапии, но ее редко можно увидеть при монотерапии с помощью антигипергликемических агентов. Фундаментальным вопросом является, при каком начальном антигипергликемическом лечении будет достигнута гликемическая цель HbA_1с<7% у наибольшего количества больных. Эти данные делают еще более необходимыми переоценку современных воззрений на лечение диабета типа 2 и переключение на применение комбинированной терапии на более раннем этапе развития болезни.

Увеличение веса обычно наблюдается в случае всех антигипергликемических агентов, иных нежели один метформин (монотерапия). При улучшенном гликемическом контроле действительно ожидается увеличение веса, так как калории скорее сохраняются, нежели теряются за счет плохого метаболического контроля. В данной клинической программе, так как гликемический контроль улучшен, минимальное ранее увеличение веса примерно 1-2 кг наблюдается в случае "фиксированной" комбинированной терапии; оно сравнимо с увеличением веса 2 кг, наблюдаемым при монотерапии с помощью глибурида в качестве терапии первого ряда. При двойной слепой терапии после начального минимального увеличения вес остается стабильным и не увеличивается со временем.

В целом не наблюдается клинически или статистичеки значимой разницы между любыми группами испытуемых в том, что касается изменений профиля липидов в плазме. Так как наиболее тыжелые больные были исключены из плацебо-контролируемого испытания, меньшие изменения реакции (ответа) на терапию могли не обнаруживаться. Популяция больных при терапии первого ряда имела недостаточный гликемический контроль, но диета и физическая нагрузка позволили довести среднее значение HbA_1с до 8,2%. У больных, получающих комбинированный препарат постоянного состава, профиль липидов в плазме не имеет побочных эффектов (суммарный холестерин, LDL, HDL и триглицериды) или значительных различий по сравнению с плацебо или глибурид- и метформин-монотерапией.

Лучше понимая связь между диабетическим контролем и скоростью отдаленного осложнения, можно сказать, что целью помощи при диабете в настоящее время является достичь и поддерживать как можно более близкую к нормальной гликемию (уровень глюкозы). Нацеливаясь на многие нарушения с помощью агентов с синергистическим или дополнительным (комплементарным) механизмами действия, интуитивно стремятся достичь терапевтической гликемической цели. Более глубокое понимание природы диабета типа 2 позволяет сказать, что современные воззрения на лечение, позволяющие "нарушению" произойти прежде, чем применять более энергичное лечение, следует пересмотреть. Более раннее применение комбинированного препарата с низкой дозой, в особенности при использовании более низких доз, дает лучшую переносимость, следовательно, является, по-видимому, важным терапевтическим способом, если цель достижима и режим выдерживается. Комбинированный препарат, оцениваемый в данном исследовании, позволяет применять более низкие дозы и использовать в виде одной общей формы.

Комбинированный препарат постоянного состава метформин/глибурид с низкой дозой является безопасным и эффективным для достижения и поддержания гликемического контроля у больных диабетом 2 типа, у которых диета и физическая нагрузка не обеспечивают достаточного кликемического контроля. Применение комбинированной терапии на более ранних стадиях заболевания (диабета), по-видимому, является клинически успешной альтернативой классического взгляда на лечение, допускающее недостаточность (неудачу) постадийной терапии перед тем, как принять более интенсивную, но клинически значимую стратегию лечения. Хотя в данном кратковременном исследовании это не рассматривается, стратегия достижения как можно более близких к нормальным стратегических целей, по-видимому, влияет на замедления процесса развития заболевания диабетом и задерживает начало отдаленных осложнений диабета. У популяции больных, резистентных к монотерапии, комбинированный препарат метформина и глибурида постоянного состава вызывает клинически значимое улучшение гликемического контроля при отсутствии признаков, пагубных метаболических эффектов или касающихся безопасности. Не было клинически значимой гипогликемии, негативного влияния на липиды в плазме и после ограниченного раннего увеличения вес со временем становится постоянным. Синергизм комбинации метформин и сульфонилмочевина является установленным, "фиксированная" комбинация метформина и глибурида эффективно улучшает гликемический контроль и представляет собой разумный выбор в антигипергликемическом "оснащении". Предполагается, что "фиксированная" комбинация упрощает дозирование, более удобна и, следовательно, лечение является более гибким.

Низкая доза (250/1,25 мг) комбинированного препарата постоянного состава может являться начальной дозой в качестве терапии первого ряда у первичных (не получавших ранее лечения) больных. Затем ее следует корректировать ("титровать"), как указано, до достижения HbA_1c <7%.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Данные по безопасности и эффективности, представленные в этой клинической программе, оценивающие комбинированный препарат метформин/глибурид постоянного состава ("фиксированны") как терапию первого ряда для больных диабетом типа 2, подтверждают следующее.

- Процент больных, прекращающих лечение из-за гипергликемии, ниже в случае "фиксированной" комбинации метформин/глибурид по сравнению с метформином, глибуридом и плацебо.

- Гипогликемия и симптомы гипогликемии встречаются реже при применении в качестве терапии первого ряда (фиг.9) препарата метформин/глибурид 250/1,25 мг по сравнению с формой метформин/глибурид 500/2,5 мг и глибуридом.

- Частота желудочно-кишечных нарушений (побочных явлений), вызванных комбинированным препаратом постоянного состава, самая низкая в случае применения в качестве терапии первого ряда метформин/глибурида 250/1,25 мг по сравнению с метформин/глибуридом 500/2,5 мг и метформином (фиг.10).

- У больных, получавших длительное время "open-label" "фиксированную" комбинацию метформин/глибурид, не наблюдается никаких новых неожиданных побочных явлений или лабораторных аномалий.

- Значительно более высокая эффективность комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид при любом содержании активного вещества, что доказывается более значительным снижением величины всех гликемических параметров (HbA_1с, содержание глюкозы после еды, содержание глюкозы натощак и содержание фруктозамина), по сравнению с плацебо, глибуридом и метформином.

- Синергистический эффект комбинированного препарата с низкой дозой, направленный на многие метаболические нарушения, приводит к усилению функции бета клеток и повышению чувствительности к инсулину, как показывает содержание глюкозы в плазме после еды и амплитуды (отклонения) содержания инсулина, и усилению метаболической функции и улучшению гликемического контроля.

- Большее число больных, принимающих комбинированный препарат метформин/глибурид постоянного состава, достигают гликемической терапевтической цели HbA_1с J 7%.

- Эффективное гликемическое понижение до значений, соответствующих терапевтическим целям, для любого базового (начального) значения HbA_1с - по сравнению с терапией плацебо, глибуридом и метформином. Было показано, что при применении в качестве начальной терапии глибурид и метформин имеют плоский участок (плато) гликемической реакции для случаев начальных уровней (базовая линия) HbA _1с>9%, тогда как в случае терапии "фиксированной" комбинацией метформин/глибурид имеются дополнительные инкрементные понижения уровней HbA_1с для уровней базовой линии HbA_1с>9%.

- Ограниченное раннее увеличение веса одновременно (параллельно) с улучшением гликемического контроля, сравнимое с монотерапией глибуридом, однако вес со временем остается постоянным.

- Терапия с помощью комбинированного препарата постоянного состава ("фиксированная" комбинация) не оказывает вредного воздействия на профиль липидов (суммарный холестерин, LDL, HDL и триглицериды) и не имеет заметных отличий от плацебо или глибурид- и метформин-монотерапии.

- Подходящая эффективность и переносимость комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид 250/1,25 мг подтверждает возможность его применения в качестве начальной дозы в терапии первого ряда.

Вышеприведенные результаты четко показывают, что лечение диабета с помощью препарата метформин/глибурид с низкой дозой по изобретению (250/1,25 мг) по меньшей мере эквивалентно по эффективности лечению с помощью лекарственной формы с более высокой дозировкой (500/2,5 мг), но дает более слабые побочные эффекты.