нитрооксипроизводные ингибиторов циклооксигеназы-2

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I) или его соль

где М-Т означает остаток СОХ-2 ингибитора, в котором T=-SO₂NH-, -SO₂NR-, -О-, -N(SO₂R)-, и R означает алкил с 1-10 атомами углерода, где селективный СОХ-2 ингибитор, М-ТН или М-ТОН выбраны из группы, включающей 4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)-бензолсульфонамид, 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамид, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2-фтор-бензолсульфонамид, N-[6-[(2,4-дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1Н-инден-5-ил]-метансульфонамид, N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонанилид, N-(4-нитро-2-циклогексилоксифенил)метансульфонанилид, 2-[(2-хлор-6-фторфенил)-амино]-5-метилбензолуксусная кислота, 2-[(2-[хлор-6-фторфенил)-амино]-4-метилбензолуксусная кислота, (Z)-2-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диол;

Y_А=-(В)_b0-(С) _c0-,

где b0=0 и с0=1;

С означает двухвалетный радикал -T_C-Y-,

где Т _C=СО или -(СН₂)_n6 ОС(О)-, где n6 означает целое число от 1 до 20;

Y означает двухвалентный радикал, имеющий следующие значения; -R O-, в которой R означает линейный или разветвленный С₁ -С₂₀-алкилен;

n7 - целое число от 0 до 20, n7 - целое число от 1 до 20, m - целое число от 1 до 6, Rf - атом водорода или метил.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где b0=0, с0=1, Т и Т_C являются такими, как определено в п.1, Y означает разветвленный С ₁-С₆ алкилен или

где n7 означает 0 или 1, и n7 означает 1 или 2, или

где m означает 2, Rf означает водород.

3. Соединение формулы (I) по п.2, где b0=0, c0=1, T=-N(SO ₂R)-, T_C=CO или -(СН ₂)_n6О(СО)-, где n ₆=1 и R=СН₃.

4. Соединение формулы (I) по п.2, где b0=0, c0=1, T=-SO₂ NH- и Т_C=СО или -(СН₂ )_n6О(СО)-, где n₆ =1.

5. Соединение по п.3, которое представляет собой N-[6-(2,4-дифторфенилтио)-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-М-[(4-нитроокси)бутироилоксиметил]-метансульфонамид.

6. Соединение по п.3, которое представляет собой N-[6-(2,4-дифторфенилтио)-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[3-(нитрооксиметил)-бензоилоксиметил]-метансульфонамид.

7. Соединение по п.3, которое представляет собой (Z)-2-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диол-1-[(4-нитрооксиметил)бензоат)].

8. Соединение по п.4, которое представляет собой N-[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилсульфонил]-4-нитрооксибутанамид.

9. Соединение по п.3, которое представляет собой N-(3-нитрооксиметил)-бензоил-оксиметил-1H-(2-фенокси-4-нитрофенил)метан-сульфонамид.

10. Применение соединения формулы (I) или его соли по пп.1-9 для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для лечения или профилактики воспалительных нарушений, боли и лихорадки.

11. Применение по п.10, отличающееся тем, что воспалительные нарушения выбраны из группы, состоящей из, но не ограничиваясь этим, артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, дисменореи, аллергического ринита, синусита, хронического обструктивного легочного заболевания, дерматита, псориаза, кистозного фиброза, множественного склероза, васкулита и отторжения органа-трансплантанта.

12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования циклооксигеназы-2, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) по п.1 или его соль.

13. Композиция по п.12 в подходящей форме для перорального, парентерального, ректального, местного и трансдермального введения, а также введения посредством ингаляции распыляемого раствора или аэрозоля, или ионтофорезных устройств.

14. Жидкая или твердая фармацевтическая композиция для перорального, парентерального, ректального, местного и трансдермального введения или ингаляции в форме таблеток, капсул и пилюль, необязательно имеющих энтеросолюбильное покрытие, порошков, гранул, гелей, эмульсий, растворов, суспензий, сиропов, эликсира, форм для инъекций, суппозиториев, в виде трансдермальных пластырей или липосом, содержащая соединение формулы (I) по пп.1-9 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к нитропроизводным ингибиторов циклооксигеназы-2 (далее упоминаемым как СОХ-2 ингибиторы), фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению для лечения и/или профилактики воспалений, таких как, например, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, дисменорея, боль и лихорадка, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые нарушения, ревматические заболевания, неоплазия и болезнь Альцгеймера, для уменьшения или устранения известных побочных эффектов ингибиторов СОХ-2 и для лечения и/или предупреждения нарушений, вызванных повышенными уровнями циклооксигеназы-2.

Циклооксигеназа представляет собой фермент, который превращает арахидоновую кислоту в простаноиды. В дополнение к развитию нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs) становится очевидно, что для упомянутых соединений существует строгая и прямая взаимосвязь между активностью и токсичностью. Фактически, даже если они ингибируют активность циклооксигеназы, предупреждая образование проалгогенных/воспалительных простаноидов, с другой стороны, они вызывают уменьшение защитных простаноидов, так что очевидным результатом является повреждение желудочно-кишечного тракта. Дальнейшие исследования демонстрируют, что существуют два различных типа циклооксигеназных ферментов: так называемая конститутивная форма (СОХ-1), ответственная за производство защитных простаноидов, и индуцибельная форма (СОХ-2), продуцирующая проалгогенные/воспалительные простаноиды (J.R.Vane et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38: 97-120). Следовательно, постулировано, что противовоспалительный эффект NSAIDs опосредован ингибированием СОХ-2, тогда как их побочные эффекты являются следствием ингибирования СОХ-1. Однако известно, что фермент СОХ-1 физиологически связан с генерированием простагландинов, проявляющих защитный эффект по отношению к слизистой оболочке желудка, на почечном и желудочно-кишечном уровне, а также по отношению к агрегации тромбоцитов. Следовательно, противовоспалительные лекарственные средства, специфически ингибирующие СОХ-2 без ингибирования СОХ-1, будут свободны от побочных эффектов, связанных с обычными NSAID. Далее было подтверждено, что пациенту, принимающему селективный СОХ-2 ингибитор, следует также вводить NSAID для достижения кардиозащитного действия; однако при таком способе он не будет свободен от желудочно-кишечных беспокойств. Таким же образом, при переключении с нестероидного противовоспалительного лекарственного средства на селективный СОХ-2 ингибитор кардиозащитная активность может быть потеряна, однако с приобретением противоартритных свойств. На основании этих концепций разработаны селективные СОХ-2 ингибиторы, имеющие желательный терапевтический профиль противовоспалительного лекарства без неблагоприятных эффектов, обычно связанных с ингибированием СОХ-1. Однако все эти соединения демонстрируют наличие побочных эффектов, таких как, например, диспепсия и гастропатия, а также желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые риски (Mohammed et al., Engl. J. Med., 340 (25) 2005, 1999). Несмотря на непрерывное развитие новых СОХ-2 ингибиторов, проблема их побочных эффектов все еще не решена. Также сообщают о потенциальном риске сердечно-сосудистых событий, острого колита, желудочно-кишечного кровотечения, аллергического васкулита, кишечных заболеваний.

В WO 01/45703 описаны нитрозированные и нитрозилированные ингибиторы циклооксигеназы-2, а также композиции, включающие, по меньшей мере, один из этих ингибиторов, и при необходимости, по меньшей мере, соединение, которое отдает, переносит или высвобождает оксид азота. В упомянутой заявке указано, что неблагоприятные воздействия известных СОХ-2 ингибиторов могут быть уменьшены или предупреждены, если указанные ингибиторы содержат, по меньшей мере, нитритную, нитратную, тионитритную или тионитратную группу. В частности, в этом патенте приведены в качестве примеров препараты соединений, содержащих -О-NO ₂-группу (нитрозированные ингибиторы циклооксигеназы-2), непосредственно связанную с СОХ-2 ингибиторной частью, и синтез производных СОХ-2 ингибиторов, содержащих -S-NO-группу (нитрозилированные ингибиторы циклооксигеназы-2), не связанную напрямую с предшественниками ингибиторов.

Объектом настоящего изобретения является предоставление новых производных ингибиторов циклооксигеназы-2, не имеющих недостатков, указанных выше, которые превращаются in vivo в соединения с усиленной СОХ-2 ингибирующей активностью и которые высвобождают молекулы, способные модулировать биодоступность оксида азота для того, чтобы уменьшить или решить проблемы на сердечно-сосудистом и/или желудочно-кишечном уровне и получить синергетическое взаимодействие СОХ-2 молекулы и оксида азота.

Объектом настоящего изобретения являются соединения или их соли с усиленным фармакологическим профилем, которые способны высвобождать СОХ-2 ингибиторы и NO (оксид азота) при условиях и согласно параметрам, представленным в тесте 1, описанном ниже, имеющие общую формулу (I)

где М-Т означает остаток селективного СОХ-2 ингибитора, в котором Т=-SO₂NH-, -SO ₂NR-, -(СО)-, -О-, -S-, -NH-, -N(SO₂ R)-, и R означает алкил с 1-10 атомами углерода, предпочтительно метил, где селективный СОХ-2 ингибитор, М-ТН или М-ТОН должны соответствовать тесту 2, описанному ниже;

Y _A=-(В)_b0-(С)_с0 -

где b0 и с0 означают целые числа 1 или 0, при условии, что b0 и с0 не могут быть одновременно 0,

В=-Т _B-Х₂-Т_B1, в котором

Т_B=СО или X, где Х=О, S, NH, NR, и R является таким, как определено выше, Т _B означает СО, когда Т означает -SO₂ NH-, -SO₂NR-, -О-, -S-, -NH-, -N(SO ₂R)-, Т_B означает X, когда Т означает -СО-;

Т_B1= СО или X, в котором Х является таким, как определено выше;

Х₂ означает двухвалентный радикал и выбирается из следующих соединений;

а)

где n1 и n2 означают целые числа 0 или 1; R ² и R³ независимо выбраны из Н или СН₃;

b)

где n2 и R² являются такими, как определено выше;

Y¹ означает -CH₂-CH₂- или -СН=СН-(СН ₂)_n2'-, где n2' означает целое число 0 или 1;

где n4 является целым числом от 1 до 20 и n5 означает целое число от 0 до 20, R⁴ и R ⁴ , R⁵ и R⁵ независимо выбирают из Н, СН₃, ОН, NH₂, NHCOCH₃, СООН; когда связь между С^A и С ^B атомами углерода является двойной, R⁴ и R⁵ или R⁴ и R⁵ отсутствуют;

С означает двухвалентный радикал -Т _C-Y-, где

Т_C=СО, X, где Х является таким, как определено выше, или -(СН₂) _n6ОС(O)-, где n6 означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n6 означает 1;

Y означает двухвалентный радикал, имеющий следующие значения:

d) -R¹O-, в котором R¹ означает

- линейный или разветвленный С₁-С₂₀-алкилен, необязательно содержащий один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы, или одну или более групп -О(СО)-, -NH(CO)-, -S(CO)-, необязательно замещенных одной или более из следующих групп -ОН, -SH, -NH₂, -NHCOR⁶ , в которой R⁶ является линейным или разветвленным С₁-С₁₀-алкилом, предпочтительно СН₃;

- циклоалкилен, содержащий от 5 до 7 атомов углерода в циклоалкиленовом кольце, где один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы, и кольцо может быть замещено боковыми цепями R⁶, при этом R⁶ является таким, как определено выше;

е)

где n7 означает целое число от 0 до 20 и n7 означает целое число от 1 до 20;

g)

, , ,

где m означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, Rf означает атом водорода или СН₃ ;

h)

где nIX означает целое число от 0 до 10, предпочтительно от 1 до 5;

nIIX означает целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 5;

R_TIX, R _TIX', R_TIIX, R _TIIX' - являются одинаковыми или различными и означают Н или линейный или разветвленный С₁-С ₄-алкил, предпочтительно R_TIX, R _TIX', R_TIIX, R _TIIX' являются Н;

Y³ означает гетероциклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, и выбранное из

при условии, что

когда b0=0, с0=1 и Т=-SO ₂NH-, -SO₂NR-, -О-, -S-, -NH-, -N(SO ₂R)-, где R является таким, как определено выше, тогда Т_C=(СО) или -(СН₂ )_n6О(СО)-;

когда b0=0, с0=1 и Т=СО, тогда Т_C=X, где Х является таким, как определено выше;

когда b0=1 и Т=-SO₂NH-, -SO ₂NR-, -О-, -S-, -NH-, -N(SO₂R)-, где R является таким, как определено выше, тогда Т _B=СО;

когда b0=1 и Т=СО, тогда Т_B =X, где Х является таким, как определено выше;

когда b0=1, с0=1 и Т_B1=СО, тогда Т_C =X, где Х является таким, как определено выше;

когда b0=1, с0=1 и Т_B1=X, где Х является таким, как определено выше, тогда Т_C=(СО);

когда b0=1, с0=0, Т_B1 имеет только одно значение -О-.

Предпочтительные соединения формулы (I) являются те, у которых b0=0, с0=1, Т и Т_C являются такими, как определено в п.1, Y означает разветвленный С ₁-С₆ алкилен или

где n7 означает 0 или 1 и n7 означает 1 или 2, или

где m означает 2, Rf означает водород.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, у которых b0=0, с0=1, Т=-N(SO₂R)-, Т _C=СО или -(СН₂)_n6 О(СО)-, где n6=1 и R= СН₃, и те, где b0=0, с0=1, Т=-SO₂NH- и Т_С =СО или -(СН₂)_n6О(СО)-, где n6=1.

Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, нитропроизводное ингибиторов циклооксигеназы-2 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, и их использование для лечения и/или профилактики воспалительных и сердечно-сосудистых нарушений, артрита, ревматоидного артрита, дисменореи, лихорадки, боли, для лечения и/или предупреждения нарушений, обусловленных повышенным уровнем циклооксигеназы-2, и для уменьшения или устранения хорошо известных побочных эффектов СОХ-2 ингибиторов.

Тест 1

Анализ СОХ-1 и СОХ-2 активностей соединений согласно изобретению.

К изолированному гомогенату печени крысы в хлориде калия (1,15%) и фосфатном буфере (0,1 M, рН 7,4) добавляют исследуемые соединения (растворенные в 1% ДМСО) с 0,5 мМ конечной концентрацией в гомогенате, и гомогенат выдерживают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем его центрифугируют (2000 об/мин, 5 минут), и в супернатанте определяют активности СОХ-2 и СОХ-1, а также количество высвобожденного NO согласно методам, описанным ниже.

1-1) Оценка in vitro активностей СОХ-2 и СОХ-1 (анализы цельной крови человека).

Эксперименты проводят согласно процедуре, описанной D. Riendeau et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 296: 558-566, 2001.

Для оценки СОХ-2 активности кровь человека собирают у добровольцев, добавляют гепарин (19 ед/мл) и несколько аликвот по 500 мкл инкубируют с LPS (липополисахарид) (100 мкг/мл) и с 2 мкл растворов (1% ДМСО) исследуемых соединений при различных концентрациях, используя 3-кратные серийные разбавления (1:10, 1:100, 1:1000 и 1:10000) вышеуказанного супернатанта, или с 2 мкл растворителя (ДМСО) в течение 24 ч при 37°С. СОХ-2 активность в образцах измеряют в плазме после депротеинизации как концентрацию простагландина Е2 посредством радиоиммуноанализа (Amersham, Эуквилль, Онтарио, Канада).

Для СОХ-1 анализа 500 мкл аликвоту крови человека смешивают с 2 мкл растворов (1% ДМСО) соединений при различных концентрациях, используя 3-кратные серийные разбавления (1:10, 1:100, 1:1000 и 1:10000) вышеуказанного супернатанта, или с 2 мкл растворителя (ДМСО), и крови позволяют свертываться в течение 1 ч при 37°С.

СОХ-1 активность в образцах определяют в сыворотке после депротеинизации как уровни тробмоксана 2, используя ферментный иммунологический анализ (Cayman Chemicals, Энн Або, Мичиган).

1-2) Определение высвобождения NO посредством хемилюминесценции.

Аликвоту вышеуказанного супернатанта (100 мкл) вводят в реакционный сосуд анализатора, содержащий восстановительный раствор, включающий ледяную уксусную кислоту и иодид калия. В этих условиях нитраты/нитриты, присутствующие в образце, превращаются в NO, который затем обнаруживают после реакции с озоном. Эта реакция дает свет, который детектируется фотомножителями, и записанный сигнал, пропорциональный количеству испущенного света, позволяет определить количество нитратов/нитритов, присутствующих в образце. Количество высвободившегося NO определяют по калибровочной кривой, полученной по скалярным нитритным концентрациям.

Соединения соответствуют тесту 1, когда соотношение между СОХ-1 ингибирующей активностью и СОХ-2 ингибирующей активностью, выраженной как IC₅₀, больше чем или равно 5, и они высвобождают NO в количестве, которое можно определить прибором, то есть с концентрацией, равной или больше, чем 0,1 мкМ.

Тест 1

Анализ СОХ-1 и СОХ-2 активности соединений-предшественников согласно методу анализа цельной крови человека

Эксперимент проводят, используя такие же процедуры, как описаны D. Riendeau et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 296: 558-566, 2001.

2.1 Для оценки СОХ-2 активности кровь человека собирают у добровольцев, добавляют гепарин (19 ед/мл) и 500 мкл аликвоты инкубируют с липополисахаридом (100 мкг/мл) и с 2 мкл растворов (1% ДМСО) соединений-предшественников при различных концентрациях, используя 3-кратные серийные разбавления (1:10, 1:100, 1:1000 и 1:10000) наиболее высокой исследуемой концентрации, или с 2 мкл растворителя (ДМСО) в течение 24 ч при 37°С. СОХ-2 активность в образцах измеряют в плазме после депротеинизации как концентрацию простагландина Е2 посредством радиоиммуноанализа (Amersham, Эуквилль, Онтарио, Канада).

2.2 Для оценки СОХ-1 активности 500 мкл аликвоту крови человека смешивают с 2 мкл растворов (1% ДМСО) соединений-предшественников при различных концентрациях, используя 3-кратные серийные разбавления (1:10, 1:100, 1:1000 и 1:10000) наиболее высокой исследуемой концентрации, или с 2 мкл растворителя (ДМСО), и крови позволяют свертываться в течение 1 ч при 37°С.

СОХ-1 активность в образцах определяют в плазме после депротеинизации как концентрацию тробмоксана 2, используя ферментный иммунологический анализ (Cayman Chemicals, Энн Або, Мичиган).

Тесту 2 соответствуют те соединения-предшественники, которые имеют соотношение СОХ-1 ингибирующая активность/СОХ-2 ингибирующая активность, выраженная как IC ₅₀, больше или равное 5.

Предшественники, которые могут быть использованы для получения соединений - объектов настоящего изобретения, описаны в следующих патентах или патентных заявках:

WO 91/19708, WO 94/13635, WO 94/15932, WO 94/20480, WO 94/26731, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 95/11883, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 95/18799, WO 95/21817, WO 95/30652, WO 95/30656, WO 96/03392, WO 96/03385, WO 96/03387, WO 96/03388, WO 96/06840, WO 96/09293, WO 96/09304, WO 96/10021, WO 96/13483, WO 96/16934, WO 96/19462, WO 96/19463, WO 96/19469, WO 96/21667, WO 96/23786, WO 96/24584, WO 96/24585, WO 96/25405, WO 96/31509, WO 96/36617, WO 96/36623, WO 96/37467, WO 96/37468, WO 96/37469, WO 96/38418, WO 96/38442, WO 96/41626, WO 96/41645, WO 97/03953. WO 97/11704, WO 97/13755, WO 97/13767, WO 97/14691, WO 97/16435, WO 97/25045, WO 97/27181, WO 97/28120, WO 97/28121, WO 97/29776, WO 97/34882, WO 97/36863, WO 97/37984, WO 97/38986, WO 97/40012, WO 97/41100, WO 97/44027, WO 97/44028, WO 97/45420, WO 98/00416, WO 98/03484, WO 98/04527, WO 98/05639, WO 98/06708, WO 98/07714, WO 98/11080, WO 98/14205, WO 98/21195, WO 98/22442, WO 98/32732, WO 98/33769, WO 98/39330, WO 98/41511, WO 98/41516, WO 98/43966, WO 98/43649, WO 98/46594, WO 98/47509, WO 98/47871, WO 98/47890, WO 98/50033, WO 98/50075, WO 98/52937, WO 98/57924, WO 99/05104, WO 99/10331, WO 99/10332, WO 99/11605, WO 99/12930, WO 99/13799, WO 99/14194, WO 99/14195, WO 99/15205, WO 99/15503, WO 99/15513, WO 99/15505, WO 99/18960, WO 99/20110, WO 97/27181, WO 97/28120, WO 97/28121, WO 97/29776, WO 97/34882, WO 97/36863, WO 97/37984, WO 97/38986, WO 97/40012, WO 97/41100, WO 97/44027, WO 97/44028, WO 97/45420, WO 98/00416, WO 98/03484, WO 98/04527, WO 98/05639, WO 98/06708, WO 98/07714, WO 98/11080, WO 98/14205, WO 98/21195, WO 98/22442, WO 98/32732, WO 98/33769, WO 98/39330, WO 98/41511, WO 98/41516, WO 98/43966, WO 98/43649, WO 98/46594, WO 98/47509, WO 98/47871, WO 98/47890, WO 98/50033, WO 98/50075, WO 98/52937, WO 98/57924, WO 99/05104, WO 99/10331, WO 99/10332, WO 99/11605, WO 99/12930, WO 99/13799, WO 99/14194, WO 99/14195, WO 99/15205, WO 99/15503, WO 99/15513, WO 99/15505, WO 99/18960, WO 99/20110, WO 99/20589, WO 99/21585, WO 99/22720, WO 99/23087, WO 99/25695, WO 99/33796, WO 99/35130, WO 99/41224, WO 99/45913, WO 99/55830, WO 99/59634, WO 99/59635, WO 99/61016, WO 99/61436, WO 99/62884, WO 99/64415, WO 00/00200, WO 00/01380, WO 00/08024, WO 00/10993, WO 00/13685, WO 00/23433, WO 00/24719, WO 00/25779, WO 00/26216, WO 00/27382, WO 00/29022, WO 00/29023, WO 00/37107, WO 00/38730, WOOO/38786, WO 00/40087, WO 00/48583, WO 00/51685, WO 00/52008, WO 00/53149, WO 00/68215, WO 01/70704, WO 01/15138, WO 01/68633, ЕР 0087629, ЕР 0418845, ЕР 0554829, ЕР 0745596, ЕР 0788476, ЕР 0826676, ЕР 0863134, ЕР 0882016, ЕР 0927555, ЕР 0937722, ЕР 1006114, US 3,840,597, US 5,134,142, US 5,344,991, US 5,380,738, US 5,393,790, US 5,399,357, US 5,434,178, US 5,409,944, US 5,436,265, US 5,466,823, US 5,474,995, US 5,475,021, US 4,486,534, US 5,504,215, US 5,508,426, US 5,510,368, US 5,510,496, US 5,516,907, US 5,521,207, US 5,521,213, US 5,536,752, US 5,550,142, US 5,552,422, US 5,563,165, US 5,580,985, US 5,585,504, US 5,596,008, US 5,604,253, US 5,604,260, US 5,616,601, US 5,620,999, US 5,633,272, US 5,639,780, US 5,643,933, US 5,668,161, US 5,677,318, US 5,686,170, US 5,686,460, US 5,691,374, US 5,696,143, US 5,698,584, US 5,700,816, US 5,710,140, US 5,719,163, US 5,733,909, US 5,753,688, US 5,756,530, US 5,760,068, US 5,783,597, US 5,789,413, US 5,807,873, US 5,817,700, US 5,840,746, US 5,840,924, US 5,849,943, US 5,859,257, US 5,861,419, US 5,883,267, US 5,908,852, US 5,908,858, US 5,925,631, US 5,935,990, US 5,945,539, US 5,972,986, US 5,981,576, US 5,985,902, US 5,990,148, US 5,994,379, US 5,994,381, US 6,001,843, US 6,002,014, US 6,020,343, US 6,025,353, US 6,028,072, US 6,046,191, US 6,071,936, US 6,071,954, US 6,077,869, US 6,080,876, US 6,083,969, US 6,136,839, US 5,681,842, US 5,776,967, US 5,824,699, US 5,883,267, US 5,905,089, US 5,908,858, US 5,945,538, US 5,980,905, US 5,994,381, US 6,004,948, US 2002/0058690 и JP 2001139575.

Примеры предпочтительных селективных СОХ-2 ингибиторов формулы M-ТН или M-ТОН перечислены здесь ниже:

4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)-бензолсульфонамид(вальдекоксиб), 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамид (целекоксиб), 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2-фтор-бензолсульфонамид (тильмакоксиб), N-[6-[(2,4-дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1Н-инден-5-ил]-метансульфонамид (L-745337), N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонанилид, N-(4-нитро-2-циклогексилокси-фенил)метансульфонанилид, 2-[(2-хлор-6-фторфенил)-амино]-5-метилбензолуксусная кислота (СОХ189), 2-[(2-хлор-6-фторфенил)-амино]-4-метилбензолуксусная кислота.

Предпочтительными лекарственными средствами формулы (I) согласно настоящему изобретению являются:

N-(6-(2,4-дифторфенил)тио-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил)-N-(4-нитроокси)бутироилоксиметил)метансульфонамид, N-(6-(2,4-дифторфенил)тио)-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил)-N-(3-нитрооксиметил)-бензоилоксиметил)-метансульфонамид, (Z)-2-(4-метилсульфонил)-фенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диол-1-((4-нитрооксиметил)бензоат), N-(4-(5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-4-нитрооксибутанамид, N-(3-нитрооксиметил)-бензоилоксиметил-N-(2-фенокси-4-нитрофенил)-метансульфонамид.

Поскольку некоторые соединения формулы (I) обладают одним или более асимметричных углеродных атомов, они могут существовать как оптически чистые энантиомеры, чистые диастереизомеры, энантиомерные смеси, диастереоизомерные смеси, энантиомерные рацемические смеси, рацематы или рацематные смеси. Объектом данного изобретения также являются все эти стереизомеры, а также их смеси. Соединения настоящего изобретения, включающие углерод-углерод двойную связь, могут существовать как Е или Z геометрические изомеры, и должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все эти изомеры, а также их смеси.

Как упоминалось выше, объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, соединение настоящего изобретения формулы (I) совместно с нетоксичными адъювантами и/или растворителями, обычно применяемыми в фармацевтической области.

Ежедневная доза активного компонента, которую следует вводить, может быть единичной дозой или может быть эффективным количеством, разделенным на несколько более маленьких доз, которые следует вводить в течение дня. Обычно общая дневная доза может быть в количестве от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 10 до 1000 мг, в частности от 50 до 500 мг. Дозировочный режим и частоту введения для лечения упомянутых заболеваний соединением согласно изобретению и/или фармацевтическими композициями согласно изобретению можно выбирать в соответствии с различными факторами, включая, например, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента, а также тяжесть заболевания, путь введения фармакологических композиций и возможную сопутствующую терапию другими лекарствами. В некоторых случаях уровни дозировки ниже или выше упомянутых пределов и/или более частые могут быть адекватными, и это логично может быть в заключении доктора и может зависеть от состояния заболевания.

Соединения согласно изобретению можно вводить перорально, парентерально, ректально или местно, путем ингаляции или в виде аэрозоля, в виде составов, содержащих в конечном счете стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители при желании. Местное введение может также включать применение трансдермального введения, такого как трансдермальные пластыри или ионтофорезные устройства. Используемый здесь термин «парентеральный» включает подкожные инъекции, внутривенозные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или методы вливания.

Пригодные для инъекций препараты, например стерильные пригодные для инъекций водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены известными в данной области способами при использовании пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный пригодный для инъекции препарат может также быть стерильным пригодным для инъекции раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Приемлемыми разбавителями и растворителями являются вода, раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Кроме того, обычно используются стерильные, жирные масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели любое слаболетучее масло может использоваться, включая синтетические моно или диглицериды, кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в препарате для инъекций.

Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены смешиванием активного компонента с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленгликоли.

Твердые дозировочные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы и гели. В таких твердых дозировочных дозах активное соединение может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозировочные формы могут также включать в обычной практике дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозировочные формы могут также включать буферные агенты. Кроме того, таблетки и пилюли можно получать с энтеросолюбильными покрытиями.

Жидкие дозировочные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в это области, такие как вода. Такие композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, и подсластители и ароматизаторы и т.п.

Методы синтеза предшественников лекарственных средств указаны в публикациях, упомянутых выше. Соединения-предшественники В, описанные выше, являются соединениями, доступными на рынке, или они могут быть получены в соответствии с хорошо известньми в данной области методами и описаны, например, в "The Merck Index", 13^th Ed. (2001). Предшественники Y, имеющего (IA), где свободная валентность кислорода насыщена Н и свободная валентность углерода насыщена карбоксильной, гидроксильной или аминогруппой, представляют собой соединения, доступные на рынке, или они могут быть получены согласно способам, хорошо известным в данной области техники.

Как правило, нитрооксипроизводные настоящего изобретения могут быть синтезированы с использованием способов, известных из литературы, или как описано в следующих патентах или патентных заявках на имя заявителя: ЕР 722434, ЕР 759899, WO 00/51988, WO 00/61537, WO 00/61541.

А) Соединения формулы (I), как определено выше, где Т означает -N(SO ₂R), b0=0, с0=1, Т_C=-(СН ₂)_n6О(СО)-, где R, Y являются такими, как определено выше, и n6=1, получают реакцией соединения формулы (II)

где М, R являются такими, как определено выше, Y имеет одно из значений, упомянутых выше, где концевой атом кислорода отсутствует и замещен атомом галогена Hal ₁ в формуле (II), и Hal₁ означает атом галогена, предпочтительно Br или Cl, с AgNO ₃.

Реакцию проводят в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил или ТГФ, при температуре при 0 до 80°С.

Соединения формулы (II), как определено выше, получают реакцией соединения формулы (III)

где М, R являются такими, как определено выше, с соединением формулы (IV)

где Hal является атомом галогена, Hal и Hal ₁ могут иметь одинаковые или различные значения, Y имеет одно из значений, упомянутых выше, где концевой атом кислорода отсутствует и замещен атомом галогена Hal₁ в формуле (IV).

Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как безводный ТГФ, при температуре от 0 до 80°С.

Соединения формулы (III) являются доступными в продаже соединениями или могут быть получены путем образования солей соответствующими вторичными сульфонамидными группами посредством хорошо известных реакций или могут быть получены хорошо известными реакциями, описанными в патентах или патентных заявках, указанных выше.

Соединения формулы (VI) являются доступными в продаже или могут быть получены из известных соединений известными реакциями.

В) Соединения формулы (I), как определено выше, где Т=-SO ₂NH, b0=0, с0=1, Т_C=СО, где М, Y являются такими, как определено выше, получают реакцией соединения формулы (V)

где М является таким, как определено выше, Y имеет одно из значений, упомянутых выше, где концевой атом кислорода отсутствует и замещен атомом галогена Hal₁ в формуле (V), и Hal₁ означает атом галогена, предпочтительно Br или Cl, с AgNO₃. Реакцию проводят в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил или ТГФ, при температуре от 0 до 80°С.

Соединения формулы (V), как определено выше, получают реакцией соединения формулы (VI)

где М является таким, как определено выше, с соединением формулы (VII) или соответствующим ангидридом формулы (VIII)

или

где Hal₁ является таким, как определено выше, Hal означает атом галогена, Hal и Hal ₁ могут иметь одинаковые или различные значения, Y имеет одно из значений, определенных выше, где концевой атом кислорода отсутствует и замещен атомом галогена Hal₁ в формулах (VI) и (VII).

Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМФ, при температуре от 0 до 80°С.

Соединения формулы (VI) являются доступными в продаже или могут быть получены хорошо известными реакциями, описанными в патентах или патентных заявках, указанных выше.

Соединения формулы (VII) и (VIII) являются доступными в продаже или могут быть получены из известных соединений известными реакциями.

Далее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Пример 1

N-[6-(2,4-Дифторфенил)тио)-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[4-(нитроокси)бутироилоксиметил]-метансульфонамид

1.A) N-[6-(2,4-Дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[4-(хлор)бутироилоксиметил]метансульфонамид (1А)

Раствор хлорметил (4-хлор)бутирата (1 г, 5,40 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) медленно добавляют по каплям в суспензию натриевой соли N-[6-(2,4-дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-метансульфонамида (2,04 г, 5,40 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Реакцию оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают метиленхлоридом (40 мл) и раствор, полученный таким образом, промывают 5% раствором бикарбоната натрия и затем водой. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 1,12 г желаемого вещества.

1.В) N-[6-(2,4-Дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[4-(нитроокси)бутироилоксиметил]-метансульфонамид

К раствору продукта 1А (1 г, 1,98 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитрат серебра (0,67 г, 3,96 ммолей). Раствор нагревают при 80°С в течение 15 часов в отсутствие света. Соли серебра отфильтровывают и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 503 мг желаемого вещества.

Элементный анализ

Рассчитано: С 48,64%; Н 4,27%; F 7,32%; S 12,37%.

Обнаружено: С 48,57%; Н 4,03%; F 7,31%; S 12,33%.

Пример 2

N-[6-(2,4-Дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[3-(нитрооксиметил)бензоилоксиметил]-метансульфонамид

2.А) N-[6-(2,4-Дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[3-(хлорметил)бензоилоксиметил]-метансульфонамид (2А)

Раствор хлорметил (3-хлорметил)бензоата (1,5 г, 6,80 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) медленно добавляют по каплям к суспензии натриевой соли N-[6-(2,4-дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-метансульфонамида (2,57 г, 6,80 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (45 мл). Реакцию оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают метиленхлоридом (60 мл) и раствор, полученный таким образом, промывают 5% раствором бикарбоната натрия и затем водой. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 1,31 г желаемого вещества.

2.В) N-[6-(2,4-Дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[3-(нитрооксиметил)бензоилоксиметил]-метансульфонамид

К раствору продукта 2А (1 г, 1,86 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитрат серебра (0,47 г, 2,78 ммолей). Раствор нагревают при 80°С в течение 15 часов в отсутствие света. Соли серебра отфильтровывают и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 623 мг желаемого вещества.

Элементный анализ

Рассчитано: С 53,19%; Н 3,56%; F 6,73%; S 11,60%.

Обнаружено: С 53,27%; Н 3,43%; F 6,79%; S 11,5%.

Пример 3

(Z)-2-(4-Метилсульфонилфенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диол-1-[(4-нитрооксиметил)бензоат]

3.А) (Z)-2-(4-Метилсульфонилфенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диол

Раствор 1 М DIBAL (гидрид диизобутилалюминия) в толуоле (185 мл) медленно добавляют к раствору 3-[фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил]-2-(5Н)-фуранона (18,1 г, 57,1 ммолей) в тетрагидрофуране (750 мл).

Раствор оставляют перемешиваться при 0°С в течение 90 минут, затем в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь, охлажденную до 0°С, добавляют по каплям 1 М раствор натрия-калия тартрата. Раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натрия, получая 15 г требуемого соединения.

3.В) (Z)-2-(4-Метилсульфонилфенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диол-1-[(4-хлорметил)-бензоат] (3В)

Раствор (Z)-2-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диола (15 г, 46,7 ммолей), триэтиламина (13,3 мл, 95,7 ммолей) и 4-диметиламинопиридина (0,76 г, 6,26 ммолей) в метиленхлориде (30 мл), охлажденный до 0°С, медленно добавляют к раствору 4-хлорметилбензоилхлорида (8,8 г, 46,7 ммолей) в метиленхлориде (30 мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 30 минут и затем подкисляют 1 н. HCl (100 мл). Отделенную органическую фазу высушивают сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Полученное таким образом сырое соединение очищают хромтографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 4,3 г желаемого вещества.

3.С) (Z)-2-(4-Метилсульфонилфенил)-3-фенил-2-бутен-1,4-диол-1-[(4-нитрооксиметил)-бензоат]

К раствору продукта 3В (3 г, 6,38 ммолей) в ацетонитриле (60 мл) добавляют нитрат серебра (1,07 г, 6,38 ммолей). Раствор нагревают при 50°С в течение 8 часов в отсутствие света. Соли серебра отфильтровывают и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 1,3 г желаемого вещества.

Элементный анализ

Рассчитано: С 60,36%; Н 4,65%; S 6,43%.

Обнаружено: С 60,40%; Н 4,63%; S 6,33%.

Пример 4

Синтез N-[4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилсульфонил]-4-нитрооксибутанамид

4.А) N-[4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилсульфонил]-4-хлорбутанамид (4А).

К раствору N-[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилсульфонил]-бензолсульфонамида (1 г, 2,262 ммолей) в пиридине (50 мл), охлажденному до 0°С, добавляют по каплям 4-хлорбутирилхлорид (0,294 мл), раствор перемешивают в течение 10 мин при 0°С, затем температуру повышают до комнатной и раствор перемешивают в течение 2 ч. Затем добавляют HCl (50 мл, 0,1 н.) и смесь экстрагируют СН₂ СН₂. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 0,400 мг продукта 4А.

4.В) N-[4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] фенилсульфонил]-4-нитрооксибутанамид.

К раствору продукта 4А (0,380 г, 0,78 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют нитрат серебра (0,265 г, 1,56 ммолей) и раствор нагревают в течение 8 часов при 50°С в отсутствие света. Соли серебра отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этилацетатом 8/2 в качестве элюента с получением 0,4 г желаемого вещества.

Элементный анализ

Рассчитано: С 49,22%; Н 3,74%; S 6,26%; F 11,12%.

Обнаружено: С 49,26%; Н 3,77%; S 6,28%; F 11,09%.

Пример 5

Синтез N-[(3 -нитрооксиметил)бензоилоксиметил]-N-(2-фенокси-4-нитрофенил)метансульфонамида

5.А) N-[(3-Хлорметил)бензоилоксиметил]-N-(2-фенокси-4-нитрофенил)метансульфонамид(5А)

Раствор хлорметил 3-хлорметилбензоата (1,5 г, 6,80 ммолей) в безводном тетрагид-рофуране (7 мл) медленно добавляют по каплям к суспензии натриевой соли N-(2-фенокси-4-нитрофенил)-метансульфонамида (2,25 г, 6,80 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (45 мл). Реакцию оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в метиленхлориде (60 мл) и раствор, полученный таким образом, промывают 5% раствором бикарбоната натрия и затем водой. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/этиловым эфиром 7/3 в качестве элюента с получением 0,830 г продукта 5А.

5.В) N-[6-(2,4-Дифторфенил)тио]-2,3-дигидро-1-оксо-1-инден-5-ил]-N-[3-(нитрооксиметил)бензоилоксиметил]-метансульфонамид

К раствору продукта 5А (0,8 г, 1,63 ммолей) в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитрат серебра (0,55 г, 0,32 ммолей). Раствор нагревают при 80°С в течение 15 часов в отсутствие света. Соли серебра отфильтровывают и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с н-гексаном/диэтиловым эфиром 8/2 в качестве элюента с получением 0,330 г желаемого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) м.д.: 3,26 (3Н, с); 5,98 (2Н, с); 5,5 (2Н, с); 6,98-8,01 (17Н, м).

Пример F1

Сравнение влияния на желудочную толерантность и кровяное давление соединений согласно настоящему изобретению по сравнению с соединением-предшественником.

Эксперимент проводят согласно способу, описанному M.N.Muscara et al. Br. J. Pharmacol. 133, 1314, 2001, и используя группу из 10 крыс, весящих каждая 200-250 г.

Соединения, суспендированные в 1% карбоксиметилцеллюлозе, вводят перорально в течение двух недель с ежедневной дозой 10 мг/кг массы тела.

Повышенное давление вызывали добавлением L-NAME (метиловый эфир N-омега-нитро-L-аргинина) в питьевую воду при концентрации 400 мг/л. В конце обработки кровяное давление определяли введением канюли в бедренную артерию и измерением полиграфическим преобразователем через 16 ч после последнего введения. Животных затем умерщвляли и выявляли конечное повреждение желудка. Результаты показывают, что продукт - объект настоящего соединения, описанный в примере 4, N-[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-фенилсульфонил]-4-нитрооксибутанамид, - хорошо переносится, не увеличивая кровяного давления. Напротив, взятый для сравнения СОХ-2 ингибитор целекоксиб вызывает повреждение желудка у 80% обработанных животных и ув еличение кровяного давления в среднем на 15 мм рт. ст.