фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая антидепрессантным действием

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессантным действием, включающая в качестве активного компонента азафен и вспомогательные добавки, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит метацель, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон, аэросил, магния стеарат и тальк при следующем содержании компонентов, мг/табл.:

Азафен	155,4-158,7
Метацель	80,0-100,0
Целлюлоза микрокристаллическая	98,7-102,0
Аэросил	3,7-14,8
Коллидон	25 3,7-11,1
Тальк	5,55-11,1
Магния стеарат	1,85-3,7

2. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, обладающей антидепрессантным действием, в частности к композициям, содержащим лекарственное вещество на основе Азафена

2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазина дигидрохлорида.

Азафен относится к антидепрессантам трициклического строения, оказывает стимулирующее влияние на адренергические и, преимущественно, блокирующий эффект на серотонинергические системы. Не обладает холинолитической активностью, не оказывает кардиотоксического действия. В клинике психотропное действие азафена определяет сочетание тимоаналептических, активирующих и транквилизирующих свойств. Азафен показан при неглубоких и среднего уровня депрессивных состояниях различного генеза [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.1, т.1, М.: Медицина, 1987, с.97-98].

В первую очередь азафен воздействует на аффективные расстройства, ослабляет депрессию и связанные с ней психические, вегетативные и соматические нарушения [Вертоградова О.П., Крыжановская В.В. Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. М., 1971, с.451-454; Невзорова Т.А. Новые лекарственные препараты. Экспресс информация № 1, 1974, с.37-3 8].

К числу ценных свойств азафена относится его способность нормализовать сон. Причем в отличие от препаратов с выраженным седативным действием, азафен не вызывает последующей сонливости.

Азафен хорошо всасывается при введении внутрь крысам-самцам, максимальные концентрации определяются через 30 мин - 1 ч; при внутривенном введении - через 5 мин; препарат обнаруживается в количестве в печени и почках, в меньшем - в сердце и мозге. В промежутки времени (15, 60, 120 мин) концентрация препарата в органах постепенно снижается. [Синюхин В.Н. Всасывание и распределение по органам нового антидепрессанта азафена. Фармакология и токсикология, 1973, т.36, № 4, с.409-411].

Наиболее близкой известной фармацевтической композицией к предложенной является фармацевтическая композиция на основе азафена для лечения депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести, имеющая следующий состав, г/ табл.:

Азафен	0,0250
Сахар	0,0400
Крахмал картофельный	0,0340
Кальция стеарат	0,0010

Масса таблетки 0,100 г. (Справочник ВИДАЛЬ, «Лекарственные препараты в России»).

Описанная фармацевтическая композиция не обладает пролонгированным действием, для достижения максимального терапевтического эффекта требуется достаточно длительное время и многократный прием препарата, что увеличивает риск пропуска дозы.

Продление времени высвобождения активного компонента, обеспечиваемое предложенным составом, позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток (предупреждает чрезмерное падение концентрации в конце интервала дозирования и резкий рост после приема последующих доз препарата). Это позволяет уменьшить кратность приема препарата в течение суток для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Целью изобретения является получение улучшенной фармацевтической композиции, обладающей антидепрессантным действием, а также имеющей пролонгированный срок действия.

Указанная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессантным действием, содержит лекарственное вещество «Азафен», Метоцель К4М, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон 25, аэросил, магния стеарат и тальк при следующем содержании компонентов (в расчете на таблетку):

Таблица 1
Наименование компонентов	Количество	Функциональное назначение
мг	%
Азафен (пипофезин), в пересчете на 100%	155,4-158,7 150	42,0-42,89	Активный фармацевтический
Метацель К4М	80,0-100,0	21,60-27,00	Связующее (для создания матрицы высвобождения)
Премиум ЕР
Целлюлоза микрокристаллическая	98,7-102,0	27,00-27,57	Разбавитель
Аэросил А-200	3,7-14,8	1,00-4,00	Скользящее
Коллидон 25	3,7-11,1	1,00-3,00	Связующее
Тальк	5,55-11,1	1,00-3,00	Скользящее
Магния стеарат	1,85-3,70	0,50-1,00	Смазывающее
ИТОГО	370,00	100,00

В качестве действующего активного компонента композиция содержит Азафен (Azaphenum), имеющий химическое название 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазин (в виде дигидрохлорида).

В качестве вещества для создания матрицы, т.е. вещества, регулирующего высвобождение, используют Метацель К4М Премиум ЕР (гидроксипропилметилцеллюлоза К4М).

В качестве скользящих веществ используют тальк и аэросил, суммарное содержание их 2-3%.

В качестве смазывающих используют магния стеарат или кальция стеарат или их смесь в суммарном содержании до 1%.

Предпочтительно используют магния стеарат в количестве 0,5-1,0%, тальк и аэросил в суммарном количестве 3,0%.

Аэросил (коллоидный оксид кремния) является компонентом, улучшающим распределение компонентов в массе технологической смеси.

Микрокристаллическая целлюлоза (КМЦ) представляет собой многоцелевой компонент, обеспечивающий необходимые прочностные характеристики готовой лекарственной формы и корректирующий модифицированное высвобождение.

В заявленной композиции содержание вспомогательных веществ подобрано таким образом, чтобы добиться постепенного высвобождения активного вещества, что и обуславливает его пролонгированное действие.

Технический результат изобретения заключается в получении отечественной лекарственной формы лекарственного средства с модифицированным высвобождением с использованием метацеля К4М Премиум ЕР, который позволяет легкорастворимому азафену равномерно распределиться в полимерном носителе и обеспечивать пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента, а также упрощенной технологии производства ГЛС за счет оптимизации состава и последовательности проводимых операций и технологических параметров и прочностных характеристик.

Заявленную фармацевтическую композицию получают следующим способом.

Все сырье, используемое в технологическом процессе, просеивают через металлическое сито с размером отверстий 1 мм. Просеянные и взвешенные компоненты смешивают и увлажняют 3%-ным раствором коллидона 25.

Грануляцию и сушку ведут в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 1-2%.

Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.

Опудривают гранулят в V-образном смесителе. Перемешивают в течение 3-5 минут со скоростью вращения 14 об/мин.

Готовую массу таблетируют на таблетпрессе. Форма таблеток - двояковыпуклая, радиус кривизны 1,25.

Следующие примеры описывают экспериментальные способы и процедуры приготовления и применения фармацевтических композиций изобретения.

Пример 1.

Берут следующие ингредиенты, г:

Азафен	155,40
Метацель К4М	80,00
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102	119,80
Аэросил А-200	3,70
Коллидон 25	3,70
Тальк	5,55
Магния стеарат	1,85
ИТОГО	370,00

Просеивают взвешенные исходные компоненты через металлическое сито с размером отверстий 1 мм.

В емкость с отвешенным коллидоном 25 добавляют воду очищенную, тщательно перемешивают до смачивания порошка и добавляют воду очищенную с температурой 50-60°C до необходимого количества. Перемешивают до получения прозрачного раствора.

Раствор фильтруют через капроновое сито № 73.

Смешивают в течение 2-х минут азафен и аэросил и просеивают через сито с размером отверстий 1 мм.

Загружают в установку псевдоожиженного слоя в следующей последовательности: микрокристаллическую целлюлозу, смесь азафена с аэросилом, метацель К4М и перемешивают в течение 4-5 минут до температуры в слое 40-42°C. Включают насос и гранулируют смесь 3% раствором коллидона 25.

Режим грануляции:

Количество приточного воздуха 900-1100 м³ /ч,

Температура приточного воздуха 60-75°C,

Спрей 0,5 бар

Микроклимат 0,3 бара,

Скорость работы насоса 0,2-0,25 л/мин,

Температура в слое 26-28°C,

Частота встряхивания фильтров 1,0 с

Диаметр отверстия сопла форсунки 1,2 мм.

Полученный гранулят подсушивают до остаточной влажности 1,5-2,5%.

Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.

Опудривают полученный гранулят в смесителе V-образного типа.

Готовую массу таблетируют на прессе до твердости 16-24 единиц силы Кобба с окончательным весом 3,0 г/таблетку. Форма таблеток - двояковыпуклая с радиусом кривизны 1,25.

Полученные таблетки имеют следующий состав:

Азафен	155,4 мг (42%)
Метацель К4М Премиум ЕР	80,0 мг (21,6%)
Целлюлоза микрокристаллическая	119,8 мг (32,4%)
Аэросил А-200	3,7 мг (1,0%)
Коллидон 25	3,7 мг (1,0%)
Тальк	5,55 мг (1,5%)
Магния стеарат	1,85 мг (0,5%)
Итого	370,0 мг (100,0%)

Пример 2.

Таблетки получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующих количествах:

Азафен	158,70 г
Метацель К4М Премиум ЕР	100,00 г
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102	85,40 г
Аэросил А-200	7,40 г
Коллидон 25	11,10 г
Тальк	3,70 г
Магния стеарат	3,70 г
ИТОГО	370,00

Полученные таблетки имеют следующий состав:

Азафен (пипофезин)	158,7 мг (42,89%)
Метацель К4М Премиум ЕР	100,0 мг (27,03%)
Целлюлоза микрокристаллическая	85,4 мг (23,08%)
Аэросил А-200	7,4 мг (2,0%)
Коллидон 25	11,1 мг (3,0%)
Тальк	3,7 мг (1,0%)
Магния стеарат	3,7 мг (1,0%)
Итого	370,0 мг (100,0%)

Пример 3.

Таблетки получают, как описано в примере 2, но ингредиенты берут в следующих количествах:

Азафен	158,00 г
Метацель К4М Премиум ЕР	90,70 г
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102	99,40 г
Аэросил А-200	5,50 г
Коллидон 25	5,60 г
Тальк	7,10 г
Магния стеарат	3,70 г
ИТОГО	370,00

Получают таблетки следующего состава:

Азафен (пипофезин)	158,0 мг (42,70%)
МетацельК4М Премиум ЕР	90,7 мг (24,52%)
Целлюлоза микрокристаллическая	99,4 мг (26,86%)
Аэросил А-200	5,5 мг (1,49%)
Коллидон 25	5,6 мг (1,51%)
Тальк	7,1 мг (1,92%)
Магния стеарат	3,7 мг (1,0%)
Итого	370,0 мг (100,0%)

Оценку сравнительной биологической доступности таблеток АЗАФЕНА пролонгированного и АЗАФЕНА проводили на кроликах.

На первом этапе решалась задача разработки простого, надежного метода количественного определения азафена в сыворотке крови с применением обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Способ введения и дозы.

Сравниваемые препараты давали однократно в дозе 54,5 мг/кг, внутрижелудочно.

Испытания препаратов осуществляли по открытой, рандомизированной и перекрестной схемам. Каждый кролик попеременно получал тестируемый препарат (одну таблетку 150 мг) и препарат сравнения (6 таблеток по 25 мг) однократно. Интервал времени между приемом препаратов 10 дней.

Отбор проб. Пробы крови в объеме 1,5 мл отбирали из ушной вены кроликов в полипропиленовые пробирки до применения препарата (нулевая проба) и спустя 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 (24) часов после приема азафена (азафена пролонгированного). После центрифугирования при 14 тыс. об/мин отбирали 0,5 мл сыворотки, замораживали и хранили до анализа при температуре - 20°C.

Метод количественного анализа. Для определения неизмененного азафена использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическая система «GILSON». Колонка Phenomenex (LUNA)C₁₈, 5 мкм (150×4,6 мм). Элюент 30% ацетонитрила/70% раствор фосфорной кислоты (pH 2,5), доведенный триэтиламином до pH 7. Скорость потока элюента - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы (инжектор Rheodyne, петля) 50 мкл. Флуоресцентный детектор при длине волны возбуждения 350 нм, испускания 470 нм. Время выхода азафена из хроматографической колонки - 6 мин.

Методика извлечения препарата. К 100 мкл сыворотки добавляли 200 мкл метанола (для разрушения комплекса препарата с белками) и интенсивно перемешивали в течение 1 мин. После центрифугирования в течение 10 мин (при 11,5 тыс. об/мин) 50 мкл органического раствора вносили в хроматографическую колонку. Предел обнаружения 1 нг/100 мкл сыворотки.

Концентрацию препарата в сыворотке рассчитывали с помощью абсолютной калибровки с использованием хроматографической интегрирующей системы МультиХром. Калибровка линейна в диапазоне 0.001-1 мкг/100 мкл сыворотки.

Полученный калибровочный график описывается линейным уравнением вида Y(мкг/100 мкл Св)=aX+b, где a=0,00022; b=0,00015; r=0,999.

Результаты исследования

С целью оценки биологической доступности исследуемых лекарственных форм были определены концентрации неизмененного азафена в сыворотке крови кроликов и рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие количественно охарактеризовать относительную степень всасывания действующего вещества (f), величины площадей под фармакокинетическими кривыми зависимости "концентрация - время" (AUC _о-зо), время достижения максимальной концентрации

(Т_макс) и значения максимальных концентраций (С _макс.)- Оценку параметра (f) - относительной степени всасывания - рассчитывали как отношение площадей AUC_0- под фармакокинетическими кривыми при введении тест- и референс-препаратов.

Ниже, на чертеже представлены концентрации азафена (мкг/мл) в сыворотке крови кроликов при приеме сравниваемых лекарственных форм, рассчитаны средние значения, стандартные ошибки и доверительные (95%) интервалы, в приложении - индивидуальные кинетические кривые.

Основные фармакокинетические параметры.

В таблице 2 приведены рассчитанные по концентрационным кривым основные фармакокинетические параметры С_макс., Т_макс., MRT, AUC и др. отражающие степень, скорость всасывания и элиминацию препарата при применении сравниваемых лекарственных форм азафена.

Таблица 2
Сравнительные фармакокинетические параметры таблеток АЗАФЕНА и АЗАФЕНА пролонгированного
	Смакc мкг/мл	Т макс, ч	MRT ч	AUC0-24/24- мкг/мл/ч	Смакс AUC0-24	Kel ч-1	Т ч	Cl л/ч	V л
				азафен
Средн.	1.49	0.9	2.1	3.41/0.05	0.438	0.565	13	44.45	82.44
ст.ош	0.11	0.1	0.1	0.27/0.01	0.020	0.046	0.1	3.05	10.04
95%	0.22	0.2	0.2	0.53/0.02	0.040	0.091	0.2	5.98	19.68
				азафен пролонгированный
средн. ст.ош 95%	0.77 0.06 0.12	12 0.2 0.3	7.2 0.4 0.7	4.96/0.26 0.18/0.05 0.35/0.10	0.158 0.015 0.030	0.125 0.011 0.023	5.8 0.5 0.9	28.85 0.72 1.42	242.31 24.24 47.52