твердая лекарственная форма олмезартана медоксомила и амлодипина

Формула изобретения

1. Твердая лекарственная форма для лечения или профилактики гипертензии или заболеваний, вызванных гипертензией, содержащая олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, где указанная твердая лекарственная форма, по существу, свободна от восстанавливающих сахаров.

2. Твердая лекарственная форма по п.1, имеющая менее чем 2,5% (масс./масс.) концентрацию 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (RNH-6270).

3. Твердая лекарственная форма по п.1, имеющая концентрацию 3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилата (примесь D) менее 0,4% (масс./масс.).

4. Твердая лекарственная форма по п.1, имеющая концентрацию общего количества примесей менее 5,1% (масс./масс.).

5. Твердая лекарственная форма по п.1, имеющая концентрацию RNH-6270 менее 2,5% (масс./масс.), и концентрацию общего количества примесей менее 5,1% (масс./масс.).

6. Твердая лекарственная форма по п.2, которая дополнительно содержит гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль.

7. Твердая лекарственная форма по п.3, которая дополнительно содержит гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль.

8. Твердая лекарственная форма по п.6, имеющая концентрацию общего количества примесей менее 7,3% (масс./масс.).

9. Твердая лекарственная форма по п.7, имеющая концентрацию общего количества примесей менее 7,3% (масс./масс.).

10. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, где указанная твердая лекарственная форма содержит менее 2,0% (масс./масс.) восстанавливающих сахаров.

11. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, где указанная твердая лекарственная форма содержит менее 0,3% (масс./масс.) восстанавливающих сахаров.

12. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, где указанная твердая лекарственная форма содержит менее 0,05% (масс./масс.) восстанавливающих сахаров.

13. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, имеющая концентрацию RNH-6270 менее 0,5% (масс./масс.).

14. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, имеющая концентрацию RNH-6270 менее 0,4% (масс./масс.).

15. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, имеющая концентрацию примеси D менее 0,3% (масс./масс.).

16. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, имеющая концентрацию примеси D менее 0,05% (масс./масс.).

17. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, имеющая концентрацию общего количества примесей менее 1,5% (масс./масс.).

18. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, имеющая концентрацию RNH-6270 менее 0,5% (масс./масс.) и концентрацию общего количества примесей менее 1,5% (масс./масс.).

19. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, имеющая концентрацию RNH-6270 менее 0,4% (масс./масс.) и концентрацию общего количества примесей менее 1,5% (масс./масс.).

20. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, где концентрацию указанной примеси или примесей измеряют после ускоренных испытаний указанной твердой лекарственной формы в течение трех месяцев при 40°С и относительной влажности 75%.

21. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, где амлодипин присутствует в форме бесплатной соли.

22. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, которая дополнительно содержит одну или несколько фармакологически приемлемых добавок.

23. Твердая лекарственная форма по п.22, где одну или несколько фармакологически приемлемых добавок выбирают из наполнителей, смазывающих веществ, связующих веществ, дезинтегрирующих агентов, эмульгаторов, стабилизаторов, корректирующих агентов и разбавителей.

24. Твердая лекарственная форма по п.23, где наполнитель представляет собой силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и/или маннит.

25. Твердая лекарственная форма по п.23, где смазывающее вещество является стеаратом магния.

26. Твердая лекарственная форма по п.23, где дезинтегрирующий агент представляет собой предварительно желатинированный крахмал и/или натрийкроскармеллозу.

27. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, где твердая лекарственная форма включает таблетку.

28. Твердая лекарственная форма по п.27, где таблетку получают посредством прямого прессования.

29. Твердая лекарственная форма по п.27, где таблетку покрывают, по крайней мере, одним эластичным слоем.

30. Твердая лекарственная форма по п.28, где таблетку покрывают, по крайней мере, одним эластичным слоем.

31. Твердая лекарственная форма по п.29, где эластичный слой содержит, по крайней мере, один гидрофильный полимер.

32. Твердая лекарственная форма по п.30, где эластичный слой содержит, по крайней мере, один гидрофильный полимер.

33. Твердая лекарственная форма по п.31, где гидрофильный полимер представляет собой поливиниловый спирт и/или макрогол.

34. Твердая лекарственная форма по п.32, где гидрофильный полимер представляет собой поливиниловый спирт и/или макрогол.

35. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, которая содержит 20-40 мг олмезартана медоксомила.

36. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, содержащая 5-10 мг амлодипина или фармакологически приемлемую соль амлодипина, эквивалентную 5-10 мг амлодипина.

37. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, содержащая 5-10 мг амлодипина или фармакологически приемлемую соль амлодипина, эквивалентную 5-10 мг амлодипина и 20-40 мг олмезартана медоксомила.

38. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, которая содержит 12,5-25 мг гидрохлортиазида или фармакологически приемлемую соль гидрохлортиазида, эквивалентную 12,5-25 мг гидрохлортиазида.

39. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-9, содержащая 5-10 мг амлодипина или фармакологически приемлемую соль амлодипина, эквивалентную 5-10 мг амлодипина, 20-40 мг олмезартана медоксомила и 12,5-25 мг гидрохлортиазида или фармакологически приемлемую соль гидрохлортиазида, эквивалентную 12,5-25 мг гидрохлортиазида.

40. Способ лечения или профилактики гипертензии у теплокровного животного, нуждающегося в лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества твердой лекарственной формы по любому из пп.1-39.

41. Применение твердой лекарственной формы по любому из пп.1-39, для изготовления лекарственного средства для лечения или для профилактики гипертензии.

42. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-39 для применения при лечении или профилактике гипертензии.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме, содержащей олмезартана медоксомил и амлодипин и дополнительно необязательно содержащей гидрохлортиазид.

Предпосылки создания изобретения

Олмезартана медоксомил является антагонистом рецептора ангиотензина II, разработанным для лечения гипертензии и других медицинских симптомов, описанных в патенте США 5616599. Его химическим названием является 2,3-дигидрокси-2-бутенил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[п-(о-1H-тетразол-5-илфенил)бензил]имидазол-5-карбоксилат, циклический 2,3-карбонат или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат, имеющий следующую структуру:

Олмезартана медоксомил поставляет на рынок фирма Sankyo под торговым названием Olmetec® или Benicar®. Он представлен в виде оральных таблеток с содержанием лекарственного вещества в таблетке 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг. Неактивные ингредиенты в таблетках Olmetec® включают гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния.

Олмезартана медоксомил представляет собой пролекарство, которое после приема внутрь высвобождает только активный метаболит, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (RNH-6270). Химическая структура RNH-6270 представляет собой

В кислотных или щелочных условиях и в присутствии воды RNH-6270 образуется посредством гидролиза сложноэфирной связи олмезартана медоксомила.

Амлодипин является блокатором кальциевых каналов, разработанным для лечения гипертензии и других медицинских симптомов, описанных в патенте США 4572909 и патенте США 4879303. Его химическим названием является 3-этил-5-метил-(±)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат, имеющий следующую структуру:

Амлодипин поставляет на рынок фирма Pfizer в виде монобензолсульфонатной соли, амлодипина бесилата под торговым названием Norvasc® (Норваск). Он имеется в наличии в виде оральных таблеток с содержанием лекарственного вещества в таблетке 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Неактивные ингредиенты в таблетках Norvasc® включают микрокристаллическую целлюлозу, безводный вторичный кислый фосфат кальция, натрийкрахмалгликолят и стеарат магния.

В WO 2006/059217 раскрыто, что амлодипин высокогигроскопичен и поглощает влагу, что ведет к деградации. Одним из основных путей деградации является каталитический окислительный процесс, который pH-зависим. Одним из основных продуктов деградации является 3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат (примесь D). Химическая структура примеси D представляет собой

В «Pharmaceutical Development and Technology, vol. 9, № 1, pp.15-24, 2004» показано, что смеси лактозы, щелочных наполнителей и воды стимулируют некоторую нестабильность амлодипина бесилата, вследствие реакции Maillard между первичной аминогруппой и лактозой.

Так как амлодипин является нестабильным соединением, то необходимы точнонаправленные методы, чтобы сформировать фармацевтические композиции, обладающие надлежащей стабильностью.

Несмотря на то, что в WO 04/067003 и в EP 1604664 описывают лекарственное средство, содержащее олмезартана медоксомил и амлодипин, стабильная твердая лекарственная форма, содержащая олмезартан медоксомил и амлодипин, неизвестна.

Цели изобретения

Полагают, что механизмы действия олмезартана медоксомила и амлодипина благоприятно взаимодействуют при лечении или профилактике гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией. Так как увеличивающееся количество клинических данных подтверждает такое предположение, то возникает растущая потребность в лекарственном средстве, содержащем активные ингредиенты олмезартана медоксомила и амлодипина, с постоянными дозами в комбинации. Однако как олмезартана медоксомил, так и амлодипин представляют собой химические соединения, из которых затруднительно составлять смесь, из-за проблем со стабильностью указанных активных ингредиентов. Поэтому, хотя существует очевидная потребность в лекарственном средстве, представляющем собой комбинацию ингредиентов с фиксированными дозами, которое соединяет в себе свойства фармакологической эффективности с приемлемыми стабильностью и растворимостью, необходимо преодолеть ряд технических проблем, чтобы добиться этого. Целью настоящего изобретения является получение такого лекарственного средства, которое является комбинацией ингредиентов с фиксированными дозами.

Существуют разнообразные типы твердых лекарственных форм, которые можно было бы рассмотреть, но невозможно предсказать, какая из этих лекарственных форм наилучшим образом объединит в себе фармакологическую эффективность, стабильность продукта и растворимость. Обычно, лекарственные средства, являющиеся комбинацией ингредиентов с закрепленными дозами ингредиентов, предполагая их мгновенное высвобождение, получают, составляя порошковую смесь ко-гранулята из двух активных ингредиентов с необходимыми наполнителями, сохраняя основной состав одного из соответствующих монолекарственных препаратов и просто добавляя второй лекарственный компонент.

Для комбинации олмезартана медоксомила и амлодипина такой подход не представляется выполнимым из-за несовместимости амлодипина с компонентами обычных препаратов олмезартана медоксомила. Когда препарат на основе Olmetec® используют в лекарственном средстве, представляющем собой комбинацию закрепленных доз ингредиентов, в лекарственной форме возникает деградация продуктов, вследствие реакции Maillard, протекающей внутри препарата между амлодипином и лактозой. С другой стороны, когда используют препарат на основе Norvasc®, растворимость и биодоступность олмезартана медоксомила уменьшается. Более того, препараты олмезартана медоксомила и амлодипина, поставляемые в настоящее время на рынок, имеют несколько недостатков. Массы известных таблеток Olmetec® и таблеток Norvasc® относительно высоки (218 мг и 432 мг для таблеток Olmetec®; 200 мг и 400 мг для таблеток Norvasc®, соответственно). Вследствие больших количеств наполнителей, присутствующих в препаратах, размер таблетки препарата как Olmetec®, так и Norvasc® относительно велик; такие большие таблетки проглатывать затруднительно, особенно пациентам пожилого возраста. Настоящее изобретение касается препарата, представляющего собой стабильную твердую лекарственную форму, содержащую олмезартана медоксомил и амлодипин, для которой преодолены указанные выше проблемы.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является получение твердой лекарственной формы, содержащей олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, обладающей улучшенной стабильностью активных ингредиентов и уменьшенной массой. Согласно настоящему изобретению, проблемы, связанные с получением твердой лекарственной формы, содержащей олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, могут быть решены наилучшим образом путем получения препаратов, которые, по существу, не содержат в препарате восстанавливающих сахаров.

В настоящем изобретении предлагаются твердые лекарственные формы, содержащие олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, которые отличаются тем, что имеют концентрацию RNH-6270 менее 2,5% (мас./мас.), концентрацию примеси D менее 0,4% (мас./мас.) и концентрацию общего количества примесей менее 5,1% (мас./мас.) и, по существу, не содержат восстанавливающих сахаров (в частности, лекарственная форма для профилактики или лечения гипертензии); предлагают применение олмезартана медоксомила и амлодипина или его фармакологически приемлемой соли для изготовления вышеуказанной твердой лекарственной формы (в частности, лекарственной формы для профилактики или лечения гипертензии); предлагают способ предотвращения или лечения заболевания (в частности, гипертензии), при котором указанную выше твердую лекарственную форму, содержащую фармакологически эффективные количества олмезартана медоксомила и амлодипина или его фармакологически приемлемой соли, вводят теплокровным животным (в частности, людям); и предлагают применение твердой лекарственной формы, содержащей олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль при изготовлении лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания (в частности, гипертензии). В предпочтительном варианте осуществления изобретения, твердая лекарственная форма по изобретению дополнительно содержит гидрохлортиазид, диуретическое средство тиазидной структуры, которое имеет следующую структурную формулу:

Гидрохлортиазид

Конкретно, в настоящем изобретении предлагают:

(1) твердую лекарственную форму, содержащую олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, и имеющую концентрацию 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (RNH-6270), составляющую менее 2,5% (мас./мас.);

(2) твердую лекарственную форму, содержащую олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, и имеющую концентрацию 3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилата (примесь D), составляющую менее 0,4% (мас./мас.);

(3) твердую лекарственную форму, содержащую олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, и имеющую концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 5,1% (мас./мас.);

(4) твердую лекарственную форму, содержащую олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, и имеющую концентрацию RNH-6270, составляющую менее 2,5% (мас./мас.), и концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 5,1% (мас./мас.);

(5) твердую лекарственную форму по п. (1) или (2), дополнительно содержащую гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль;

(6) твердую лекарственную форму по п. (5), имеющую концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 7,3% (мас./мас.);

(7) твердую лекарственную форму, содержащую олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, где указанная твердая лекарственная форма, по существу, не содержит восстанавливающих сахаров;

(8) твердую лекарственную форму по п. (1), где указанная твердая лекарственная форма, по существу, не содержит восстанавливающих сахаров;

(9) твердую лекарственную форму по п. (2), где указанная твердая лекарственная форма, по существу, не содержит восстанавливающих сахаров;

(10) твердую лекарственную форму по п. (3), где указанная твердая лекарственная форма, по существу, не содержит восстанавливающих сахаров;

(11) твердую лекарственную форму по п. (4), где указанная твердая лекарственная форма, по существу, не содержит восстанавливающих сахаров;

(12) твердую лекарственную форму по п. (5) или (6), где указанная твердая лекарственная форма, по существу, не содержит восстанавливающих сахаров;

(13) твердую лекарственную форму по любому из пп. (7)-(12), где указанная твердая лекарственная форма содержит менее 2,0% (мас./мас.) восстанавливающих сахаров.

(14) твердую лекарственную форму по любому из пп. (7)-(12), где указанная твердая лекарственная форма содержит менее 0,3% (мас./мас.) восстанавливающих сахаров;

(15) твердую лекарственную форму по любому из пп. (7)-(12), где указанная твердая лекарственная форма содержит менее 0,05% (мас./мас.) восстанавливающих сахаров;

(16) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1), (5) и (7)-(15) имеющую концентрацию RNH-6270, составляющую менее чем 0,5% (мас./мас.);

(17) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1), (5) и (7)-(15), имеющую концентрацию RNH-6270, составляющую менее 0,4% (мас./мас.);

(18) твердую лекарственную форму по любому из пп. (2), (5) и (7)-(15), имеющую концентрацию примеси D, составляющую менее 0,3% (мас./мас.);

(19) твердую лекарственную форму по любому из пп. (2), (5) и (7)-(15), имеющую концентрацию примеси D, составляющую менее 0,05% (мас./мас.);

(20) твердую лекарственную форму по любому из пп. (3) и (5)-(15), имеющую концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 1,5% (мас./мас.);

(21) твердую лекарственную форму по любому из пп. (4)-(15), имеющую концентрацию RNH-6270, составляющую менее 0,5% (мас./мас.), и концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 1,5% (мас./мас.);

(22) твердую лекарственную форму по любому из пп. (4)-(15), имеющую концентрацию RNH-6270, составляющую менее 0,4% (мас./мас.) и концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 1,5% (мас./мас.);

(23) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(6) и (16)-(22), в которой концентрацию указанной примеси или примесей измеряют после ускоренного испытания указанной твердой лекарственной формы в течение трех месяцев при 40°C и относительной влажности 75%;

(24) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(23), где амлодипин присутствует в форме бесилатной соли;

(25) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(24), дополнительно содержащую одну или несколько фармакологически приемлемых добавок;

(26) твердую лекарственную форму по п. (25), в которой одну или несколько фармакологически приемлемых добавок выбирают из наполнителей, смазывающих веществ, связующих веществ, дезинтегрирующих агентов, эмульгаторов, стабилизаторов, корректирующих агентов и разбавителей;

(27) твердую лекарственную форму по п. (26), в которой наполнитель представляет собой силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и/или маннитол;

(28) твердую лекарственную форму по п. (26), в которой смазывающее вещество представляет собой стеарат магния;

(29) твердую лекарственную форму по п. (26), в которой дезинтегрирующий агент представляет собой предварительно желатинированный крахмал и/или натрийкроскармеллозу;

(30) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(29), где твердая лекарственная форма включает таблетку;

(31) твердую лекарственную форму по п. (30), где таблетку получают, используя прямое прессование;

(32) твердую лекарственную форму по п. (30) или (31), где таблетку покрывают, по крайней мере, одним тонким эластичным слоем;

(33) твердую лекарственную форму по п. (32), где эластичная пленка содержит, по крайней мере, один гидрофильный полимер;

(34) твердую лекарственную форму по п. (33), в которой гидрофильный полимер представляет собой поливиниловый спирт и/или макрогол;

(35) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(34), которая содержит 20-40 мг олмезартана медоксомила;

(36) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(35), которая содержит 5-10 мг амлодипина или фармакологически приемлемую соль амлодипина, эквивалентную 5-10 мг амлодипина;

(37) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(36), которая содержит 12,5-25 мг гидрохлортиазида или фармакологически приемлемую соль гидрохлортиазида, эквивалентную 12,5-25 мг гидрохлортиазида;

(38) способ лечения или профилактики гипертензии у теплокровного животного, нуждающегося в лечении, включающий введение указанному животному эфективного количества твердой лекарственной формы по любому из пп. (1)-(37);

(39) применение твердой лекарственной формы по любому из пп. (1)-(37) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики гипертензии;

(40) твердую лекарственную форму по любому из пп. (1)-(37) для применения при лечении или для профилактики гипертензии.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показаны результаты, полученные для концентраций примеси D и RNH-6270, измеренных в примере тестирования 1 для Olmetec®, Norvasc®, препарата примера 1 и препарата сравнительного примера 1.

На фиг.2 показаны результаты, полученные для степеней растворения препарата примера 1 и препарата сравнительного примера 1, измеренных в примере тестирования 2.

Подробное описание изобретения

Твердая лекарственная форма по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов содержит олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую кислую соль, и необязательно дополнительно содержит гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую кислую соль.

Олмезартана медоксомил можно легко получить согласно методикам, описанным в данной области техники; подходящие примеры включают методики, описанные в патенте США № 5616599.

Амлодипин может быть легко получен согласно методикам, описанным в данной области техники; подходящие примеры включают методики, описанные в патенте США № 4572909. Амлодипин может быть использован в виде его фармакологически приемлемой кислой соли, такой как бесилат, малеат, фумарат, камсилат, гидрохлорид, гидробромид, лактат, тартрат, цитрат, мезилат, никотинат, глюконат и тому подобное, а также в форме свободного основания. Из них, использование амлодипина бесилата является предпочтительным.

Гидрохлортиазид легко можно получить согласно методикам, описанным в данной области техники; подходящие примеры включают методики, описанные в патенте США № 3025292. Соединение гидрохлортиазида имеет название 1,1-диоксид 6-хлор-3,4-дигидро-2H-1,2,4,-бензотиадиазин-7-сульфонамида. Гидрохлортиазид по изобретению включает свои фармакологически приемлемые соли, например соль галогенводородной кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; соль C₁-C₄ алкансульфоновой кислоты, которая может быть необязательно замещена атомом(ами) галогена, такую как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат; соль C₆-C₁₀ арилсульфоновой кислоты, которая необязательно может быть замещена C₁-C₄ алкильной(ными) группой(ами), такую как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соль C₁-C₆ алифатической кислоты, такую как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль альгинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспаргиновой кислоты. Предпочтительными солями являются гидрохлорид, нитрат, сульфат или фосфат; и особенно предпочтительной солью является гидрохлорид.

Согласно одному аспекту изобретения, твердая лекарственная форма имеет концентрацию RNH-6270, составляющую менее 2,5% (мас./мас.), предпочтительно, менее 0,5% (мас./мас.) и, более предпочтительно, менее 0,4% (мас./мас.). Согласно другому аспекту изобретения, твердая лекарственная форма имеет также концентрацию примеси D, составляющую менее 0,4% (мас./мас.), предпочтительно, концентрацию, составляющую менее, 0,3% (мас./мас.), и, более предпочтительно, концентрацию, составляющую менее 0,05% (мас./мас.). По еще одному аспекту изобретения, твердая лекарственная форма имеет также концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 5,1% (мас./мас.), и, предпочтительно, концентрацию, составляющую менее 1,5% (мас./мас.).

Согласно одному предпочтительному аспекту изобректения, твердая лекарственная форма дополнительно содержит гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль. Согласно предпочтительному аспекту этой тройной комбинации твердой лекарственной формы (содержащей олмезартана медоксомил, амлодипин или его фармакологически приемлемую соль и гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль), твердая лекарственная форма имеет концентрацию RNH-6270 менее 2,5% (мас./мас.), предпочтительно, концентрацию, составляющую менее 0,5% (мас./мас.), и, более предпочтительно, концентрацию, составляющую менее 0,4% (мас./мас.). По другому предпочтительному аспекту тройной комбинации твердой лекарственной формы по изобретению, твердая лекарственная форма имеет также концентрацию примеси D, составляющую менее 0,4% (мас./мас.), предпочтительно, концентрацию менее 0,3% (мас./мас.) и, более предпочтительно, концентрацию менее 0,05% (мас./мас.). Согласно еще одному аспекту, тройная комбинация твердой лекарственной формы имеет также концентрацию общего количества примесей, составляющую менее 7,3% (мас./мас.), и, предпочтительно, составляющую менее 1,5% (мас./мас.).

Термин стабильный , используемый в описании, обозначает химическую стабильность олмезартана медоксомила и/или амлодипина или его фармакологически приемлемой кислой соли в твердых лекарственных формах и означает присутствие RNH-6270 в концентрации, составляющей менее 2,5% (мас./мас.), и/или присутствие примеси D в концентрации, составляющей менее 0,4% (мас./мас.), и/или концентрации общего количества примесей, составляющей менее 5,1% (мас./мас.). Для твердых лекарственных форм по изобретению, дополнительно содержащих гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль, термин стабильный , используемый здесь, обозначает химическую стабильность в твердых лекарственных формах олмезартана медоксомила и/или амлодипина или его фармакологически приемлемой кислой соли и означает присутствие RNH-6270 в концентрации, составляющей менее 2,5% (мас./мас.), и/или примеси D в концентрации, составляющей менее 0,4% (мас./мас.), и/или концентрации общего количества примесей, составляющей менее 7,3% (мас./мас.). Предпочтительно, стабильность измеряют, используя метод ВЭЖХ, чтобы после ускоренных испытаний, проводимых в течение трех месяцев при 40°C и относительной влажности 75%, оценить присутствие родственных веществ, исходя из процентной концентрации примесей относительно активных веществ, производными которых они являются; например, 2,5% концентрация (мас./мас.) RNH-6270 означает, что в момент измерения количество RNH-6270 составляет 2,5% от количества олмезартана медоксомила, измеренного в то же время. Эти данные по стабильности приведены ниже в таблице 1, в виде процентных концентраций (мас./мас.) относительно активных веществ, производными которых они являются.

Термин "общее количество примесей" обозначает суммарные продукты деградации олмезартана медоксомила и амлодипина или его фармакологически приемлемой соли. Когда твердая лекарственная форма дополнительно содержит гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль, то термин "общее количество примесей" включает также продукты деградации указанного гидрохлортиазида или его фармакологически приемлемой соли.

Восстанавливающий сахар представляют собой тип сахара, имеющего альдегидную группу, которая позволяет сахару функционировать как восстановитель, например, в реакции Maillard или в реакции Benedict. Примеры "восстанавливающих сахаров" включают, кроме прочих, лактозу, глюкозу, фруктозу, глицеральдегид, арабинозу, маннозу, галактозу, мальтозу, ксилозу, целлобиозу, меллибиозу, мальтотриозу и тому подобное, также как их гидраты.

Термин "по существу свободная от" обозначает использование восстанавливающего сахара в концентрации, меньшей, чем концентрация, необходимая для использования его в качестве наполнителя. Твердая лекарственная форма, предпочтительно, содержит менее 2,0% (мас./мас.) восстанавливающих Сахаров, более предпочтительно, менее 0,3% (мас./мас.) восстанавливающих Сахаров и, наиболее предпочтительно, менее 0,05% (мас./мас.) восстанавливающих cахаров.

Твердая лекарственная форма по настоящему изобретению может, при необходимости, дополнительно содержать, по крайней мере, одну дополнительную добавку, такую как пригодный фармакологически приемлемый наполнитель, смазывающее вещество, связующее вещество, дезинтегрирующие агенты, эмульгатор, стабилизатор, корректирующий агент или разбавитель.

Пригодные наполнители включают, кроме прочих, органические наполнители, вводимые или в комбинации, или по отдельности, включающие производные сахара, не обладающего восстановительными свойствами, такого как сахароза, трегалоза, маннит или сорбит; производные крахмала, такого как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -крахмал или декстрин; производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; и пуллулан; и неорганические наполнители, включающие производные силикатов, такие как легкая безводная кремниевая кислота, синтетический алюмосиликат, силикат кальция, метасиликаталюминат магния; фосфаты, такие как вторичный кислый фосфат кальция или дигидрат гидрофосфата кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; и сульфаты, такие как сульфат кальция. Из них, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза и маннит являются предпочтительными для использования.

Пригодные смазывающие вещества включают, кроме прочих, стеариновую кислоту; соли металлов и стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидный кремнезем; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; D,L-лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; силикаты, такие как кремниевый ангидрид или гидросиликат; и вводимые в комбинации или по отдельности указанные выше производные крахмала. Из них, использование стеарата магния является предпочтительным.

Пригодные связующие вещества включают, кроме прочих, вводимые в комбинации или по отдельности, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, подобные указанным выше наполнителям.

Пригодные дезинтегрирующие агенты включают, кроме прочих, вводимые в комбинации или по отдельности, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза или сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; сшитый поливинилпирролидон; а также химически модифицированные крахмалы/целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал, натрийкрахмалгликолят, предварительно желатинированный крахмал, натрийкроскармеллоза. Из них, предварительно желатинированный крахмала и натрийкроскармеллоза являются предпочтительными для использования.

Пригодные эмульгаторы включают, кроме прочих, вводимые по отдельности или в комбинации, коллоидные глины, такик как бентонит или пчелиный воск; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как бензалконийхлорид; и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовый эфир алкилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты или эфир сахарозы и жирной кислоты.

Пригодные стабилизаторы включают, кроме прочих, вводимые по отдельности или в комбинации сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; бензалконийхлорид; фенолы, такие как фенол или крезол; тимеразол; дегидроацетовая кислота; и сорбиновая кислота.

Пригодные корректирующие агенты , кроме прочих, включают заменители сахара, вводимые в комбинации или по отдельности, такие как натриевая соль сахарина или аспартам; кислые вкусовые вещества, такие как лимонная кислота, яблочная кислота или винная кислота; и ароматизаторы, такие как ментол, лимонный или апельсиновый ароматизатор.

Пригодные разбавители , кроме прочих, включают вводимые по отдельности или в комбинации маннит, сахарозу, сульфат кальция, фосфат кальция, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликаталюминат магния и их смеси.

Термин твердая лекарственная форма по настоящему изобретению включает любую лекарственную форму, используемую специалистом в данной области техники для введения пациенту одного или нескольких фармакологически активных ингредиентов, находящихся в твердой форме. Пригодные твердые лекарственные формы хорошо известны специалисту в данной области техники. Примеры твердой лекарственной формы по настоящему изобретению включают, кроме прочих, таблетки (включая сублингвальные таблетки и таблетки, которые распадаются во рту), капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, пилюли и лепешки. Из них наиболее предпочтительными являются таблетки.

Твердая лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена с помощью любого из обычно применяемых методов, хорошо известных специалисту в области техники, занимающегося технологией приготовления лекарственных средств; и здесь не существует специальных ограничений. Примеры пригодных методов включают методы, описанные в таких публикациях, как Powder Technology and Pharmaceutical Processes [D. Chulia et al., Elsevier Science Pub. Co. (December 1, 1993)].

Таблетка по настоящему изобретению может быть получена методом прямого прессования. В методе прямого прессования активные ингредиенты смешивают в пригодном смесителе вместе с одной или несколькими фармакологически приемлемыми добавками, затем перемещают непосредственно в компрессор для спрессовывания в таблетку. Также могут быть использованы другие общепринятые методы, такие как влажное гранулирование или сухое гранулирование.

В дополнение, таблетка по настоящему изобретению также может быть получена, по крайней мере, с одним слоем пленочного покрытия. Если требуется пленочное покрытие, то может быть использован любой тип аппарата для нанесения пленочного покрытия, достаточно хорошо известный в данной области техники. И в качестве основ для пленочных покрытий пригодные примеры включают сахарные основы для покрытий, гидрофильные основы для пленочных покрытий, энтеросолюбильные основы для пленочных покрытий и основы для пленочных покрытий с непрерывным высвобождением.

Пригодные примеры сахарных основ для покрытий включают сахарозу; они могут быть использованы в комбинации с одной или несколькими добавками, такими как тальк, осажденный карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон и пуллулан.

Пригодные примеры гидрофильных основ для пленочных покрытий включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, препарат Opadry® OY S 38956 (белый), коммерчески доступный от Colorcon, Inc.), гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза; синтетические полимеры, такие как диэтиламиноацетат поливинилацеталя, сополимер аминоалкилметакрилата, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт (например, препарат Opadry® II, коммерчески доступный от Colorcon, Inc.), привитые сополимеры поливиниловый спирт/полиэтиленгликоль (например, препарат Kollicoat® IR, коммерчески доступный от BASF) и макрогол; и полисахариды, такие как пуллулан. Из них предпочтительными для использования являются поливиниловый спирт и макрогол.

Пригодные примеры энтеросолюбильных основ для пленочного покрытия включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетатсукцинатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и ацетотфталат целлюлозы; производные акриловой кислоты, такие как L-сополимер метакриловой кислоты, LD-сополимер метакриловой кислоты и S-сополимер метакриловой кислоты; и природные вещества, такие как шеллак.

Пригодные примеры основ для пленочного покрытия c непрерывным высвобождением включают такие производные целлюлозы, как этилцеллюлоза; производные акриловой кислоты, такие как RS-сополимер аминоалкилметакрилата, эмульсия сополимера этилакрилат/метилметакрилат.

Также можно использовать в соответствующем соотношении смесь двух или более различных основ для покрытий, из тех, которые приведены выше. И дополнительно, покрывающие пленки также могут содержать пригодные фармакологически приемлемые добавки, такие как пластификаторы, наполнители, смазывающие вещества, агенты светонепроницаемости, красители или антисептики, при необходимости.

Дозы и дозировочные соотношения олмезартана медоксомила или амлодипина или его фармакологически приемлемой соли и, там где это применимо, гидрохлортиазида или его фармакологически приемлемой соли, которые являются активными ингредиентами твердой лекарственной формы по настоящему изобретению, можно менять, в зависимости от разнообразных факторов, таких как активность каждого из активных ингредиентов, симптомы заболевания, возраст и масса тела пациента. Хотя дозировку меняют в зависимости от симптомов заболевания, возраста пациента и тому подобного, при оральном введении взрослому человеку дозировка олмезартана медоксимила обычно составляет от 5 мг до 80 мг в день, предпочтительно, от 10 до 40 мг в день. Дозировка амлодипина или его фармакологически приемлемой соли обычно эквивалентна 2,5-20 мг в день, предпочтительно, 5-10 мг амлодипина в день; а дозировка гидрохлортиазида или его фармакологически приемлемой соли обычно эквивалентна 5-50 мг, предпочтительно, 12,5-25 мг гидрохлортиазида в день. В зависимости от симптомов заболевания пациентов, дозу могут вводить от одного до шести раз в день, предпочтительно, один раз в день.

Дополнительно, дозировочное соотношение олмезартана медоксомила или амлодипина или его фармакологически приемлемой соли, которые являются активными ингредиентами твердой лекарственной формы по настоящему изобретению, также можно менять в широком интервале. Например, дозировочное соотношение по массе олмезартана медоксомила и амлодипина или его фармакологически приемлемой соли обычно может находиться внутри интервала 1:50-50:1, предпочтительно, внутри интервала 1:5-5:1. В настоящее время предпочтительными формами являются таблетки, содержащие 40/10 мг, 40/5 мг, 20/10 мг, 20/5 мг, 10/10 мг и 10/5 мг олмезартана медоксомила и амлодипина или его фармакологически приемлемой соли, соответственно, эквивалентной указанному количеству амлодипина. Для тройной комбинации, дополнительно содержащей гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль, дозировочное соотношение масс олмезартана медоксомила, амлодипина или его фармакологически приемлемой соли, или гидрохлортиазида или его фармакологически приемлемой соли обычно может находиться внутри интервала 1:50:1-50-50:1:1-50, предпочтительно, внутри интервала 1:5:1-5 - 5:1:1-5. В настоящее время предпочтительными формами являются таблетки, содержащие 40/10/12,5 мг, 40/5/12,5 мг, 40/10/25 мг, 40/5/25 мг, 20/10/12,5 мг и 20/5/12,5 мг олмезартана медоксомила, амлодипина или его фармакологически приемлемой соли, эквивалентной указанному количеству амлодипина, и гидрохлортиазида или его фармакологически приемлемой соли, эквивалентной указанному количеству гидрохлортиазида, соответственно.

Общая масса твердой лекарственной формы, содержащей олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль в качестве единственных активных агентов, содержащей 40 мг олмезартана медоксомила, достигает величины 100 мг - 300 мг, предпочтительно, приблизительно 200 мг. Общая масса твердой лекарственной формы, содержащей олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль в качестве единственных активных агентов, которая содержит 20 мг олмезартана медоксомила, достигает величины 50 мг - 150 мг, предпочтительно, приблизительно 100 мг. Общая масса тройной комбинации твердой лекарственной формы, содержащей олмезартана медоксомил, амлодипин или его фармакологически приемлемую соль и гидрохлортиазид или его фармакологически приемлемую соль, которая содержит 40 мг олмезартана медоксомила, достигает величины 100 мг - 400 мг, предпочтительно, приблизительно 300 мг.

Твердая лекарственная форма по настоящему изобретению является эффективной для профилактики или лечения, например, гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией [точнее говоря, гипертензии, порока сердца (стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности или гипертрофии сердца), заболевания почек (диабетической нефропатии, гломерулярного нефрита или нефросклероза) или цереброваскулярного заболевания (ишемического инсульта или внутримозгового кровоизлияния)] и тому подобного.

Примеры

Настоящее изобретение будет описано более детально с помощью нижеследующих примеров, что не является ограничением объема настоящего изобретения.

Пример 1

СОСТАВ ТАБЛЕТКИ:

Олмезартана медоксомил	40,00 мг
Амлодипина бесилат	13,89 мг
Предварительно желатинированный крахмал	70,00 мг
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза	65,31 мг
Натрийкроскармеллоза	10,00 мг
Стеарат магния	0,80 мг
Opadry® II	8,00 мг
Общая масса	208,00 мг

Таблетки получали в соответствии с составом, приведенным выше, используя следующие стадии.

Порошковую смесь получали в барабанном смесителе, смешивая активные ингредиенты (измельченные олмезартана медоксомил и амлодипина бесилат) с предварительно желатинированным крахмалом, силикатированной микрокристаллической целлюлозой и натрийкроскармеллозой.

Порошковую смесь затем просеивали, используя мельницу с просеиванием измельченного материала и сито с размером ячеек 1,9 мм. Просеянную порошковую смесь перемешивали снова в барабанном смесителе.

Стеарат магния добавляли к порошковой смеси и перемешивали в барабанном смесителе, чтобы получить конечную смесь. Конечную смесь спрессовывали в слегка выпуклые таблетки, используя роторный пресс; размер и форма соответствовали содержанию лекарственного вещества в таблетке.

Суспензию для покрытия получали, диспергируя Opadry® II в очищенной воде. Сердцевины таблеток подвергали процедуре пленочного покрытия, используя стандартное оборудование для нанесения покрытия.

Пример 2

СОСТАВ ТАБЛЕТКИ:

Олмезартана медоксомил	40,00 мг
Амлодипина бесилат	13,89 мг
Гидрохлортиазид	12,50 мг
Предварительно желатинированный крахмал	105,00 мг
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза	112,41 мг
Натрийкроскармеллоза	15,00 мг
Стеарат магния	1,20 мг
Opadry® II	10,00 мг
Общая масса	310,00 мг

Таблетки готовили в соответствии с составом, приведенным выше, применяя нижеследующие стадии.

Порошковую смесь получали в барабанном смесителе, смешивая активные ингредиенты (измельченные олмезартана медоксомил и амлодипина бесилат и гидрохлортиазид) с предварительно желатинированным крахмалом, силикатированной микрокристаллической целлюлозой и натрийкроскармеллозой.

Порошковую смесь затем просеивали, используя мельницу с просеиванием измельченного материала и сито с размером ячеек 1,9 мм. Просеянную порошковую смесь перемешивали снова в барабанном смесителе.

Стеарат магния добавляли к порошковой смеси и перемешивали барабанном смесителе, чтобы получить конечную смесь. Конечную смесь спрессовывали в слегка выпуклые таблетки, используя роторный пресс; размер и форма соответствовали содержанию лекарственного вещества в таблетке.

Суспензию для покрытия получали, диспергируя Opadry® II в очищенной воде. Сердцевины таблеток подвергали процедуре пленочного покрытия, используя стандартное оборудование для нанесения покрытия.

Сравнительный пример 1 (препарат на основе Olmetec®)

СОСТАВ ТАБЛЕТКИ:

Олмезартана медоксомил	40,00 мг
Амлодипина бесилат	13,89 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	80,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	40,00 мг
Моногидрат лактозы	232,51 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	10,00 мг
Стеарат магния	3,60 мг
Opadry® OY S 38956	12,00 мг
Общая масса	432,00 мг

Таблетки получали в соответствии с составом, приведенным выше, используя нижеследующие стадии.

Порошковую смесь получали в грануляторе влажной обработки с высоким срезающим усилием, перемешивая активные ингредиенты (измельченные олмезартана медоксомил, амлодипина бесилат) с низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, моногидратом лактозы и гидроксипропилцеллюлозой, и затем разминали с очищенной водой.

Влажные гранулы просеивали, используя мельницу с просеиванием измельченного материала и сито с размером ячеек 9,5 мм, и затем сушили в сушилке с кипящим слоем.

Высушенные гранулы просеивали, используя мельницу с просеиванием измельченного материала и сито с размером ячеек 1,9 мм.

Стеарат магния добавляли к просеянным гранулам и перемешивали в барабанном смесителе, чтобы получить конечную смесь.

Конечную смесь спрессовывали в слегка выпуклые таблетки, используя роторный пресс; размер и форма таблетки соответствовали содержанию лекарственного вещества в таблетке.

Суспензию для покрытия получали, диспергируя Opadry® OY S 38956 (белый) в очищенной воде. Сердцевины таблеток подвергали процедуре пленочного покрытия, используя стандартное оборудование для нанесения покрытия.

Пример тестирования 1

ТЕСТ НА СТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ ХРАНЕНИИ

Таблетки примера 1 помещали для тестирования во флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с осушителем, и флаконы плотно закрывали с помощью винта из полиэтилена высокой плотности (HDPE). Таблетки во флаконах хранили в течение 3 месяцев при 40°C и при относительной влажности 75% (R.H.) (ускоренные испытания).

Примеси, получаемые в результате деградации олмезартана медоксомила и амлодипина, в таблетках, определяли с помощью ВЭЖХ (Системы Agilent 1100, Agilent Technologies Co., Ltd.). Результаты были следующими:

Таблица 1
	Olmetec® + Norvasc®	Пример 1	Сравнительный пример 1
RNH-6270	0,57	0,38	0,46
Примесь D	0,31	0,04	0,04
Общее количество примесей	-	0,87	1,55

Как можно видеть из таблицы 1 и фиг.1, препарат примера 1, препарат по настоящему изобретению, демонстрирует лучшую стабильность, в сравнении с препаратами олмезартана медоксомила и амлодипина коммерчески доступными как Olmetec® и Norvasc®, соответственно.

На основании результатов, представленных в таблице 1 и на фиг.1, можно увидеть взаимосвязь между образованием примесей и присутствием или отсутствием в препарате восстанавливающих сахаров. В сравнительном примере 1, в котором препарат содержит лактозу, спустя три месяца обнаруживают относительно высокий уровень общего количества примесей. В противоположность, препарат примера 1, по существу, не содержал восстанавливающих сахаров в препарате, и в результате, по сравнению со сравнительным примером 1, имел значительно более низкий уровень общего количества примесей.

Таким образом, данные таблицы 1 и фиг.1 указывают на то, что стабильность лекарственных форм, содержащих олмезартана медоксомил и амлодипин, может улучшаться, в зависимости от присутствия или отсутствия в препарате восстанавливающих сахаров.

Пример тестирования 2

ТЕСТ НА РАСТВОРИМОСТЬ

Для тестирования таблетки примера 1 на растворимость использовали тестер растворимости EP/USP, оборудованный спектрофотометром с диодной матрицей, пригодным для многокомпонентного анализа (MCA).

Ключевые параметры являются нижеследующими:

Среда: раствор фосфатного буфера с pH 6,8 +/- 0,5 (Jap. Pharm)

Объем: 900 +/- 9 мл

Температура: 37,0 +/- 0,5°C

Тип кюветы: аппарат 2 Фармакопеи США (USP)

Мешалка: 50 об/мин +/- 2 об/мин

Количества растворенных олмезартана медоксомила и амлодипина бесилата определяли посредством многокомпонентного анализа (MCA) отфильтрованных порций тестируемого раствора и сравнивали с соответствующими эталонными растворами.

Таблица 2
	Пример 1 Растворимость(%)	Сравнительный пример 1 Растворимость (%)
Олмезартана медоксомил	84,0	74,0
Амлодипина бесилат	91,7	89,4

Как можно видеть из таблицы 2 и фиг.2, препарат примера 1 демонстрировал лучшие характеристики растворимости и для олмезартана медоксомила, и для амлодипина бесилата, при сопоставлении с препаратом сравнительного примера 1.

Пример тестирования 3

ТЕСТ НА СТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ ХРАНЕНИИ

Тестируемые таблетки примера 2 помещали во флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с осушителем, и флаконы плотно закрывали с помощью винта из полиэтилена высокой плотности (HDPE). Таблетки во флаконах хранили в течение 3 месяцев при 40°C и при относительной влажности 75% (R.H.) (ускоренные испытания).

Примеси, получаемые в таблетках, в результате деградации олмезартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида, определяли в конце трехмемесячного периода с помощью ВЭЖХ (Системы Agilent 1100, Agilent Technologies Co., Ltd.). Результаты были нижеследующими:

Таблица 3
	Olmetec® + Norvasc®	Пример 1	Пример 2
RNH-6270	0,57	0,38	0,34
Примесь D	0,31	0,04	<0,04
Общее количество примесей		0,87	0,57

Как можно видеть из таблицы 3, препарат примера 2, являющийся препаратом тройной комбинации по настоящему изобретению, демонстрирует лучшую стабильность при сравнении с препаратами олмезартана медоксомила и амлодипина, коммерчески доступными как Olmetec® и Norvasc®, соответственно. Даже после ускоренного испытания в течение 3 месяцев RNH-6270 и примесь D имеют значительно более низкие уровни. У препарата, являющегося тройной комбинацией по настоящему изобретению, обнаружили отличную стабильность. Действительно, как можно видеть из приведенного выше сравнения, стабильность была даже несколько выше, чем у продукта, являющегося двойной комбинацией по настоящему изобретению, тестированного в примере тестирования 1.

Пример тестирования 4

ТЕСТ НА РАСТВОРИМОСТЬ

Для тестирования таблетки примера 2 на растворимость использовали тестер растворимости EP/USP, оборудованный спектрофотометром с диодной матрицей, пригодным для многокомпонентного анализа (MCA).

Ключевые параметры являются следующими:

Среда: раствор фосфатного буфера с pH 6,8 +/- 0,5 (Jap. Pharm)

Объем: 900 +/- 9 мл

Температура: 37,0 +/- 0,5°C

Тип кюветы: аппарат 2 Фармакопеи США (USP)

Мешалка: 50 об/мин +/- 2 об/мин

Количества растворенных олмезартана медоксомила, амлодипина бесилата и гидрохлортиазида определяли посредством многокомпонентного анализа (MCA) отфильтрованных порций тестируемого раствора и сравнивали с соответствующими эталонными растворами. Для сравнения включены результаты из примера тестирования 2.

Таблица 4
	Эталон сравнения	Пример 1	Пример 2
Олмезартана медоксомил	74,0	84,0	82,0
Амлодипина бесилат	89,4	91,7	90,0
Гидрохлортиазид			99,0

Как можно видеть из таблицы 4, препарат примера 2 демонстрирует отличные характеристики растворимости для олмезартана медоксомила, амлодипина бесилата и гидрохлортиазида.

Основываясь на приведенных выше экспериментах, можно легко установить, что как качество, так и стабильность таблеток примеров 1 и 2, получаемых по настоящему изобретению, являются полностью удовлетворительными.

Промышленная применимость

По настоящему изобретению получают стабильную твердую лекарственную форму, содержащую олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль, необязательно содержащую гидрохлортиазид.