способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения

Формула изобретения

1. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который включает:

(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты с образованием соли хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина; и

(ii) при желании, превращение соли, полученной на стадии (i), в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль.

2. Способ по п.1, где хиральная кислота выбрана из группы, состоящей из миндальной кислоты, винной кислоты, ди-пара-толуилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты и камфорсульфокислоты.

3. Способ по п.2, где хиральной кислотой является ди-пара-толуилвинная кислота.

4. Способ по любому из пп.1-3, где стадия (ii) включает взаимодействие соли, полученной на стадии (i), с хлористоводородной кислотой с образованием гидрохлорида (+)дулоксетина.

5. Способ получения гидрохлорида (+)дулоксетина по п.1, который включает:

(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью ди-пара-толуилвинной кислоты с образованием ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина; и

(ii) превращение ди-пара-толуилтатрата (+)дулоксетина, полученного на стадии (i), в гидрохлорид (+)дулоксетина.

6. Способ, который включает:

(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты способом по любому из пп.1-5, и получение маточного раствора, обогащенного (-)дулоксетином;

(ii) превращение (-)дулоксетина, полученного на стадии (i), в (±)дулоксетин; и

(iii) при желании использование (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в способе по любому из пп.1-5.

7. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, включающий взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) с образованием соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли:



в присутствии основания и межфазного катализатора, где один из Х и Y представляет собой гидроксигруппу, а другой представляет собой уходящую группу, и введение соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли на следующие стадии процесса с образованием (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, по существу свободные от (-)дулоксетина.

8. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, включающий взаимодействие промежуточных соединений формул (Ia) и (II) с образованием соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли:



в присутствии основания и межфазного катализатора, где один из Х и Y представляет собой гидроксигруппу, а другой представляет собой уходящую группу, и введение соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли на следующие стадии процесса с образованием (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, по существу свободные от (-)дулоксетина.

9. Способ по п.7 или 8, где промежуточные соединения формулы (III) или (IIIa) или кислотно-аддитивные соли деметилированием превращают в (±)дулоксетин или (+)дулоксетин соответственно.

10. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который предусматривает:

(i) взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) с образованием промежуточного соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли



в присутствии основания и межфазного катализатора;

(ii) деметилирование соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли с образованием (±)дулоксетина и

(iii) превращение (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль способом по любому из пп.1-5.

11. Способ получения гидрохлорида (+)дулоксетина по п.10, который включает:

(i) взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II), где Х представляет собой гидроксигруппу, a Y представляет собой фтор, с последующей обработкой щавелевой кислотой с образованием оксалата промежуточного соединения формулы (III)



в присутствии основания и межфазного катализатора;

(ii) деметилирование соли промежуточного соединения формулы (III), полученного на стадии (i), так, чтобы получить (±)дулоксетин; и

(iii) превращение (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в (+)дулоксетин разделением рацемического (±)дулоксетина с помощью ди-пара-толуилвинной кислоты с образованием ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина, и превращение указанного ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина в гидрохлорид (+)дулоксетина.

12. Способ по любому из пп.7-11, где основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла, карбоната щелочного металла и бикарбоната щелочного металла.

13. Способ по п.12, где основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия и бикарбоната натрия.

14. Способ по любому из пп.7-11, где межфазный катализатор выбран из группы, состоящей из краун-эфиров, четвертичных солей аммония и солей фосфония.

15. Способ по любому из пп.7-10, где Х представляет собой гидроксигруппу, a Y представляет собой уходящую группу.

16. Способ по п.15, где уходящая группа представляет собой галоген.

17. Способ по п.16, где уходящая группа представляет собой фтор.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение касается способа получения дулоксетина, в частности способа получения (+)дулоксетина в энантиомерно чистой форме, и к используемым при этом промежуточным соединениям.

Дулоксетин, N-метил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамид, является двойным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина. (+)Дулоксетин имеет конкретное терапевтическое применение как антидепрессант.

Дулоксетин и его получение описаны в патентах США 5023269 и 4956388, а также в Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990. Семь различных путей синтеза описаны также в Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916. Указанные синтезы заключаются либо в разделении ключевого промежуточного соединения, либо в стереоспецифическом восстановлении кетогруппы до спирта.

Теперь мы обнаружили, что конкретное хиральное промежуточное соединение, используемое в синтезе (+)дулоксетина, а именно

подвергается значительной рацемизации в процессе конденсации с 1-нафтилгалогенидом в условиях реакции, используемых в уровне техники. В частности, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и протонного полярного растворителя, такого как ДМСО, может образоваться димезильный (диметилсульфонильный) анион, который может вызвать частичную или полную рацемизацию продукта конденсации.

Следовательно, существует необходимость в улучшенном способе получения (+)дулоксетина, который облегчает решение указанных выше проблем, связанных со способами, известными из уровня техники. Мы разработали такой способ, который предпочтителен для предотвращения рацемизации, так что он приводит к энантиомерно чистой форме (+)дулоксетина. В частности, наш способ может рассматриваться как обладающий указанным выше преимуществом, за счет проведения разделения на конечной стадии реакции (при этом устраняются последствия возможной рацемизации во время предшествующих промежуточных стадий процесса) и/или устранения условий, которые приводят к получению промежуточных соединений, которые склонны к рацемизации.

Согласно данному изобретению, таким образом, предложен способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который предусматривает:

(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты таким образом, чтобы получить соль хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободную от (-)дулоксетина; и

(ii) при желании превращение соли, полученной на стадии (i), в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль, если это целесообразно.

Стадию разделения (i) осуществляют с помощью подходящей хиральной кислоты в подходящем растворителе. Хиральная кислота обычно может быть выбрана из группы, состоящей из миндальной кислоты, винной кислоты, ди-пара-толуилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, камфорсульфокислоты и подобных. Другие подходящие хиральные кислоты могут быть подобраны путем испытаний, и их использование в процессе, как описано выше, входит в объем данного изобретения. Предпочтительно хиральной кислотой, использованной в способе согласно данному изобретению, является (-)ди-пара-толуилвинная кислота. Приемлемым используемым растворителем является низший спирт, такой как метанол или этанол, хотя кроме того путем испытаний могут быть подобраны другие подходящие растворители и их применение в описанном выше процессе входит в объем данного изобретения. Предпочтительным растворителем является метанол.

Соли (+)дулоксетина, полученные на стадии разделения (i), представляют собой дополнительный аспект данного изобретения и, следовательно, данным изобретением дополнительно предложена соль хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободная от (-)дулоксетина. Указанные соли хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободные от (-)дулоксетина, применимы в качестве промежуточных соединений для получения свободного основания или другой кислотно-аддитивной соли, если это целесообразно.

Подходящими солями, предложенными в данном изобретении, являются манделат (+)дулоксетина, тартрат (+)дулоксетина, ди-пара-толуилтартрат (+)дулоксетина, дибензоилтартрат (+)дулоксетина, камфорсульфонат (+)дулоксетина и подобные. Предпочтительной солью согласно данному изобретению является ди-пара-толуилтартрат (+)дулоксетина, который применим в качестве промежуточного соединения для получения свободного основания или другой кислотно-аддитивной соли, если это целесообразно.

Промежуточные соли, полученные согласно данному изобретению, как описано выше, могут быть превращены в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль согласно стадии (ii) способа данного изобретения. Подходящим образом промежуточная соль хиральной кислоты и (+)дулоксетина может быть обработана основанием, таким как гидроксид натрия, с образованием свободного основания. Свободное основание, само по себе при желании может быть превращено в его кислотно-аддитивную соль.

Подходящими кислотно-аддитивными солями, которые могут быть образованы на стадии (ii), являются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, хорошо известные специалистам в данной области. Кислотами, обычно используемыми для образования указанных солей, являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, так же как и органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, пара-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты, и родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, указанными фармацевтически приемлемыми солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и соли, образованные с органическими кислотами, такими как щавелевая кислота или малеиновая кислота. Особенно предпочтительной кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.

Особенно предпочтительный способ согласно данному изобретению включает:

(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью ди-пара-толуилвинной кислоты с образованием ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина; и

(ii) превращение ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, полученного на стадии (i), в гидрохлорид (+)дулоксетина.

Способ согласно данному изобретению предпочтительно дает (+)дулоксетин в по существу энантиомерно чистой форме. Так, отношение (+)дулоксетин:(-)дулоксетин, полученное согласно данному изобретению, может составлять по меньшей мере примерно 94:6, такое как по меньшей мере примерно 98:2 или, более предпочтительно, по меньшей мере примерно 99:1. Предпочтительно (+)дулоксетин, полученный способом согласно данному изобретению, имеет энантиомерную чистоту по меньшей мере примерно 99%, или более предпочтительно по меньшей мере примерно 99,5%.

Пропорция (+)дулоксетина, достигнутая при способе согласно данному изобретению, может быть увеличена путем проведения одной или более, например двух или трех, перекристаллизаций на стадии (i). С этой целью кристаллическая соль, полученная в результате разделения, может быть растворена в растворителе и перекристаллизована из полученного раствора. Таким путем пропорция соли с (+)дулоксетином может быть увеличена до практической чистоты, то есть по существу до наличия только соли с (+)дулоксетином.

Маточный раствор со стадии разделения (i) или маточный раствор с каждой стадии перекристаллизации обогащен (-)дулоксетином. (-)Дулоксетин, содержащийся в одном или более из указанных растворов или в объединенных растворах, может быть превращен в (±)дулоксетин для повторного использования в способе согласно данному изобретению, как описано выше.

Дополнительный предпочтительный аспект способа согласно данному изобретению включает:

(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты и получение маточного раствора, обогащенного (-)дулоксетином;

(ii) превращение (-)дулоксетина, полученного на стадии (i), в (±)дулоксетин; и

(iii) при желании использование (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в способе согласно данному изобретению, как описано выше.

Соответственно, один или более маточных растворов, полученных в процессах, описанных выше, или объединенные указанные маточные растворы могут быть обработаны основанием для удаления оставшейся хиральной кислоты и получения при этом свободного основания, обогащенного (-)дулоксетином. Свободное основание может быть затем превращено в рацемическую смесь обычно кипячением с обратным холодильником в подходящем растворителе в течение нескольких часов, возможно в присутствии подходящей кислоты (например, HCl) или основания (например, NaOH), и указанная рацемическая смесь затем может быть подвергнута рециркуляции в процесс согласно данному изобретению, как описано выше.

По существу, как описано ранее, целью способа согласно данному изобретению является предотвращение рацемизации, связанной с прежними способами, чтобы получить энантиомерно чистую форму (+)дулоксетина. Согласно данному изобретению этого можно достичь разделением (±)дулоксетина, как конечной стадией в процессе получения (+)дулоксетина как описано выше, и согласно предпочтительному аспекту данного изобретения прежние технологии получения дулоксетина могут также быть дополнительно модифицированы путем использования следующих условий реакции на стадии О-алкилирования, использованной в синтезе дулоксетина. Более конкретно, использованная промежуточная стадия процесса в способе согласно данному изобретению предусматривает взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) или его кислотно-аддитивную соль:

в присутствии основания и межфазного катализатора, где один из Х и Y представляет собой гидроксигруппу, а другой представляет собой уходящую группу. Использование указанных условий реакции согласно данному изобретению предпочтительно с точки зрения отказа от использования сильных оснований, таких как гидрид натрия, применяемых согласно прежним видам препаративной технологии (указанные сильные основания являются огнеопасными и дорогостоящими), за счет использования межфазных катализаторов, облегчающих вышеуказанную стадию реакции и позволяющих проводить ее в более мягких условиях.

Использование вышеуказанных условий реакции может также давать преимущества, если в синтезе (+)дулоксетина используют хиральные промежуточные вещества, избегая значительной рацемизации хирального промежуточного (S)-2-(1-N,N-диметил-3-гидрокси)пропиламино)тиофена, наблюдающейся в процессе его конденсации с 1-нафтилгалогенидом в условиях реакции, применявшихся ранее. В частности, как изложено выше, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и протонного полярного растворителя, такого как ДМСО, в ранее использовавшихся условиях реакции образовывался димезил-анион, который вызывал частичную или полную рацемизацию продукта конденсации. Нежелательной рацемизации можно избежать проведением стадии О-алкилирования в условиях реакции данного изобретения и далее обеспечить способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который включает следующую промежуточную стадию взаимодействия промежуточных соединений формул (Ia) и (II) с образованием соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли:

Предпочтительно использованным основанием может быть гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла или подобные. Подходящее основание может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия или подобных. Часто карбонат калия предпочтителен.

Подходящими межфазными катализаторами могут быть краун-эфиры, четвертичные соли аммония, четвертичные соли фосфония или подобные. Предпочтительно подходящими межфазными катализаторами могут быть бромид тетрабутиламмония или 18-краун-6.

Подходящей уходящей группой, представленной как Х или Y, может быть пара-толуолсульфонил, метансульфонил, трифенилфосфиноксид, галоген и подобные, причем галоген предпочтителен.

Предпочтительно Х представляет собой гидроксигруппу, а Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, обычно фтор.

Промежуточное соединение формулы (III) или его кислотно-аддитивную соль обычно превращают в (±)дулоксетин деметилированием, обычно в присутствии такого реагента, как фенилхлорформиат или трихлорэтилформиат или подобного, с получением соответствующего промежуточного соединения, которое затем гидролизуют с получением (±)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли. Промежуточное соединение формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивную соль, аналогично, обычно превращают в (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль деметилированием, обычно в присутствии такого реагента, как фенилхлорформиат или трихлорэтилхлорформиат или подобного, для получения соответствующего промежуточного соединения, которое затем гидролизуют с получением (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли.

Дополнительный предпочтительный способ согласно данному изобретению включает взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) с образованием промежуточного соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли, деметилирование соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли таким образом, чтобы получить (±)дулоксетин, и превращение (±)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, используя процесс согласно данному изобретению, как описано ранее. Дополнительный предпочтительный способ согласно данному изобретению включает взаимодействие промежуточных соединений формул (Ia) и (II) с образованием промежуточного соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли и деметилирование соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли таким образом, чтобы получить (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль.

Особенно предпочтительный способ согласно данному изобретению включает взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II), где Х представляет собой гидроксигруппу, а Y представляет собой фтор, с последующей обработкой щавелевой кислотой для получения оксалата промежуточного соединения формулы (III), деметилирование промежуточного соединения формулы (III) таким образом, чтобы получить (±)дулоксетин, и превращение (±)дулоксетина в (+)дулоксетин, используя способ согласно данному изобретению, как описано ранее. В частности, особенно предпочтительно, чтобы разделение с образованием (+)дулоксетина предусматривало:

(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью (-)ди-пара-толуилвинной кислоты таким образом, чтобы получить ди-пара-толуилтартрат (+)дулоксетина, практически свободный от (-)дулоксетина; и

(ii) превращение ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, полученного на стадии (i), в гидрохлорид (+)дулоксетина.

Соединения, использованные в качестве исходных веществ в способах данного изобретения, могут быть получены стандартными способами, известными из уровня техники.

Данное изобретение дополнительно предлагает (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль, полученные способом, по существу как описано здесь ранее. Указанный (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивная соль согласно данному изобретению могут быть подходящим образом переработаны для получения фармацевтической композиции согласно данному изобретению, и дополнительно данным изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль, полученные способом, по существу как описано здесь ранее.

Данное изобретение теперь будет проиллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Пример 1

Оксалат N,N-диметил- -(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина

2-(1-N,N-диметил-3-гидрокси)пропиламино)тиофен (12,4 г) растворяли в ДМСО (70 мл). Прибавляли гидроксид калия (18,7 г) и бромид тетрабутиламмония (0,1 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа и медленно, в течение 2 часов, прибавляли 4-фторнафталин (11,7 г). После завершения реакции ее гасили водой со льдом и экстрагировали толуолом. Толуольный слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и прибавляли щавелевую кислоту (7 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали (15,5 г, выход 76%).

Пример 2

(±)-N-метил- -(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин ((±)дулоксетин)

N,N-Диметил- -(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин (50 г) растворяли в толуоле (250 мл). К реакционной смеси прибавляли диизопропилэтиламин (24,8 г) и медленно прибавляли фенилхлорформиат (30 г). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь гасили 50 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Толуольный слой отделяли, сушили и концентрировали, получая остаток.

Остаток растворяли в смеси ДМСО и воды. К раствору прибавляли гидроксид натрия (22 г) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем реакционную смесь разбавляли 700 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (74%).

Пример 3

(+)-N-Метил- -(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин ((+)дулоксетин)

(±)Дулоксетин (20 г) растворяли в метаноле (20 мл) и прибавляли (-)ди-пара-толуилвинную кислоту (6,5 г). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, метанол упаривали в вакууме, прибавляли ацетон (150 мл) и охлаждали до 5°С. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С, получая (-)ди-пара- толуилтартрат (+)дулоксетина (12,5 г).

Указанный выше тартрат суспендировали в смеси воды и толуола и при перемешивании прибавляли 500 мг гидроксида натрия. Толуольный слой отделяли, сушили и концентрировали в вакууме до получения остатка. К остатку прибавляли этилацетат (20 мл) и затем щавелевую кислоту (2,2 г). Реакционную смесь охлаждали до 5°С и смесь перемешивали в течение 1 часа. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С, получая указанное в заголовке соединение в виде оксалата (6,5 г).

Метанольный маточный раствор, полученный после отфильтровывания (-)DPTA-соли (+)дулоксетина, подщелачивали до рН 10 раствором щелока (50%-ный NaOH) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 часов. Экстракция дихлорметаном (100 мл) с последующим упариванием растворителя дала рацемическое основание (8,5 г) с соотношением энантиомеров (+/-) 48:52 по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 4

Оксалат (S)-N,N-диметил- -(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина

(S)-2-(1-N,N-Диметил-3-гидрокси)пропиламино)тиофен (12,5 г) растворяли в ДМСО (60 мл). Прибавляли гидроксид калия (20,5 г) и 18-краун-6 (0,12 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа и медленно, в течение 2 часов, прибавляли 4-фторнафталин (11,9 г). После завершения реакции ее гасили в воде со льдом и экстрагировали толуолом. Толуольный слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и прибавляли щавелевую кислоту (7,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение с выходом 88%.

Пример 5

Гидрохлорид (+)-N-метил- -(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина (гидрохлорид (+)дулоксетина)

Оксалат (S)-N,N-диметил- -(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина (50 г) растворяли в воде, рН раствора доводили до 9-10 5%-ным гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали толуолом. Толуольный слой концентрировали в вакууме до примерно 250 мл. К реакционной смеси медленно прибавляли -хлорэтилхлорформиат (30 г). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме до получения остатка. Остаток растворяли в метаноле и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая твердый остаток, который растирали с ацетоном, получая указанное в заголовке соединение (36 г).