противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный препарат и способы его получения

Формула изобретения

1. Противотуберкулезная композиция на основе изониазида, включающая вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в состав композиции входит дибазол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид	40-85
Дибазол	14-40
Вспомогательные вещества	до 100

2. Противотуберкулезная композиция на основе изониазида и дибазола, включающая вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в состав композиции входит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля.

3. Противотуберкулезное средство, содержащее изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, характеризующееся тем, что в качестве полимерного носителя оно содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и дополнительно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид	39,8-71,0
Дибазол	14-20
Указанный полимерный носитель	13,9-39,8
Стеарат кальция	0,05-0,8
Вспомогательные вещества	Остальное до 100

4. Противотуберкулезный препарат в виде таблетки, содержащей изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, характеризующийся тем, что в качестве полимерного носителя он содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и дополнительно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид	39,8-71,0
Дибазол	14-20
Указанный полимерный носитель	13,9-39,8
Стеарат кальция	0,05-0,8
Вспомогательные вещества	Остальное до 100

5. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси.

6. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята.

7. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов и прямого прессования смеси.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается препарата для лечения туберкулеза на основе изониазида.

Одним из основных препаратов противотуберкулезного действия для лечения практически всех форм туберкулеза, являются изониазид, который обладает высокой бактериостатической активностью. Изониазид относится к препаратам I ряда, Однако, препарат изониазид имеет ряд нежелательных побочных действий. [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, Изд-во «Медицина», 1993 г., с. 367.]

Известно, что при применении противотуберкулезного лекарственного препарата изониазида в медицинской практике, у больных могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота, рвота, в некоторых случаях возникает периферический неврит, изредка у больных появляется лекарственный гепатит. Кроме того, при применении изониазида в организме у больных довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза к препарату [Энциклопедия лекарств, Москва, Изд-во РЛС (регистр лекарственных средств России), 2001 г., с.126, 279, 342].

Для снижения развития устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду, последний применяют одновременно с другими противотуберкулезными препаратами. В настоящее время появились комбинированные лекарственные формы включающие два или три противотуберкулезных препарата (пат. РФ № 2195937, 2182483, 2209067, 2146130; пат. США № 5104875, 4005207; пат. ФРГ № 2026935, 3911263, 3943551).

Так, фирма «Акрихин» (Россия) выпускает препараты фтизоэтам и фтизопирам, которые включают два противотуберкулезных препарата: изониазид и этамбутол, и изониазид и пиразинамид соответственно.

За рубежом также выпускают комбинированные препараты, так фирма "Wyeth-Whitehall Export" (Швейцария) производит тройной препарат майрин (myrin), состоящий из лекарственных веществ изониазида, этамбутола и рифампицина (0,30 г, 0,075 г и 0,150 г соответственно). Фирма "GlaxoSmithKline" (Великобритания) предлагает комбинированные препарат зукокс, в состав которых входят рифампицин и изониазид (0,450 г и 0,300 г соответственно), причем пиразинамид и этамбутол отдельно прилагаются в виде дополнительных таблеток. Индийская фирма "Ipca Laboratories Ltd" выпускает два комбинированных препарата рифакомб и рифакомб плюс, включающие в состав лекарственной формы два лекарственных вещества рифампицин и изониазид (0,150 г и 0,100 г соответственно), и пиридоксин (0,010 г) или пиразинамид (0,500 г) соответственно.

Однако все перечисленные комбинированные препараты, сохраняют нежелательные побочные действия, присущие их отдельным компонентам. Препараты включающие изониазид в комбинации с рифампицином или этамбутолом, по прежнему, сохраняют свое нежелательное токсическое действие: тошнота, рвота, периферический неврит, гепатит и др.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому составу относится фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью, содержащий изониазид и целевые добавки, в качестве которых используют полимерный носитель такой, как крахмал и стеариновую кислоту или ее производное (пат. РФ № 2146130).

Недостатком данного состава является низкое антибактериальное и бактерицидное действие.

Целью изобретения является создание комбинированного препарата, включающего изониазид, обладающего пониженной токсичностью и высоким антибактериальным и бактерицидным действием, т.е. снизить токсичность и побочные действия биологически активного соединения, обеспечив максимальный терапевтический эффект при минимальных побочных действиях.

Указанная цель достигается путем разработки противотуберкулезной композиции, содержащей в качестве активных компонентов изониазид и дибазол и вспомогательные вещества. Эта цель достигается путем разработки. фармацевтического состава и технологии получения лекарственной формы включающей биологически активные соединения изониазид и дибазол и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид	40-84
Дибазол	14-20
Целевые добавки	остальное до 100.

В соответствии с изобретением описывается противотуберкулезная композиция на основе изониазида, включающая вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в состав композиции входит дибазол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид	40-85
Дибазол	14-40
Вспомогательные
Вещества	до 100.

Описывается также противотуберкулезная композиция на основе изониазида и дибазола, включающая вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в состав композиции входит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля.

Описывается противотуберкулезное средство, содержащее изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве полимерного носителя оно содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного оно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид	40-85
Дибазол	14-20
Полимерный носитель	16-40
Стеарат кальция	0,05-0,8.

В соответствии с изобретением описывается также противотуберкулезный препарат в виде таблетки, содержащей изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве полимерного носителя он содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного вещества он содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид	40-85
Дибазол	14-20
Полимерный носитель	16-40
Стеарат кальция	0,05-0,8

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси.

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята.

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов и прямого прессования смеси

В соответствии с изобретением активной субстанцией в описываемом препарате является изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты):

Изониазид известен в качестве противотуберкулезного средства.

В состав препарата входит также дибазол (2-бензил-бензимидазол гидрохлорид):

Как было сказано выше, при применении противотуберкулезного лекарственного препарата изониазида в медицинской практике, у больных могут наблюдаться нежелательные побочные явления. Лекарственное вещество дибазол [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Изд-во «Медицина», Москва, 1993 г., с.517.], которое взято в композиции с изониазидом, уменьшает вероятность появления периферического неврита, гепатита, рвотного эффекта. Дибазол, кроме того, обладая иммуностимулирующей активностью, увеличивает противомикробное действие изониазида.

Для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям к смеси добавляют тальк, стеарат кальция, аэросил или другие приемлемые скользящие.

В качестве целевых добавок можно использовать такие вспомогательные вещества, как например, лактозу, кукурузный крахмал, ацетилцеллюлозу, этилцеллюлозу, сшитую полиакриловую кислоту, полиэтиленгликоль и др. приемлемые соединения.

В качестве вспомогательных веществ выбран интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля, который не растворим в кислой среде, а образующаяся на таблетке полупроницаемая гелеобразная полимерная пленка обеспечивает постепенное дозированное высвобождение лекарственных компонентов. При помещении таблетки в среду кишечника, полимер набухает и медленно растворяется с постепенным высвобождением лекарственных соединений [Н.И. Быстрова, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, И.М. Паписов, В.А. Кабанов // Полимерный носитель для биологически активных соединений. Авт.свид. N 895036, 1981; Махарадзе, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, Л.М. Меликянц. Н.И. Аксенова и др. // Лекарственная композиция пролонгированного действия на основе хинидина сульфата - Авт.заявка N4483591, 1988 г; Чучалин, Б.И. Шмушкович, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, Л.М. Меликянц, А.В. Харенко и др. // Лекарственная композиция на основе теофиллина и способ ее получения.- Авт.заявка N4396525, 1988].

Таким образом, интерполимерный комплекс, обеспечивает длительное симбатное высвобождение в желудочно-кишечный тракт как изониазида, так и дибазола.

Модельные таблетки были изготовлены путем прямого прессования (давление выдерживали Р=25 атм) предварительно дозированных, измельченных и перемешенных порошков изониазида, дибазола и целевых добавок. Диаметр таблеток подобран в соответствии с отраслевым стандартом, в зависимости от массы таблеток.

Исследования кинетики высвобождения изониазида и дибазола из таблеток проводили методом "Вращающейся корзинки" фирмы Sotax AT6" (Швейцария) в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт in vitro: термостатирование (t=37°C), скорость вращения "корзинки" - 100 об/мин, первые два часа при рН 1,16 (кислая среда желудка), остальное время при рН 7,5 (среда кишечника), ионную силу растворов поддерживали равной ионной силе физиологического раствора I=0,15, используя буферные смеси, объем буфера составлял 800 мл. Данные оптической плотности растворов изониазида и дибазола получали на УФ-спектрофотометре фирмы "Shimadzu" (Япония).

Результаты испытаний in vitro в среде имитирующей желудочно-кишечный тракт таблеток с различным количеством интерполимерного комплекса, изониазида и дибазола сведены в Таблицы 1-9.

Из таблиц по высвобождению изониазида и дибазола, видно что при увеличении количества полимерного носителя в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственных веществ в кислой среде падает и достигает наименьшего значения при составе с наибольшим количеством интерполимерного комплекса (при постоянном содержания остальных компонентов). Известно, что интерполимерноый комплекс не растворим в кислой среде желудка, образующаяся при этом полупроницаемая пленка на матричной таблетке дозирует диффузию лекарственных веществ в среду имитирующую желудок. Из полученных данных видно, что для таблеток с содержанием полимерного носителя от 0,070 г до 0,1 г, когда число макромолекул хватает для образования защитной пленки на поверхности таблетки, происходит медленное высвобождение ионов изониазида в кислой среде за два часа (без полимерного носителя изониазид в кислой среде высвобождается из лекформы в течение 5 минут) и аналогично, медленное высвобождение ионов дибазола из таблеток в среде имитирующей желудок. Присутствие полимерного носителя обеспечивает медленное длительное высвобождение ионов изониазида и ионов дибазола из набухших таблеток и в среде с рН 7,5 (среда имитирующая кишечник) в течение 7-8 часов.

Присутствие интерполимерного комплекса обеспечивает медленное длительное высвобождение ионов изониазида и ионов из дибазола из набухших таблеток в среде.

Пример 1. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	83,3
Дибазол	13,8

Поливинилпирролидон,

Стеарат кальция

до 100

Пример 2. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	40
Дибазол	20

Лактоза, этилцеллюлоза

Стеарат кальция

до 100

Модельные таблетки были изготовлены путем прямого прессования (давление выдерживали Р=25 атм) предварительно дозированных, измельченных и перемешенных на шариковом смесителе-измельчителе СИ-1, порошков изониазида, дибазола и интерполимерный комплекс. Диаметр таблеток подобран в соответствии с отраслевым стандартом, в зависимости от массы таблеток.

Пример 3. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	49
Дибазол	25
Интерполимерный комплекс	25
Стеарат кальция	1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:

Изониазид	48
Дибазол	24 0
Интерполимерный комплекс	27
Стеарат кальция	1
Модельные таблетки были приготовлены по примеру	1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 5. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	45
Дибазол	23
Интерполимерный комплекс	31
Стеарат кальция	1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 6. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	43
Дибазол	22
Интерполимерный комплекс	34
Стеарат	1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 7. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	41.5
Дибазол	20,7
Интерполимерный комплекс	37
Стеарат кальция	0,8

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 8. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	39.8
Дибазол	19.9
Интерполимерный комплекс	39.8
Стеарат кальция	0,5

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 9. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	71
Дибазол	16
Интерполимерный комплекс	12
Стеарат кальция	1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 10. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	69,6
Дибазол	16,0
Интерполимерный комплекс	13,9
Стеарат кальция	0,5

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 11. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	68,0
Дибазол	15,8
Интерполимерный комплекс	15,8
Стеарат кальция	0,4

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 12. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	66,4
Дибазол	15,4
Интерполимерный комплекс	17,6
Стеарат кальция	0,6

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 13. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	65
Дибазол	15
Интерполимерный комплекс	19
Стеарат кальция	1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5,6.

Пример 14. Состав на 1 таблетку, % г:

Изониазид	63,6
Дибазол	14,8
Интерполимерный комплекс	21,0
Стеарат кальция	0,6

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5,6.

Пример 15. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	71,0
Дибазол	12,0
Интерполимерный комплекс	16,0
Стеарат кальция	1,0

Модельные таблетки были изготовлены путем дозирования и смешения, предварительно измельченных, порошков изониазида и дибазола, увлажнения полученной смеси, добавления порошка полимерного носителя, повторного перемешивания и гранулирования влажной массы, сушки её до 2-5% влажности, опудривания стеаратом кальция и таблетирования. Таблетки из гранул были получены прямым прессованием.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблице 7, 8.

Пример 16. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид	68,0
Дибазол	15,8
Интерполимерный комплекс	15.8
Стеарат кальция	0,4

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 15. Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 9, 10.

Были проведены in vitro и in vivo исследования специфической активности заявленного препарата.

Исследования in vitro показали, что новый препарат противотуберкулезного действия обладает бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv, охарактеризованного в отношении противотуберкулезных препаратов как чувствительный.

Определение химиотерапевтической активности проводили на мышах самцах.

Исследования in vivo специфической активности заявленного препарата показали, что препарат более эффективен по микробиологическим показателям в сравнении с широко известным противотуберкулезным препаратом Изониазидом (результаты высеваемости Mycobacterium tuberculosis H37Rv при приеме препарата Изониазид из легкого (4,1±0,1)×10 ⁴ и из селезенки (1,5±10,4)×10⁴, а высеваемость Mycobacterium tuberculosis H37Rv из легкого и селезенки при приеме заявленного препарата по (4,4±2,1)×10 ³ и (3,2±0,4)×10³, соотвественно, без интерполимерного комплекса и с ним (3,2±1,6)×10 ³ и (2,0:10,8)×10³, соотвественно, из легкого и селезенки Таблица 11. Таким образом, микробиологические исследования показали, что, оказалось, количество высеваемости микобактерий (Mycobacterium tuberculosis H37Rv) из органов мышей, получавших заявленный препарат высевалось практически на порядок меньше, по сравнению с органами мышей, получивших стандартный изониазид. Результаты гистологических исследований показали, что паренхиматозные органы мышей, получивших заявленный препарат, имели наиболее близкое к норме гистологическое строение, что свидетельствует о положительном влиянии заявленного препарата на процессы экссудации, репарации и сосудистую проницаемость. См. Рис.1.

В экспериментах по реактивации, действие заявленного препарата сохранялось и через 2 месяца после окончания лечения.

Пример 17.

Исследовалась острая токсичность модельных таблеток, изготовленных по примеру 15 на KpbicaxWistar самцах, массой 120-140 граммов. Животных разбивали на группы по 6 голов в каждой. Препарат в виде таблеточной массы вводили в желудок однократно. Дозировки рассчитывали по количеству действующего вещества (изониазида). Расчет доз, характеризующих токсичность, проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Расчетные дозы для заявленного препарата:

ЛД₅₀=2100 мг/кг

МПД(ЛД₁₀)=780 мг/кг

Расчетные дозы для ИЗОНИАЗИДА:

ЛД₅₀ = 880 мг/кг

МПД(ЛД₁₀) = 230 мг/кг

Показано, что ЛД₅₀ и МПД₁₀ для заявляемого препарата практически в 2,5 раза выше, чем для изониазида, а сроки гибели сдвигаются в сторону увеличения.

Таблица 1
Составы таблеток с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 3-8)
N серии	Изониазид	Дибазол	Стеар Са	КПН-1	Диамет Р	Общая масса
011199	0,100 г	0,050 г	1 г	0,050 г	9 мм	0,201 г
021199	0,100 г	0,050 г	1 г	0,060 г	9 мм	0,211 г
031199	0,100 г	0,050 г	1 г	0,070 г	9 мм	0,221 г
041299	0,100 г	0,050 г	1 г	0,080 г	9 мм	0,231 г
051299	0,100 г	0,050 г	1 г	0,090 г	9 мм	0,241 г
061299	0,100 г	0,050 г	1 г	0,100 г	9 мм	0,251 г

Таблица 2
Количество высвободившегося изониазида из лекформы содержащей различное количество интерполимерного полимера (к примеру 3-8)
Высвобождение изониазида в % мас.,
при рН 1,16						при рН 7,5
N серии	0.5	1	1,5	2	3	4	5	6	7 час.
011199	38	41	52	58	64	72	77	80	87
021199	32	34	47	51	58	66	75	79	84
031199	26	33	34,5	46	53	59	71	78	82
041299	25	32	34	42,7	49	56	62	68	72
051299	24	31	33,5	35	42	50	56	64	71
061299	22	29	33	34,9	41	48	54	62	69

Таблица 3
Количество высвободившегося дибазола из лекформы содержащей различное количество интерполимерного комплекса (к примеру 3-8)
Высвобождение Дибазола в % масс,
	прирН 1,16					при рН 7,5
N серии	0,5	1		1,5	2	3	4	5	6	7 час.
011199	28		33,6	35	45,5	50	53	56	59	61
021199	27,4		30,4	34	42	47,2	52	55	59	61,4
031199	25		30,4	32	40	44	50	54	57	58
041299	20.2		26,4	29,2	31	34,2	38,1	44	50,6	54
051299	18,5		24,4	27,8	29	32	34,4	40,4	42,4	44
061299	18,2		24,3	27,2	29	31,5	32,7	36	38	40

Таблица 4
Составы таблеток с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 9-14)
N серии	Изониазид	Дибазол	КПН	Стеар Са	Диаметр	Общая масса
010400	0,300 г	0,070 г	0,050 г	1 г	11 мм	0,421 г
020400	0,300 г	0,070 г	0,060 г	1 г	11 мм	0,431 г
030500	0,300 г	0,070 г	0,070 г	1 г	11 мм	0,441 г
040500	0,300 г	0,070 г	0,080 г	1 г	11 мм	0,451 г
050600	0,300 г	0,070 г	0,090 г	1 г	11 мм	0,461 г
060600	0,300 г	0,070 г	0,100 г	1 г	11 мм	0,471 г

Таблица 5
Количество высвободившегося изониазида из лекформы содержащей различное количество интерполимерного комплекса (к примеру 8-13)
Высвобождение изониазида в %масс.
	при рН 1,16					при рН 7,5
N серии	0.5	1		1.5	2	3	4	5	6	7 час.
010400	50		52,7	56,7	65,6	72,1	78	85	98	100
020400	44		50,7	54,7	59,8	68	75	83	96,7	97,5
030500	43		46	50,2	52	60	66	73	88	90
040500	36,5		41,3	48	51	57	63,9	68,5	80	87
050600	28,3		37	41	44,7	50,3	57,5	62,2	79	85
060600	24,7		34,7	37	42,7	47,7	53	60	77,7	83,7

Таблица 6
Количество высвободившегося дибазола из лекформы с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 8-13)
Высвобождение дибазола в % масс.
	при рН 1,16				при рН 7,5
N серии	0,5	1	1,5	2	3	4		5	6	7 часы
010400	57	65	74,9	83	86,7	89,7	95,7		100	100
020400	55	63	76	82,7	84	86	92		97	98
030500	52	59	72	79	81	82	87		90	91
040500	36,7	52	58	65,7	66,7	69,1	70,1		71,9	75,2
050600	25	44	51	56,9	59	60,1	61,8		62	62,3
060600	22,4	38,3	47	52	55	57	58,7		59,1	60

Таблица 7
Количество высвободившегося изониазида из лекформы (к примеру 15)
Высвобождение изониазида в % мас.
	при рН 1,16				при рН 7,5
N серии	0.5	1	1,5	2	3	4	5	6	7	8 час
010101	35	45	53	57	64	68	74	80	85	89

Таблица 8
Количество высвободившегося дибазола из лекформы (к примеру 15)
Высвобождение дибазола в % мас.,
	при рН 1,16				при рН 7,5
N серии	0,5	1	1,5	2	3	4	5	6	7	8 час
010101	44	47	54	61	65	69	77	83	93	97

Таблица 9
Количество высвободившегося изониазида из лекформы (к примеру 16)
Высвобождение изониазида в % мас.
	при рН 1,16				при рН 7,5
N серии	0,5	1	1,5	2	3	4	5	6	7	8 час
010101	40	63	75	80	82	85	90	95	98	100

Таблица 10
Количество высвободившегося дибазола из лекформы (к примеру 16)
Высвобождение дибазола в % мас.,
	при рН 1,16				при рН 7,5
N серии	0,5	1	1,5	2	3	4	5	6	7	8 час
010101	29	33	45	50	53	57	60	62	65	67

Таблица 11
Результаты высеваемости Mycobacterium Tuberculosis H37Rv из органов экспериментальных мышей через 2 месяца после начала лечения (КОЕ)
	Изониазид	И + дибазол + интерполимерный комплекс (пример 11, 16)	И + дибазол (пример 1)
Легкое	(4,1±0,1)×104	(3,2±1,6)×103	(4,4±2,1)×10 3
Селезенка	(1,5±0,4)×104	(2,0±0,8)×10 3	(3,2±0,4)±103