фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы для лечения заболеваний кожи, которая включает бетаметазона дипропионат, мочевину, гидрофобный компонент, эмульгатор, консервант, буферное вещество, неводный растворитель и воду, при этом содержание бетаметазона дипропионата составляет 0,01-0,1 г/100 г композиции и композиция имеет pH от 4,5 до 7,1.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание мочевины составляет 3,0-20,0 г/100 г композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве неводного растворителя пропиленгликоль.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофобного компонента комбинацию вазелина, вазелинового масла и сквалана.

5. Способ получения композиции для лечения заболеваний кожи, по которому эмульгируют расплав гидрофобного компонента, эмульгатора и части воды, после чего вводят бетаметазона дипропионат, консервант и неводный растворитель при температуре ниже 60°C, гомогенизируют и вводят подготовленный заранее раствор мочевины и буферное вещество.

6. Способ по п.5, по которому бетаметазона дипропионат вводят в виде раствора.

7. Способ по п.6, по которому мочевину вводят совместно с буферным веществом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно, касается композиции в форме крема для наружного применения, которая содержит в качестве действующего вещества бетаметазон и мочевину и предназначена для наружного применения при лечении дерматозов с нарушением кератинизации: атопического дерматита, диффузного нейродермита, простого хронического лишая (ограниченного нейродермита), себорейного дерматита, крупнобляшечного псориаза в стационарной стадии, псориаза волосистой части головы, роговой экземы, ихтиоза и др.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто торпидных и резистентных к терапии форм этих заболеваний, а также осложненных различной инфекцией. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земного шара, что определяет актуальность проблемы и социально-экономическую значимость.

Проблема терапии дерматозов с нарушением кератинизации относится к сложным и важным в современной дерматологии. При этом в общей структуре заболеваний кожи удельный вес псориатической болезни достигает около 9%, среди госпитализированных в дерматологические стационары - 35-38% [Особенности клинических проявлений и течения псориатической болезни в зависимости от возраста больных / Братусь-Сухорукова Е.Ю., Погребняк Л.А., Плоская Л.М., Тарнавская Н.Н. // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. - 1999. - № 2. - С.74-76], а себорея является наиболее распространенным заболеванием кожи, ее частота проявлений у лиц от 10 до 25 лет даже по оценкам наиболее критических авторов не опускается ниже 85%.

Для наружной терапии больных псориазом, нейродермитом, дерматозами с явлениями гиперкератоза показаны лекарственные средства, обладающие, с одной стороны, кератолитическими и кератопластическими свойствами, поскольку морфологическую сущность псориаза, прежде всего, составляют гиперпролиферация клеток эпидермиса и нарушение кератинизации. Для коррекции нарушений кератинизации при псориазе и ряде других дерматозов с нарушением кератинизации традиционно используются препараты, содержащие кератолитики, в частности, салициловую кислоту [Дерматология. Атлас-справочник / Т. Фицпатрик, Р. Джонсон, К. Вульф, М. Полано, Д. Сюрмонд. М.: ПРАКТИКА, 1999. -1088 с]. С другой стороны, препараты для наружного лечения дерматозов с нарушением кератинизации должны обладать противозудным, противовоспалительным и антипролиферативным действием. С этой целью наиболее часто используют наружное лечение глюкокортикостероидами (ГКС).

Известны композиции на основе одного из наиболее эффективных ГКС - бетаметазона. Например, препарат Дипросалик мазь (фирма «Schermg-Plough Labo N.V.», Бельгия) содержит 0,064% бетаметазона дипропионата и 3% салициловой кислоты на вазелиновой гидрофобной основе [Регистр лекарственных средств России: РЛС Энциклопедия лекарств. - 15-й вып. Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: «РЛС-2007», 2006]. Одним из основных недостатков этой композиции, как и 2-10% мазей салициловой кислоты, является то, что она готовится лишь на гидрофобной вазелиновой основе, которая нарушает терморегуляцию дыхания кожи, в связи с чем непригодна для использования на обширных участках пораженной кожи в течение длительного периода. Такие наружные средства чрезвычайно неудобны для амбулаторного применения, так как пачкают одежду, их использование требует нарушения обычного ритма жизни на период нанесения препарата и последующего тщательного смывания. Гидрофобная основа делает их также непригодными для использования на волосистой части головы, особенно в амбулаторных условиях, для лечения больных экссудативными формами псориаза, пустулезным псориазом и т.д.

В связи с этим практическая медицина требует препараты с аналогичным комплексным действием, но содержащие гидрофильные вспомогательные вещества. Известен ряд препаратов на такой основе, содержащих бетаметазон, например, композиция по патенту РФ № 2225208 или препарат Белодерм крем (Belupo, Хорватия), которые практически эквивалентен по терапевтической эффективности. Препарат Белодерм содержит бетаметазона дипропионат и вспомогательные вещества.

Известны комбинированные кремы, содержащие кортикостероид в комбинации с мочевиной. Это препараты Гидродексан крем (Roch Pharma), содержащий 1% гидрокортизона и 10% мочевины, а также Предникарб крем (ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница»), содержащий 0,5% преднизолона и 10% мочевины [КОМПЕНДИУМ 2008 - лекарственные препараты: В двух томах / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2008. - 2270 с,49; Rote Liste, 2000]. Однако эти препараты содержат слабые ГКС и неэффективны для наружной терапии дерматозов.

Известно также, что мочевина может образовывать со многими нерастворимыми в воде веществами клатратные соединения (соединения-включения) за счет включения этих веществ в полости ассоциатов, образованных молекулами мочевины [Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, (2007)], что существенно затрудняет разработку фармацевтических препаратов содержащих мочевину.

Таким образом по - прежнему актуальна разработка препарата на основе сочетания глюкокортикостероида с кератолитиками для терапии воспалительных и аллергических заболеваний, в том числе протекающих с нарушениями процесса ороговения кожи: подострых и хронических гиперкератических и сухих дерматозов, таких как псориаз, атопический дерматит, плоский лихен, экзема (включая монетовидную экзему, экзему рук, экзематозный дерматит), дисгидроз, себорейный дерматит, обыкновенный ихтиоз и другие ихтиозиформные дерматозы.

Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения в форме крема с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ, содержащего комбинацию сильного ГКС и мочевины, и предназначенного для накожного лечения дерматозов с нарушением кератинизации, а также в разработке способа получения такой композиции.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы для лечения заболеваний кожи, которая включает бетаметазона дипропионат, мочевину, гидрофобный компонент, эмульгатор, консервант, буферное вещество, неводный растворитель и воду, при этом содержание бетаметазона дипропионата составляет 0,01-0,1 г/на 100 г композиции и композиция имеет pH от 4,5 до 7,1.

Предпочтительная концентрация бетаметазона дипропионата составляет 0,01-0,1 г/100 г композиции. Предпочтительно бетаметазона дипропионат используется в предпочтительной концентрации 0,064% или 0,05 г/100 г композиции в пересчете на бетаметазон.

Бетаметазона дипропионат (9-фтор-11 -гидрокси-16 -метил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-17,21-диил дипропионат) - фторированный синтетический глюкокортикоид, по структуре и фармакотерапевтической активности близкий дексаметазону и являющийся его -изомером [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФарм-Сервис, 2007. - 1632 с.; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Изд-во «Новая волна», 2005. - 1200 с.].

Бетаметазона дипропионат применяется в заявленной композиции в комбинации с мочевиной, которая существенно потенцирует фармакологическое действие композиции (противовоспалительное, сосудосуживающее). Мочевина выгодно отличается своей безвредностью, являясь естественной составной частью нашего организма, и, кроме того, проявляет противомикробный эффект.

Наличие различных патологических процессов, происходящих в дерме при хронических дерматозах, с одной стороны, и экзогенное высушивающее влияние внешних факторов на кожу, с другой стороны, делает необходимым присутствие в составе препаратов увлажнителя. Мочевина может также выполнять функцию увлажнителя, так как привлекает из окружающей среды воду и удерживает ее в роговом слое эпидермиса, способствуя тем самым смягчению кожи и улучшению ее эластичности.

Поскольку при местном применении мочевина не всасывается в системный кровоток, какие-либо системные побочные эффекты исключены. Единственным побочным эффектом, проявление которого возможно при местном применении мягких лекарственных средств, содержащих большие концентрации мочевины, является раздражение кожи. Предпочтительная концентрация мочевины составляет 3-20 г/100 г композиции, более предпочтительно от 5 до 12 г/100 г композиции

Заявленная композиция предназначена для накожного применения и оказания местного действия. Было проведено сравнительное исследование острой и хронической токсичности, местнораздражающего действия и иммунотоксичности. Кроме того, сравнительно с прототипом - препаратом Белодерм крем (Belupo, Хорватия) исследована специфическая фармакологическая (противовоспалительная и сосудосуживающая) активность.

Установлено, что при декстрановом экссудативном отеке двукратные аппликации заявленной композиции (бетаметазона дипропионат и мочевина) и препарата сравнения в суммарной дозе 200 мг крема/крысу (=0,36 мг/кг по бетаметазону) оказывают быстроразвивающееся противовоспалительное действие. Эффект предлагаемого препарата через 1 час после аппликации составляет 33,6%, несколько увеличиваясь к 3 часу до 43%. Эффект препарата Белодерм крем менее выражен и составляет к 1 часу 22,2%, сохраняясь на том же уровне до 3 часа (24,4%). Суммарный эффект нового состава, рассчитанный как площадь под кривой «время-эффект», составил 93,4, что в 1,6 раза больше данного показателя для препарата сравнения (57,7).

При аэросильном экссудативном отеке противовоспалительный эффект предлагаемого препарата в той же дозе составил через 1 час после индукции воспаления 36,1%, к 5 часу - 40,9%, к 24 часу - 16,7%. Эффект препарата Белодерм крем через 1 ч соответствует таковому в случае заявленной композиции, составляя 36,7%, снижаясь в дальнейшем: к 5 часу до 28,4%, к 24 часу - до 3,1%. Суммарный противовоспалительный эффект заявляемой композиции составил 719,3, что также в 1,6 раза больше такового для препарата Белодерм крем - 447,8.

При однократном накожном нанесении авторам работы на неповрежденную кожу в дозе 100 мг/человека сосудосуживающий эффект предлагаемой композиции и препарата Белодерм крем через 15 минут после аппликации составляет, соответственно 43,6% и 45,5%. К 30 минуте активность нового препарата снижается в 1,2 раза (до 37,2%), тогда как эффект препарата Белодерм крем уменьшается быстрее - в 1,7 раза (до 26,3%).

В целом, результаты сравнительного исследования специфической фармакологической активности препаратов позволяют сделать вывод, что сравниваемые препараты обладают характерной противовоспалительной и сосудосуживающей активностью. Однако заявляемая композиция характеризуется более высокой активностью, что объясняется синергетическим действием мочевины на фармакологический эффект бетаметазона.

Результаты изучения острой токсичности свидетельствуют, что заявляемая композиция относится к практически нетоксичным веществам. Нанесение препарата в дозе 1,50 г/кг на всю поверхность тела животных, за исключением головы и хвоста, гибели животных не вызывало. По клинической симптоматике интоксикации животных и уровню острой токсичности новый препарат соответствует препарату сравнения Белодерм крем.

Полученные в хроническом эксперименте результаты свидетельствуют о том, что накожное нанесение заявляемого состава крысам в течение 1 месяца в дозах 0,150 г/кг (1/10 от максимально испытанной в острых опытах) не оказывает токсического влияния на общее состояние животных, функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, не вызывает патологических сдвигов основных биохимических показателей крови животных, характеризующих метаболические процессы в печени, почках, миокарде.

Результаты патоморфологических исследований свидетельствуют, что при накожном нанесении в течение 1 месяца в исследованных дозах предлагаемый препарат не изменяет такой показатель, как относительная масса внутренних органов крыс. После воздействия препарата не выявляются морфологические признаки кардиотоксического, нефротоксического и гепатотоксического действия на организм экспериментальных животных. Заявляемая композиция не проявляет местнораздражающего действия на кожу, что подтверждено гистологически.

Результаты исследований иммунотоксичности показали, что накожные аппликации заявляемой композиции в течение 14 суток в дозе 0,133 г/кг (1/10 от максимальной дозы, изученной в остром эксперименте в пересчете на мышей) не вызывают достоверных изменений показателей клеточного и гуморального звена иммунной системы у мышей.

Результаты исследования, полученные в хроническом эксперименте, свидетельствуют, что по параметрам токсичности композиция по изобретению соответствует препарату сравнения.

В качестве вспомогательных веществ композиция также содержит, гидрофобный компонент, эмульгатор, консервант, гидрофильный компонент (буферное вещество, неводный растворитель и вода). Предпочтительное содержание ингредиентов композиции составляет, г/100 г композиции:

Бетаметазона дипропионат -	0,01-0,1
Мочевина	3-20
Гидрофильный компонент	34,0-90,5.
Гидрофобный компонент	5,0-25,0
Консервант	0,01-3,0
Эмульгатор	5,0-12,0,

и композиция имеет pH 4,5-7,1

В качестве гидрофобного компонента могут быть использованы вазелин, вазелиновое масло, сквалан, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилдодеканол, циклометикон и диметикон. Предпочтительным является использование сочетания вазелина, вазелинового масла и сквалана в концентрации % (г/100 г композиции):

Вазелин	5-9
Вазелиновое масло	5-9
Сквален	2-5

Такой состав вспомогательных веществ гидрофобной фазы с различной растекаемостью обеспечивает хорошую намазываемость на кожу

В качестве эмульгатора могут использоваться комбинации неионогенных эмульгаторов 1-го и 2-го рода из числа оксиэтилированных спиртов жирных кислот; сложных эфиров сорбитола и жирных кислот; смесей моно- и диэфиров диэтиленгликоля или глицерина жирных кислот, оксиэтилированные производные глюкозы. Предпочтительным является использование комбинации эмульгаторов макрогола 20 цетостеарилового эфира (эмульгатор 1 го рода) и цетостеарилового спирта (эмульгатор 2 го рода) в концентрации (г/100 г композиции):

Макрогола 20 цетостеариловый эфир	2-3
Цетостеариловый спирт	5-8

В качестве консерванта могут быть использованы различные типы парабенов, консерванты на основе феноксиэтанола, имидомочевина. Предпочтительно использование метилпарабена (нипагина) в концентрации 0,1-0,3 (г/100 г композиции).

Гидрофильное вещество выбирают из группы, включающей воду, неводный растворитель и буферное вещество. Предпочтительно гидрофильное вещество является комбинацией неводного растворителя и воды, или комбинацией воды, неводного растворителя и буферного вещества.

В качестве неводного растворителя, могут быть использованы пропиленгликоль, глицерин, ПЭО-400, гексиленгликоль, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир. Предпочтительно пропиленгликоль в концентрации 3-7 (г/100 г композиции).

Исходно водные растворы мочевины имеют нейтральный pH среды. Однако в процессе их хранения pH возрастает до 8,0-8,5. Это обусловлено характерным для мочевины свойством - способностью мочевины гидролизоваться в водных растворах с образованием углекислого газа и аммиака, что неизбежно приводит к увеличению pH [Нейланд О.Я. Органическая химия: Учеб. для хим. спец. вузов. - М.: Высшая школа, 1990. - 751 с]: Поэтому в предпочтительном варианте изобретения заявляемая композиция содержит буферное вещество.

Предпочтительно в качестве буферного вещества используются вещества, обеспечивающие pH крема в пределах от 4,5 до 7,1. В качестве буферных веществ могут выступать соли фосфорной, уксусной, фталевой, лимонной, молочной кислот, лактоны, аминокислоты и их соли. Преимущественным является использование буферной смеси, на основе органических буферных веществ, преимущественно DL-пантолактона и аргинина в концентрации % (г/100 г крема)

DL-пантолактон	0,5-3,5
Аргинин	0,02-0,2

Так, например, при использовании органических буферных веществ DL-пантолактона и аргинина крем, содержащий 10% мочевины и 2,3% DL-пантолактона, исходно имеет pH 3,43. При хранении в течение 9 месяцев pH этого крема достигает 6,23. При введении аргинина в кремы, содержащие 10% мочевины и 2,3% DL-пантолактона, их pH повышается; при этом pH оказывается тем выше, чем больше концентрация аргинина (при постоянной концентрации DL-пантолактона). При низком содержании аргинина pH кремов в процессе хранения повышается тем больше, чем ниже концентрация аргинина. Начиная с концентрации аргинина 0,075%, pH кремов стабилизируется и при хранении в течение 9 месяцев остается примерно на одном уровне. Таким образом, DL-пантолактон и аргинин образуют буферную смесь в растворах мочевины и стабилизируют pH, видимо, предотвращая гидролиз мочевины при хранении. Варьируя соотношение между компонентами буферной смеси, можно управлять pH крема.

Были проведены исследования по изучению стабильности бетаметазона дипропионата. Для этих исследований были наработаны составы с pH от 4,5 до 7,5; pH регулировали содержанием буферного вещества. Концентрацию беаметазона и его примесей в креме определяли методом ВЭЖХ.

Исходно после изготовления препарата примеси образовались в образце, имевшем щелочную среду (pH 7,5). Сумма площадей пиков примесей относительно площади пика бетаметазона дипропионата составила 8,17%.

При pH от 7,0 до 4,5 примеси в процессе изготовления препарата не образуются. После хранения в течение 3-х месяцев при температуре 40°C, что соответствует примерно 1 году хранения при температуре 25°C, изменился pH образцов. У образца, имевшего исходно pH 7,5, pH повысился до 9,5, среда стала еще более щелочной, что обусловлено, видимо, гидролизом мочевины. У образца с исходным pH 4,5 произошло понижение pH до 4,01. У образцов с pH от 7,0 до 5,0 величина pH приблизилась к 6,0.

В образце композиции № 1, имевшего щелочную pH среды, количество примесей увеличилось с 8,17% до 13,40%. На хроматограммах образцов № № 2-7 после хранения появились пики примесей со временем удерживания меньше времени удерживания бетаметазона дипропионата, однако содержание этих примесей оказывается незначительным.

Следует отметить, что примерно тот же уровень примесей (прирост от 0,1% до 0,7%) отмечается для опытных серий препарата, наработанных в реакторе-гомогенизаторе и хранившихся при температуре 25°C в течение 2-х лет. При этом в течение срока хранения pH этих кремов оставался около 6,0.

Предпочтительно предлагаемая лечебная композиция изготавливается в форме крема и представляет собой сложную эмульсионную дисперсную систему. Заявляемая композиция характеризуется однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофобной фазы эмульсии. При этом размер частиц масляной фазы в креме составляет не более 15-20 мкм, а основная масса до 10 мкм.

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства. Согласно предлагаемому способу осуществляют эмульгирование расплава гидрофобной фазы, эмульгатора и части воды, после чего вводят бетаметазона дипропионат и консервант в виде раствора или в виде суспензии при температуре ниже 60°C, предпочтительно в виде раствора, гомогенизируют и вводят подготовленный заранее раствор мочевины. В предпочтительном варианте мочевину вводят совместно с буферным веществом.

Отличительными особенностями заявленного способа получения композиции являются:

- введение бетаметазона дипропионата и консерванта в готовую эмульсию, при температуре ниже 60°C, что с одной стороны сохраняет жидкую консистенцию основы и позволяет активным веществам быстро распределиться по всем объему, а с другой стороны снижает время воздействия высокой температуры на активные компоненты.

- введение раствора мочевины при минимально возможной температуре перед загущением крема, что обеспечивает однородность распределения, отсутствие гидролиза мочевины и быстрое последующее охлаждение крема.

В результате достигается максимально равномерное распределение активных ингредиентов в готовой форме, что является существенным для лекарственных средств. Изменение порядка загрузки и температурных режимов, а именно введение активных веществ на начальном этапе в момент эмульгирования, либо после структурообразования (загущения) крема может приводить к неоднородному распределению активных компонентов по объему и нестабильности как самой композиции, так и активных компонентов в процессе хранения.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Типовой пример (пример 1). В лабораторный реактор, снабженный мешалкой, гомогенизатором и термометром, загружают последовательно воду очищенную, смесь вазелина, вазелинового масла и сквалана (в соотношении 2:2:1, гидрофобный компонент), смеси макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта в равном соотношении (эмульгатор). Массу нагревают до 70°C, выдерживают до полного расплавления компонентов и гомогенизируют при интенсивном перемешивании при температуре 70-75°C в течение 10 мин, затем постепенно охлаждают основу крема при средней скорости перемешивания до 55°C. Отдельно готовят раствор метилпарабена (консервант) и бетаметазона дипропионата в подогретом до 60°C пропиленгликоле (неводный растворитель), добавляют полученный раствор к основе крема с температурой 55°C, гомогенизируют массу в течение 5-10 мин. Охлаждают массу при средней скорости перемешивания до 45°C и загружают предварительно приготовленный водный раствор мочевины и раствор пантолактона (буферное вещество). Полученный раствор загружают в реактор при температуре 45°C и гомогенизируют в течение 5 мин. Однородную массу постепенно охлаждают до 25-27°C и фасуют в тубы.

Аналогично получены примеры 2-8 (Таблица), с тем отличием, что в качестве гидрофобного компонента были использованы изопропилмиристат (пример 2), твердый парафин и вазелиновое масло (пример 3), октилдодеканол (пример 4), изопропилпальмитат (пример 5), изопропилмиристат и циклометикон (пример 7) и изопропилмиристат, сквалан и диметикон (пример 8); в качестве консерванта пропилпарабен (пример 3), EuxylPE9010 (феноксиэтанол 90%, этилгексилглицерол 10%, пример 5), имидомочевина (пример 6), бензоат натрия (пример 7), смесь метил и пропил парабенов в соотношении 2 к 1 (пример 8); в качестве гидрофильного неводного растворителя бутиленгликоль (пример 2), гексиленгликоль (пример 4), полиэтиленоксид 400 (пример 5), глицерин (пример 6), диэтиленгликоль моноэтиловый эфир (пример 7) и димексид (пример 8); в качестве эмульгатора моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля (пример 2), цетостеариловый спирт (пример 3), эмульгирующий воск (примеры 4,7), эмульгатор Lanette (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеаринового, и, необязательно, натрий алкилсульфатов, в основном натрийлаурилсульфат и натрийстеарилсульфат, пример 5), эмульгатор Cremophor (макрогол-глицеролгидроксистеарат пример 6), эмульгатор № 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов, пример 8); в качестве буферного вещества пантолактон и аргинин в соотношении 1,5 к 1 (пример 2), нитратный буфер (лимонная кислота/цитрат натрия, пример 3), лактатный буфер (пример 5), яблочная кислота и гидроксид натрия (пример 6), фосфатный буфер (пример 8)

Таблица
Ингредиенты	Содержание, г/100 г композиции
	1		2		3		4
Бетаметазон (в пересчете на основание бетаметазон)	0,01		0,02		0,05		0,07
Мочевина	3		8		10		12
Гидрофобный компонент
Консервант	1,0		0,4		0,2		0,2
Неводный растворитель	2		4		5		6
Эмульгатор	5		7		9		12
Буферное вещество	до pH 7,1		до pH 5,0		до pH 4,5		до pH 6,0
Вода	до 100		до 100		до 100		до 100
Ингредиенты	Содержание, г/100 г композиции
	5	6		7		8
Бетаметазон (в пересчете на основание бетаметазон)	0,1	0,03		0,05		0,05
Гидрофобный компонент
Мочевина	20	7		12		9
Консервант	0,05	0,1		0,1		0,1
Неводный растворитель	10	4		5		6
Эмульгатор	10	6		8		10
Буферное вещество	до pH 5,5	до pH 5,0		до pH 6,5		до pH 6,0
Вода	до 100	до 100		до 100		до 100