способ получения 2,3-дизамещенных индолов

Формула изобретения

1. Способ получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):



указанный способ включает стадии а) введения в реакцию броминдола (i):



с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)₂ , PdCl₂, PdBr₂, Pd₂(dba) ₃, Pd₂(dba)₃·CHCl₃ , [Pd(ally)Cl]₂, Pd(CH₃CN)₂Cl ₂, Pd(PhCN)₂Cl₂, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением соединения общей формулы ii;



или альтернативно введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения приведенной выше общей формулы ii;

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

R²-Hal

с получением соединения общей формулы I;

в которой:

R ¹ обозначает (C₁-С₆)алкил;

R² выбран из группы, включающей

, , , , ,

, , , , ;

R³ обозначает циклопентил:

Х обозначает карбоксиметил;

Hal обозначает Вr или I;

или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1 для использования в катализируемом палладием борилировании, в котором при использовании в катализируемом палладием борилировании указанный диалкоксиборан представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

3. Способ по п.1 получения соединений общей формулы I, в котором при использовании в обмене Br-Mg указанный борат представляет собой изопропокси-4,4,5,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

4. Способ получения соединения общей формулы (ix):



включающий (а) реакцию броминдола формулы (vi):



с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdBr₂, Pd ₂(dba)₃, Pd₂(dba)₃·CHCl ₃, [Pd(ally)Cl]₂, Pd(CH₃CN)₂ Cl₂, Pd(PhCN)₂Cl₂, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением (vii)



b) введение в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:



с получением:



с) проведение гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):

5. Способ получения соединения общей формулы (ix):



включающий (а) реакцию броминдола формулы (vi):



где алкил представляет собой предпочтительно (С₁-С₆)алкил, например этил, н-пропил, трет-бутил или н-бутил, с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии лиганда; палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdBr ₂, Pd₂(dba)₃, Pd₂(dba) ₃·CHCl₃, [Pd(ally)Cl]₂, Pd(CH ₃CN)₂Cl₂, Pd(PhCN)₂Cl ₂, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением (vii)



b) введение в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

или

с получением:



c) если необходимо, проведение гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):

6. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором лигандом является три(2-фурил)фосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил для превращения i в ii или vi в vii с помощью катализируемого Pd борилирования и три(2-фурил)фосфин для превращения продукта стадии а) в соединение формулы I или vii в viii с помощью катализируемой Pd реакции сочетания по Судзуки.

7. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором для катализируемого Pd борилирования, с помощью которого происходит превращение i в ii или vi в vii, растворителем является ДМЭ (диметоксиэтан) или ТГФ (тетрагидрофуран) и основанием является триэтиламин, для реакции сочетания по Судзуки растворителем является ДМЭ, ТГФ или 2-пропанол и основанием является фосфат калия или карбонат калия.

8. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором реагентом для обмена бром-магний является соединение магния, содержащее 3 алкильные группы, вида (G₁-G₃)MgLi, в котором G обозначает любую (С₁-С₆)алкильную группу.

9. Способ по п.8, в котором (G₁-G ₃)MgLi выбран из группы, включающей i-Pr(n-Hex)₂ MgLi или i-Pr(n-Bu)₂MgLi, n-Bu₃MgLi.

10. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I), полученное указанным способом, представляет собой:

Описание изобретения к патенту

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US No. 60/652072, поданной 11 февраля 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов, применимых в качестве фармацевтических средств, и в особенности фармацевтических средств, предназначенных для лечения инфекции вирусом гепатита С (ВГС).

2. ИНФОРМАЦИЯ ПО ОБЛАСТИ ТЕХНИКИ

Замещенные индолы применяют в качестве фармацевтических средств. Примеры замещенных индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, включают противовоспалительные средства индометацин и тропесин, антигистаминное средство метгидролин и сосудорасширяющее средство винпоцетин. Другими примерами индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, являются такие индолы, как раскрытые в заявке US No. 10/198384, поданной 7 июля 2002 г., и в предварительной заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.

Одной из ключевых стадий синтеза дизамещенных индолов является проведение реакции сочетания с заместителями в положениях 2, 3 индола и для проведения этого сочетания предложен целый ряд общих методик. Примером одной методики является использование промежуточного дипиридилцинка и палладиевого катализатора, как это показано в предварительной заявке US No. 60/551107, поданной 8 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика А.

МЕТОДИКА А

В другом подходе используется катализируемое Pd индолирование 2-бром- или хлоранилинов алкинами, содержащими тройную связь внутри цепи, и оно описано в предварительной заявке US No. 60/553596, поданной 16 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика В

МЕТОДИКА В

Хотя методики А и В можно использовать для получения 2,3-дизамещенных индолов, обе методики характеризуются некоторыми ограничениями. Если продукт содержит арилбромидный фрагмент, как в представленном ниже случае, то методика А может привести к образованию продукта полимеризации по конкурентной побочной реакции искомого продукта с нуклеофильным реагентом, т.е. с реагентом, содержащим цинк.

Аналогичным образом, если заместители алкинов, содержащих тройную связь внутри цепи, содержат винилбромидный, винилйодидный, арилбромидный или арилйодидный фрагмент, который будет конкурировать с 2-галогенанилинами за включение в палладиевый катализатор, то методика В может привести к низкому выходу.

Пути синтеза арилбороновых сложных эфиров 1-3 посредством катализируемого палладием борилирования разработали Miyaura and Murata и синтез проводят по реакции бис(пинаколято)дибора 1-1 с арилгалогенидами [Ishiyama, Т.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508] или по реакции диалкоксигидроборана 1-2 с арилгалогенидами или трифлатами [Murata, M.; Oyama, Т.; Watanabe, S., Masuda, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 164]. Однако в зависимости от структуры субстратов оптимальные условия проведения реакции часто существенно различаются.

Поэтому в данной области техники требуется способ получения 2,3-дизамещенных индолов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):

указанный способ включает стадии

а) введения в реакцию броминдола (i):

с диалкокси-С₁-С₅ -бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (ii);

или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

R ²-Hal с получением искомого продукта общей формулы I:

в которой:

R¹, R² и R³, Х и Hal определены в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы III:

в которой R¹-R¹⁰ определены в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые являются активными в виде фармацевтических средств, таких как средства, подавляющие ВГС, и применимы в качестве промежуточных продуктов для синтеза средств, подавляющих ВГС.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и термины

Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать такие значения, которые им придал бы специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Однако при использовании в настоящем описании, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.

В определенных ниже группах, радикалах или фрагментах, перед группой часто указано количество атомов углерода, например, (С₁-С₈)алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и (С₃ -С₇)циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую в кольце от 3 до 7 атомов углерода. Обычно в группах, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя названная группа является положением присоединения радикала, например, "циклоалкилалкил" означает одновалентный радикал формулы циклоалкил-алкил- и фенилалкил означает одновалентный радикал формулы фенил-алкил-. Если ниже не указано иное, то во всех формулах и группах используются обычные определения терминов и обычные валентности атомов.

Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные заместители, содержащие указанное количество атомов углерода.

Термин "алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает алкильную группу, определенную выше, в качестве заместителя присоединенную через атом кислорода: алкил-O-.

Если в названии или структуре соединения не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма, то обычно подразумеваются все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, как отдельные геометрические изомеры или оптические изомеры, так и рацемические или нерацемические смеси изомеров химической структуры или соединения.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящем изобретении включает соли, образованные из фармацевтически приемлемых оснований. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. Соли Na⁺, K⁺ и Са⁺⁺ также входят в объем настоящего изобретения (см. также публикацию Pharmaceutical Salts. Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки).

Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает сложные эфиры соединения формулы I, в котором любая из карбоксигрупп молекулы, но предпочтительно концевая карбоксигруппа, заменена на алкоксикарбонильную группу:

,

в которой фрагмент R^e сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (например, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил), алкоксиалкил (например, метоксиметил), алкоксиацил (например, ацетоксиметил), арилалкил (например, бензил), арилоксиалкил (например, феноксиметил), арил (например, фенил), необязательно замещенный галогеном, (С₁-С₄ )алкилом или (C₁-С₄)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры пролекарств приведены в публикации Design ofProdrugs. Bundgaard, H.Ed.Elsevier (1985), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры после инъекции млекопитающему обычно гидролизуются in vivo и превращаются в кислотную форму соединения формулы I.

В описанных выше сложных эфирах, если не указано иное, любой содержащийся алкильный фрагмент предпочтительно включает от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно - от 1 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, содержащийся в таких сложных эфирах, предпочтительно включает фенильную группу.

В частности, эти эфиры могут представлять собой (С ₁-С₁₆)алкиловый эфир, незамещенный бензиловый эфир или бензиловый эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆ )алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.

Указанные ниже соединения могут быть обозначены приведенными ниже аббревиатурами:

Таблица I
Аббревиатура	Химическое название
NMP	1-Метил-2-пирролидинон
ДМА	N,N'-Диметилацетамид
Рh3Р	Трифенилфосфин
Net3 или Et3N, или ТЭА	Триэтиламин
ИПС	Изопропиловый спирт
ДМАП	Диметиламинопиридин
ДМФ	N,N-Диметилформамид
TBTU	O-(Безотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат
МТБЭ	Метил-трет-бутиловый эфир
ЭГН	2-Этилгексаноат натрия
ТГФ	Тетрагидрофуран
EDAC	1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид
ДМЭ	Диметоксиэтан
ТФФ	Три(2-фурил)фосфин
HATU	O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
ВОР	Бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)-гексафторфосфат
ВrOР	Бром-трис(диметиламино)фосфонийгектафторфосфат
ДЦК	N,N'-дициклогексилкарбодиимид

ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА

На приведенных ниже схемах синтеза, если не указано иное, все замещающие группы в химических формулах обладают такими же значениями, как и в общей формуле (I). Реагенты, использующиеся в описанных ниже схемах синтеза, можно получить так, как описано в настоящем изобретении, или, если это не описано в настоящем изобретении, то или они имеются в продаже, или их можно получить из имеющихся в продаже веществ по методикам, известным в данной области техники. Например, некоторые исходные вещества можно получить по методикам, описанным в заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.

Оптимальные условия проведения и длительность проведения реакций могут меняться в зависимости от использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуру, давление и другие условия проведения реакции без затруднений может выбрать специалист с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе, посвященном примерам синтеза. Обычно за протеканием реакции при необходимости можно следить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и продукты можно очистить с помощью хроматографии на силикагеле и/или перекристаллизации.

I. Получение броминдолов

На приведенной ниже схеме представлена общая методика получения исходных броминдолов, предназначенных для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.

Конденсацию производного индола (1) можно провести с циклоалкилоном (2), таким как циклопропанон или циклогексанон, в присутствии водного раствора основания. Подходящие основания включают водный раствор гидроксида натрия, который можно использовать для получения 3-циклоалкенила R ^3'(3), который затем можно гидрировать в присутствии каталитического количества палладия на угле и получить соответствующее производное циклоалкилиндола (4). В случае, если заместитель Х содержит активные группы, может потребоваться защита активных групп. Например, если Х обозначает карбоксигруппу, то можно провести метилирование карбоксигруппы. На этой стадии также можно провести метилирование атома азота индольного кольца. Затем проводят бромирование производного индола бромом в ацетонитриле и получают 2-бром-3-циклоалкилиндол (6).

II. Общая методика получения 2,3-дизамещенных индолов из броминдолов

Производное броминдола (1) можно превратить в производное диалкилборонатиндола (2) по методике А, в которой используется диалкоксиборан в присутствии лиганда, такого как ТФФ, палладиевого катализатора и основания. Предпочтительными являются следующие условия проведения реакции: 1,2 экв. пинаколборана, 1,5 экв. Et₃N, каталитическое количество Pd(OAc) ₂ (3 мол.%) и три(2-фурил)фосфин (12 мол.%) в растворителе, таком как ДМЭ или ТГФ. Реакцию проводят при температуре 70-80°С.

Альтернативно, для получения продукта (2) можно использовать методику В. Методика В включает реакцию с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом. Диапазон приемлемых условий проведения этой реакции является следующим: обработка броминдола 1 соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, таким как iso-PrHex₂MgLi (от 0,5 до 0,7 экв.) при температуре от -20 до 0°С с последующим прибавлением бората, такого как 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, при 0°С. Затем производное индола (2) можно ввести в реакцию с йод- или бромпроизводным гетероцикличесвого соединения общей формулы R²-Hal с получением искомого продукта общей формулы I.

Лиганды - лиганд, который можно использовать в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включает три(2-фурил)фосфин, позволяющий проводить реакцию сочетания типа Судзуки в мягких условиях. Использование три(2-фурил)фосфина также позволяет использовать простые неорганические соли, такие как К₂СО₃ или К₃РО₄. Кроме того, три(2-фурил)фосфин также может катализировать первую стадию способа (борилирование) и тем самым позволяет провести две стадии реакции в одном реакторе.

Соединение магния - другой особенностью настоящего изобретения является проведение обмена Вr-металл в 2-броминдоле с помощью соединения магния. Примеры соединений магния, которые можно использовать, включают (G₁-G₃)MgLi, в котором G обозначает любую (С₁-С₆)алкильную группу. Предпочтительным соединением магния является i-Pr(n-Hex) ₂MgLi или i-Pr(n-Bu)₂MgLi и т.п. Применение соединения магния в методике В может обеспечить легкое образование 2-индольного аниона при температуре выше -20°С в присутствии карбоксилатной группы в положении X.

Основания - другой особенностью настоящего изобретения является применение водных растворов оснований. Основания, которые можно применять в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включают К ₂СО₃ и К₂РO₄.

Проведение реакций в одном реакторе - в некоторых вариантах осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно осуществить в виде однореакторного получения 2,3-дизамещенных индолов из промежуточных 2-броминдолов посредством катализируемого палладием борилирования и реакций сочетания по Судзуки. Такая методика позволяет получить различные 2,3-дизамещенные индолы без двукратного использования дорогостоящего палладиевого катализатора. Три(2-фурил)фосфин можно использовать в качестве общего лиганда на двух стадиях способа (т.е. борилирования и реакций сочетания по Судзуки), и он является предпочтительным лигандом для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.

Получение соединений общей формулы III

Производные индола общей формулы III, такие как описанные в предварительной заявке U.S. 60/546213, и в частности, приведенные в таблице 1 указанной заявки, можно синтезировать в контексте настоящего изобретения и предпочтительно - по общей методике, представленной ниже на схеме 1.

Схема 1

Соединения общей формулы III, в которой R¹, R², R³, R⁴, R ⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, предпочтительно получать путем сочетания карбоновых кислот общей формулы I' с аминами общей формулы II, как это показано выше на схеме 1, с использованием реагентов, активирующих карбоксигруппу, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Альтернативно, карбоновые кислоты общей формулы I' можно превратить в соответствующие хлорангидриды с использованием стандартных реагентов, а затем ввести в реакцию сочетания с аминопроизводными общей формулы II. В случаях, когда R⁵ или R⁶ содержит фрагмент карбоновой кислоты со сложноэфирной защитной группой, проводят омыление (по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники) и получают конечный ингибитор в виде свободной карбоновой кислоты.

Промежуточные карбоновые кислоты общей формулы I' можно получить по методикам, описанным в WO 03/010141, или по методикам, описанным в приведенных ниже примерах. Промежуточные амины формулы II можно получить по общим методикам, представленным ниже на схемах 2 и 3.

Схема 2

Соединения, указанные на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV' по реакции сочетания с подходящими гидрохлоридами хлорангидридов , -дизамещенных аминокислот. Подходящие гидрохлориды хлорангидридов , -дизамещенных аминокислот можно получить из соответствующих , -дизамещенных аминокислот так, как это описано в WO 03/007945 или WO 03/010141, или по методике, описанной в публикации Е. S. Uffelman et al. (Org. Lett. 1999, 7, 1157), или с помощью измененного варианта указанной методики. Затем промежуточные амиды, полученные по реакции сочетания, циклизуют и получают промежуточные амины общей формулы II.

Схема 3

Альтернативно, промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV по реакции сочетания с подходящей содержащей защитную группу Воc , -дизамещенной аминокислотой, как это показано на схеме 3, с использованием реагентов реакции сочетания, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Соответствующие содержащие защитную группу Воc , -дизамещенные аминокислоты можно получить из свободных , -дизамещенных аминокислот при стандартных условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как реакция с Вос₂О в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, и т.п. Затем промежуточный амид, полученный по реакции сочетания, циклизуют путем нагревания в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Удаление защитной группы Воc с получением промежуточного амина общей формулы II, приведенной на схеме 1, проводят с использованием стандартных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, трифторуксусную кислоту, раствор НСl в диоксане и т.п.

Диаминовые предшественники общей формулы IV, приведенной на схемах 2 и 3, предпочтительно получают по методикам, описанным в примерах, включая любые измененные методики, и/или путем проведения дополнительных стадий синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, в которой один из R⁵ и R⁶ обозначает -CH=C(R⁵⁰)-COOR, где R⁵⁰ выбран из группы, включающей (С₁-С₆)алкил и галоген, и где R, например, обозначает метил или этил, можно получить из соответствующих промежуточных аминов общей формулы III, или их соответствующим образом защищенных производных, где один из R⁵ и R ⁶ обозначает -COOR, где R обозначает, например, метил или этил, по методикам, представленным ниже на схеме 4. Хотя на схеме 4 специально проиллюстрировано получение промежуточных аминов общей формулы II, в которой R⁵ обозначает -CH=C(R ⁵⁰)-COOR, специалист в данной области техники должен понимать, что, если R обозначает -COOR, то представленные методики или их измененные варианты приведут к продукту, в котором R⁶ обозначает -CH=C(R⁵⁰)-COOR. Специалист в данной области техники также должен понимать, что методики, представленные на схеме 4, или их измененные варианты также можно использовать для превращения диаминового предшественника общей формулы IV', приведенной выше на схемах 2 и 3, или его соответствующим образом защищенного производного, или промежуточного продукта, подходящего для его получения, в котором один из R⁵ и R⁶ обозначает -COOR, в диаминовый предшественник общей формулы IV', или его соответствующим образом защищенное производное, или промежуточный продукт, подходящий для его получения, в котором один из R⁵ и R⁶ обозначает -CH=C(R ⁵⁰)-COOR, a R⁵⁰ и R являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

Схема 4

Подходящий защищенный промежуточный амин общей формулы IIIa', приведенной выше на схеме 4, можно превратить в промежуточный спирт общей формулы IIIb' путем обработки подходящим восстановительным реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид и т.п. Подходящие защитные группы (ЗГ) включают, но не ограничиваются только ими, карбаматные защитные группы, такие как Воc (трет-бутоксикарбонил) и т.п. Получение защищенных промежуточных аминов общей формулы IIIa из промежуточных аминов общей формулы II, приведенной выше на схеме 1, можно выполнить по стандартным методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники.

Промежуточный спирт IIIb' можно превратить в промежуточный альдегид IIIс' с использованием стандартных окислительных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как 1,1,1-трис(ацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (так же известный, как перйодинан Десса-Мартина) и т.п.

Промежуточный альдегид IIIс' можно превратить в промежуточный амин общей формулы IIId' по стандартной методике Хорнера-Эммонса или по аналогичным методикам, таким как реакция Виттига и т.п., хорошо известным специалисту в данной области техники, с последующим удалением ЗГ по стандартным методикам. В случае, когда ЗГ означает Воc, такие методики включают, но не ограничиваются только ими, обработку в кислой среде, такой как трифторуксусная кислота, раствор НСl в диоксане и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящем изобретении, включают соли, полученные с помощью фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такую как щавелевая кислота, которая не является фармацевтически приемлемой, можно использовать для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные с помощью подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и содержащие N-((С₁ -С₄)алкил)₄ ⁺.

Варианты осуществления изобретения

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):

указанный способ включает стадии

а) введения в реакцию броминдола (i):

с диалкокси-С₁-С₅ -бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы ii;

или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

R ²-Hal

с получением соединения общей формулы I;

в которой:

R¹ обозначает Н или (С₁-С₆)алкил;

R ² обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R ²¹;

в которой R²¹ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R^N2)R^N1, галоген, (С₁ -С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R ^N2)R^N1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R³ обозначает (С₅-С₆)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;

Х обозначает: Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁ -С₆)алкоксигруппу;

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R⁴ и R⁷ все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, -NH₂, -NН(С₁-С₆)алкил, -n((c ₁-С₆)алкил)₂ и галоген;

один из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R^N2)R^N1, Het¹ и (С₂-С₆)алкенил, где Het¹, (С ₂-С₆)алкенил и R^N1 или любой гетероцикл, образованный между R^N2 и R^N1, необязательно замещен с помощью R⁵⁰;

где R⁵⁰ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -СООН, -N(R^N2)R ^N1, -CO-N(R^N2)R^N1 и галоген;

и другой из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу и N(R^N2)R^N1;

R⁸ обозначает (С₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил или (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С ₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С₆ )алкилтиогруппу;

R⁹ и R¹⁰ все независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С ₆)алкил; или R⁹ и R¹⁰ ковалентно связаны друг с другом с образованием (С₃-С₇ )циклоалкила, (С₅-С₇)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С₁-С₄)алкилом;

R^N1 выбран из группы, включающей Н, (С₁ -С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С ₆)алкил-, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-O-(С ₁-С₆)алкил и Het¹;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С ₆)алкилтиогруппу; и

R^N2 обозначает Н или (С₁-С₆)алкил, или

R^N2 и R^N1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R^N2 и R^N1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С ₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С ₁-С₆)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Второй вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой

R¹ обозначает Н или (С ₁-С₆)алкил;

R² обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R²¹;

в которой R²¹ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R^N2)R^N1 , галоген, (С₁-С₆)алкил, (C₁ -С₆)алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R^N2)R^N1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R³ обозначает циклопентил;

Х обозначает Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу,

Hal обозначает I или Вr;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R⁴ и R⁷ все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, -NH₂, -NН(С₁-С₆)алкил, -N((C ₁-С₆)алкил)₂ и галоген;

один из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R^N2)R^N1, Het¹ и (С₂-С₆)алкенил, где Het¹, (С ₂-С₆)алкенил и R^N1 или любой гетероцикл, образованный между R^N2 и R^N1, необязательно замещен с помощью R⁵⁰;

где R⁵⁰ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -СООН, -N(R^N2)R ^N1, -CO-N(R^N2)R^N1 и галоген;

и другой из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу и N(R^N2)R^N1;

R⁸ обозначает (С₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил или (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С ₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С₆ )алкилтиогруппу;

R⁹ и R¹⁰ все независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С ₆)алкил; или R⁹ и R¹⁰ ковалентно связаны друг с другом с образованием (С₃-С₇ )циклоалкила, (С₅-С₇)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С₁-С₄)алкилом;

R^N1 выбран из группы, включающей Н, (С₁ -С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С ₆)алкил-, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-O-(С ₁-С₆)алкил и Het¹;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С ₆)алкилтиогруппу; и

R^N2 обозначает Н или (С₁-С₆)алкил, или

R^N2 и R^N1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R^N2 и R^N1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С ₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С ₁-С₆)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой

R¹ обозначает Н или (С₁-С₆)алкил;

R ² выбран из группы, включающей , , , , , , , , , ;

R³ обозначает (С₅ -С₆)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;

Х обозначает: Н, (С₁ -С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу,

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R⁴ и R⁷ все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, -NH₂, -NН(С₁-С₆)алкил, -N((C ₁-С₆)алкил)₂ и галоген;

один из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R^N2)R^N1, Het¹ и (С₂-С₆)алкенил, где Het¹, (С ₂-С₆)алкенил и R^N1 или любой гетероцикл, образованный между R^N2 и R^N1, необязательно замещен с помощью R⁵⁰;

где R⁵⁰ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -СООН, -N(R^N2)R ^N1, -CO-N(R^N2)R^N1 и галоген;

и другой из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу и N(R^N2)R^N1;

R⁸ обозначает (С₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил или (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С ₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С₆ )алкилтиогруппу;

R⁹ и R¹⁰ все независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С ₆)алкил; или R⁹ и R¹⁰ ковалентно связаны друг с другом с образованием (С₃-С₇ )циклоалкила, (С₅-С₇)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С₁-С₄)алкилом;

R^N1 выбран из группы, включающей Н, (С₁ -С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С ₆)алкил-, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-O-(С ₁-С₆)алкил и Het¹;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С ₆)алкилтиогруппу; и

R^N2 обозначает Н или (С₁-С₆)алкил, или

R^N2 и R^N1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R^N2 и R^N1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С ₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С ₁-С₆)алкилтиогруппу;

где Het определен, как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу по пункту 1 формулы изобретения, в котором

R¹ обозначает и или (С₁-С₆)алкил;

R² обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R²¹;

где R²¹ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R^N2)R^N1, галоген, (С₁ -С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R ^N2)R^N1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R³ обозначает циклопентил;

Х обозначает карбоксиметил;

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R⁴ и R⁷ все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, -NH₂, -NН(С₁-С₆)алкил, -N((C ₁-С₆)алкил)₂ и галоген;

один из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R^N2)R^N1, Het¹ и (С₂-С₆)алкенил, где Het¹, (С ₁-С₆)алкенил и R^N1 или любой гетероцикл, образованный между R^N2 и R^N1, необязательно замещен с помощью R⁵⁰;

где R⁵⁰ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -СООН, -N(R^N2)R ^N1, -CO-N(R^N2)R^N1 и галоген;

и другой из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу и N(R^N2)R^N1;

R⁸ обозначает (С₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил или (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С ₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С₆ )алкилтиогруппу;

R⁹ и R¹⁰ все независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С ₆)алкил; или R⁹ и R¹⁰ ковалентно связаны друг с другом с образованием (С₃-С₇ )циклоалкила, (С₅-С₇)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С₁-С₄)алкилом;

R^N1 выбран из группы, включающей Н, (С₁ -С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С ₆)алкил-, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-O-(С ₁-С₆)алкил и Het¹;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С ₆)алкилтиогруппу; и

R^N2 обозначает Н или (С₁-С₆)алкил, или

R^N2 и R^N1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1 -3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R^N2 и R^N1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С ₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С ₁-С₆)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы III:

указанный способ включает стадии:

а) введения в реакцию броминдола (iv):

с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (v);

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

R²-Hal

с получением искомого продукта общей формулы III,

в которой:

R¹ обозначает Н или (С ₁-С₆)алкил;

R² обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R²¹;

в которой R²¹ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(R^N2)R^N1 , галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁ -С₆)алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(R^N2)R^N1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R³ обозначает (С₅-С₆)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;

Х обозначает: Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу,

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R⁴ и R⁷ все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, -NH₂, -NН(С₁-С₆)алкил, -N((С ₁-С₆)алкил)₂ и галоген;

один из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(R^N2)R^N1, Het¹ и (С₂-С₆)алкенил, где Het¹, (С ₂-С₆)алкенил и R^N1 или любой гетероцикл, образованный между R^N2 и R^N1, необязательно замещен с помощью R⁵⁰;

где R⁵⁰ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -СООН, -N(R^N2)R ^N1, -CO-N(R^N2)R^N1 и галоген;

и другой из R⁵ и R⁶ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆ )алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкилтиогруппу и N(R^N2)R^N1;

R⁸ обозначает (С₁-С₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил или (С₃-С₇)циклоалкил-(С ₁-С₆)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С ₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С₆ )алкилтиогруппу;

R⁹ и R¹⁰ все независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С ₆)алкил; или R⁹ и R¹⁰ ковалентно связаны друг с другом с образованием (С₃-С₇ )циклоалкила, (С₅-С₇)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С₁-С₄)алкилом;

R^N1 выбран из группы, включающей Н, (С₁ -С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С ₆)алкил-, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-O-(С ₁-С₆)алкил и Het;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-С ₆)алкоксигруппу и (С₁-С₆)алкилтиогруппу; и

R^N2 обозначает Н или (С₁ -С₆)алкил, или

R^N2 и R ^N1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью R^N2 и R^N1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С ₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу и (С₁-С₆)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к катализируемому палладием способу борилирования, в котором диалкоксиборан представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы I, в котором борат, использующийся для обмена Br-Mg, представляет собой изопропокси-4,4,5,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединения общей формулы I, в котором стадия (а) включает стадию введения в реакцию броминдола формулы (vi):

с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с получением (vii)

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

или

с получением:

с) проведения гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):

В другом варианте осуществления настоящего изобретения лигандом является три(2-фурил)фосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил для превращения vi в vii с помощью катализируемого Pd борилирования и три(2-фурил)фосфин для превращения vii в viii с помощью катализируемой Pd реакции сочетания по Судзуки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения палладиевый катализатор выбран из группы, включающей Pd(OAc)₂, PdCl₂ , PdBr₂, Pd₂(dba)₃, Pd₂ (dba)₃.CHCl₃, [Pd(ally)Cl]₂, Рd(СН₃СN)₂Сl₂, Pd(PhCN) ₂Cl₂, Pd/C и капсулированный Pd.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения для катализируемого Pd борилирования, с помощью которого происходит превращение vi в vii, растворителем является ДМЭ или ТГФ и основанием является триэтиламин. Для реакции сочетания по Судзуки растворителем является ДМЭ, ТГФ или 2-пропанол и основанием является фосфат калия или карбонат калия.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения реагентом для обмена бром-магний является соединение магния, содержащее 3 алкильные группы, вида (G ₁-G₃)MgLi, в котором G обозначает любую (С ₁-С₆)алкильную группу и предпочтительно, если (G₁-G₃)MgLi выбран из группы, включающей i-Pr(n-Hex)₂MgLi или i-Pr(n-Bu)₂MgLi, n-Bu ₃MgLi.

Вся литература, цитированная в настоящем изобретении, включая опубликованные в журналах статьи или рефераты или соответствующие представленные в США или других странах заявки, выданные в США или других странах патенты или любые другие публикации во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, включая любые таблицы, чертежи и тексты, содержащиеся в цитированной литературе.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

Соединения, представленные в таблице 2, получали в соответствии с указанными в таблице примерами.

Таблица 2
Пример №	AR
1
2
3
4
5
б
7
8
9
10
11

Пример 1: Однореакторное борилирование/сочетание по Судзуки

К раствору 2-броминдола (1) (13,45 г, 40,0 ммоля) в сухом ДМЭ (100 мл) прибавляли Et₃ N (13,4 мл, 96,0 ммоля), три-(2-фурил)фосфин (2) (1,11 г, 4,8 ммоля, 0,12 экв.) и Pd(OAc)₂ (269,4 мг, 1,2 ммоля, 0,03 экв.). Смесь дегазировали с помощью N₂ и к смеси при комнатной температуре по каплям прибавляли пинаколборан (14,12 мл, 94,40 ммоля, 2,36 экв.). Полученную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 6 ч, после чего реакция завершалась. Полученную таким образом реакционную смесь непосредственно использовали в последующей реакции сочетания.

К реакционной смеси, содержащей пинаколятборонат (3) (20,0 ммоля в 71,4 мл ДМЭ), полученной посредством описанного выше борилирования, последовательно прибавляли Н₂О (11 мл, 15% от объема ДМЭ), К₃РO₄·Н ₂О (25,0 г, 108,56 ммоля, 5,4 экв.) и (4) (6,5 г, 22,82 ммоля, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение примерно 7 ч, после чего по данным ВЭЖХ реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью 100 мл 10% водного раствора NaCl. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×120 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и выпаривали в роторном испарителе. Неочищенное твердое вещество диспергировали в 20 мл холодного ацетона и затем отфильтровывали. Твердое вещество дополнительно промывали 2 порциями холодного ацетона (2×10 мл) и получали 6,23 г продукта (5) в виде желтоватого твердого вещества (выход 75%, чистота 97,9%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СDСl₃) 8,94 (2Н, s), 8,15 (1Н, s), 7,81-7,75 (2H, m), 3,96 (3Н, s), 3,90 (3Н, s), 3,73 (1Н, m), 2,20-1,95 (6H, m), 1,74-1,71 (2H, m);

¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl ₃) 168,1, 158,8, 157,7, 138,2, 135,6, 129,2, 124,6, 123,4, 121,0, 119,8, 118,2, 112,6, 52,0, 36,8, 33,3, 31,9, 26,7.

Пример 2:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодтиофен (231,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,2:92,7:4,1. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,10 (1Н, s), 7,78 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,71 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,49 (1H, d, J=3,9 Гц), 7,18-7,10 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=0,9 Гц), 3,94 (3Н, s), 3,64 (3H, s), 3,21 (1H, m), 2,01-1,88 (6H, m), 1,68-1,65 (2H, m);

¹³C ЯМР (100 МГц, СDСl₃) 168,2, 137,2, 133,1, 132,0, 129,8, 129,2, 127,9, 127,3, 123,4, 120,0, 119,9, 119,8, 112,1, 52,0, 37,5, 33,5, 30,8, 26,5.

Пример 3:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 1-фтор-4-йодбензол (244,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 90 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 10,7: 87,3: 2,0. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Nа₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,28 г, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СDСl₃) 8,11 (1H. s), 7,80 (1H, d. J=6,3 Гц), 7,70 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,34-7,31 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,02-1,89 (6H, m), 1,26 (2H, bs);

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 168,3, 139,9, 137,0, 132,5, 132,5, 129,6, 123,0, 112,0, 119,7, 117,4, 115,7, 115,5, 112,0, 51,9, 37,4, 33,5, 30,8, 26,4.

Пример 4:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-хлор-5-йодпиридин (263,4 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 8,0:90,2:1,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,32 г, 86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,45 (1Н, d, J=1,8 Гц), 8,12 (1Н, s), 7,80 (1H, d,J=6,3 Гц), 7,74-7,68 (2Н, m), 7,50 (1Н, d, J=6,3 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 2,98 (1Н, m), 2,05-1,89 (6H, m), 1,69-1,66 (2Н, m);

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ) 168,1, 151,6, 151,0, 140,5, 137,5, 135,5, 129,2, 126,8, 124,2, 123,7, 120,2, 120,0, 119,1, 112,1, 52,0, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4.

Пример 5:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), бромбензол (172,7 мг, 116 мкл, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80 С.Через 120 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 13,2:80,0:6,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,25 г, 76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,11 (1Н, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J= 6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H. m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), l,66-l,63(2H,m);

¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129,6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.

Пример 6:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодбензол (204,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,6:95,5:0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,30 г, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,11 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H, m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), 1,66-1,63 (2H, m);

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129.6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.

Пример 7:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодацетофенон (270,7 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 9,1: 90,3: 1,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,12-8,05 (3H, m), 7,80 (1Н, d, J=6,6 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,50 (2H, d, J=6,0 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,68 (3Н, s), 2,04-1,90 (6H, m), 1,67-1,64 (2H, m);

¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃ ) 197,6, 168,2, 139,6, 137,4, 136,8, 136,6, 130.9, 129,5, 129,0, 128,4, 127,5, 123,3, 120,0, 119,9, 118,0, 112,1, 52,0, 37,3, 33,4, 31,1, 26,7, 26,4.

Пример 8:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодбензотрифторид (299,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 7,5: 89,9: 2,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,33 г. 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,13 (1Н, s), 7,83-7,73 (4H, m), 7,50 (2H, J=6,0 Гц), 3,92 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,03 (1Н, m), 2,03-1,90 (6H, m), 1,65 (2H. bs);

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl ₃) 168,1, 139,2, 137,4, 135,6, 131,1, 129,4, 125,5, 125,4, 123,4, 120,1, 119,9, 118,1, 112,2, 51,9, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4, 25,2.

Пример 9:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодпиразол (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 45 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,3:85,3:11,4. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,27 г, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,77 (2Н, bs), 8,60 (1Н, s), 8,16 (1H, s), 7,82-7,76 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,08-1,92 (6H, m), 1,72-1,69 (2H, m);

¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 168,0, 147,4, 146,6, 144,4, 143,2, 138,0, 135,3, 129,0, 124,2, 120,5, 120,3, 120,0, 112,4, 52,0, 37,3, 33,6, 31,3, 26,5.

Пример 10:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодпиридин (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc) ₂ (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К ₂СО₃ (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 23,5:74,2:2,3. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,23 г, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,81 (1H, d, J=0,6 Гц), 8,14 (1H, s), 7.83-7,75 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=5,4 Гц), 7,35 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,04 (1H, m), 2,04-1,91 (6H, m), 1,69-1,66 (2H, m);

¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 168,3, 151,4, 150,0, 139,1, 137,5, 136,3, 129,4, 126,2, 123,4, 122,6, 120,1, 119,7, 118,6, 112,2, 51,9, 37,3, 33,4, 31,1, 26,5.

Пример 11:

В колбу помещали пинаколборонат (766,0 мг, 2,0 ммоля), 2-йоданизол (514,9 мг, 2,2 ммоля), Pd(OAc) ₂ (22,4 мг, 0,1 ммоля), ТФФ (92,9 мг, 0,4 ммоля), К ₂СО₃ (1380 мг, 10 ммоля), воду (6 мл) и ДМЭ (4 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 4,6: 94,5: 0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Nа₂SО₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,64 г, 88%).

¹H ЯMP (300 MГц, CDCl₃) 8,11 (1Н, s), 7,80 (1Н, d, J=6,3 Гц), 7,71 (lH,d,J=6,3 Гц), 7,21 (2Н, d, J=6,6 Гц), 7,00 (2Н, d, J=6,3 Гц), 3,92 (3H. s), 3,83 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,07 (1Н, m), 2,02-1,87 (6H, m), 1,65-1,62 (2Н, m);

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 168.4, 159,8, 141,1, 136,9, 131,9, 129,7, 124,0, 122,6, 119,8, 119,5, 117,0, 114.0, 112,0, 55,3, 51,9, 37,5, 33,4, 30,8, 26,4.

Пример 12: Получение броминдола

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к описанному ниже общему многостадийному способу синтеза промежуточных соединений общей формулы I, представленному на приведенной ниже схеме I, a также к отдельным стадиям и указанным на ней промежуточным продуктам:

Конденсация индолкарбоновой кислоты с циклопентаноном в присутствии водного раствора гидроксида натрия давала циклопентенеилиндолкарбоновую кислоту, которую гидрировали в присутствии каталитического количества палладия на угле и с суммарным выходом, равным 80%, получали соответствующую циклопентилкарбоновую кислоту. Двойное метилирование -карбоксигруппы и атома азота - с помощью метилкарбоната в NMP при 130°С давало метиловый эфир N-метилкарбоксилата с выходом 90%. Бромирование индолкарбоксилата бромом в ацетонитриле давало 2-бром-3-циклопентилиндолкарбоксилат с выходом 90%.

Пример 13: Получение бороната (3) с помощью борилирования, катализируемого посредством Pd

В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную холодильником, устройством регулирования температуры и капельной воронкой, помещали бромид (50 г, 148,7 ммоля), сухой ТГФ (500 мл), Et₃N (49,6 мл, 357 ммоля), 2-дициклогексилфосфинобифенил (2,08 г, 6 ммоля) и Pd(dAc)₂ (0,33 г, 1,5 ммоля). В капельную воронку помещали пинаколборан (32,4 мл, 223 ммоля) и систему откачивали в течение 5-10 мин и заполняли посредством N₂. Затем к реакционной смеси по каплям прибавляли пинаколборан и после завершения прибавления (примерно через 30-45 мин) смесь нагревали при 60°С до завершения реакции (по данным ВЭЖХ).

Остаток отфильтровывали и промывали с помощью ТГФ (100 мл) и фильтрат выпаривали досуха. Неочищенный продукт диспергировали в МеОН (200 мл) в течение примерно 15 мин и затем отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали еще одной порцией МеОН (100 мл) и затем сушили на воздухе до постоянной массы (53,74 г, выход 94%, чистота 97%).

Пример 14: Получение бороната (3) путем обмена Br-Mg с использованием соединений магния

К раствору i-PrMgCl (9,75 мл, 19,5 ммоля, 2 М в ТГФ) в 22,5 мл ТГФ при 0°С прибавляли n-HexLi (16,96 мл, 39 ммоля, 2,3 М в гексане). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Концентрация раствора i-Pr(n-Hex)₂ MgLi в ТГФ составляла 0,4 М.

В другую колбу помещали раствор индолбромида (33,6 г, 0,1 моля) в ТГФ (30 мл). После охлаждения раствора до -15°С по каплям прибавляли i-Pr(n-Hex) ₂MgLi, поддерживая температуру в колбе равной примерно -15°С. Реакция завершалась примерно через 15 мин после прибавления.

К полученному раствору при -15°С прибавляли неразбавленный 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (40,8 мл, 0,2 моля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водного раствора NH₄Cl. Органический слой отделяли и промывали водой. Удаление растворителя давало маслообразный продукт. Масло разбавляли с помощью МеОН (примерно 30 мл). Раствор непродолжительное время, перемешивали при комнатной температуре и образовывался твердый осадок. Твердое вещество собирали, сушили в вакууме и непосредственно использовали для реакции сочетания по Судзуки.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,07 (1Н, s), 7,73 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,68 (1H, d, J=6,3 Гц), 3,99 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,88 (1H, m), 2,02-1,94 (6H, m), 1,78-1,75 (2H, m), 1,37(12H,s);

¹³ C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 166,1, 137,6, 130,4, 127,2, 122,0, 118,5, 116,7, 110,2, 81,4, 49,7, 35,1, 31,8, 30,2, 24,6, 22,6.

Броминдолы, содержащие в положении 2' группы, не являющиеся циклопентилом, можно получить по описанной выше общей методике.