производные тиазолидинона или оксазолидинона и способ их получения

Формула изобретения

Производные тиазолидинона или оксазолидинона формулы I



где W - сера или кислород и X - группа формулы -N(R¹)-,

или W - группа формулы -N(R¹)- и Х - сера или кислород;

R¹ - водород или C₁ - C₆-алкил;

R² и R³ - одинаковые или различные, каждый водород, C₁ - C₆ - алкил, фенил, необязательно замещенный нитрогруппой, атомом хлора или C₁ - C₆-алкоксигруппой, тиенил, фурил или пиридил, нафтил или бензил;

R₄ - водород или C₁ - C₆-алкил;

А - алкилен с 2 - 6 атомами углерода в прямой или разветвленной углеродной цепи.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что отвечает формуле Ia



где A, A¹, R², R³, и R⁴ имеют указанное значение;

X¹ - кислород или сера.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X¹ - кислород.

4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X¹ - сера.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что отвечает формуле Ib



где A, R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные значения;

X¹ - кислород и сера.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что X¹ - кислород.

7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что X¹ - сера.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем W - кислород или сера и X - группа формулы -NH-, или X - сера и W - группа формулы -NH-, R² - водород, бензил, фенил, который незамещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метоксигруппы, R³ - водород, R⁴ - водород и А - C₂ - C₄-алкилен.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем W - кислород или сера и Х - группа формулы - NH -, R² - водород, бензил, фенил, который незамещен или замещен по меньшей мере метоксигруппой, R³ - водород, R⁴ - водород и А - этилен.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксотиа золидин-4-карбоксамида, N-(2-нитрооксиэтил)-5-(4-метоксифенил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамида, N-(2- нитрооксиэтил)-5-бензил-2-оксотиазолидин-4-карбоксамида, N- (2-нитрооксиэтил)-2-оксооксазолидин-4-карбоксамида, N-(2- нитрооксиэтил)-5-(4-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-4-карбоксамида, N-(2- нитрооксиэтил)-5-бензил-2-оксооксазолидин-4-карбоксамида, N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксотиазолидин-5- карбоксамида, N-(2-нитрооксиэтил)-4-(4-метоксифенил)-2- оксотиазолидин-5-карбоксамида.

11. Способ получения производных тиазолидинона или оксазолидинона общей формулы I



где W - сера или кислород и Х - группа формулы -N(R¹)- или W - группа формулы -N(R¹)- и Х - сера или кислород;

R¹ - водород или C₁ - C₆-алкил;

R² и R³ - одинаковые или различные, каждый водород, C₁ - C₆-алкил, фенил, необязательно замещенный нитрогруппой, атомом хлора или C₁ - C₆-алкоксигруппой, тиенил, фурил или пиридил, нафтил или бензил;

R⁴ - водород или C₁ - C₆-алкил;

А - алкилен с 2 - 6 атомами углерода в прямой или разветвленной углеродной цепи,

отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы II



где W, X, R² и R³ имеют указанные значения

или его реакционноспособного производного с соединением общей формулы III



где R⁴ и А имеют указанные значения;

Z - водород или нитрогруппа,

с образованием соединения общей формулы IV

/IV/

где W, X, R², R³, R⁴, А и Z имеют указанные значения,

и, если Z - водород, осуществляют нитрование соединения формулы IV с образованием соединения формулы I.

Приоритет по признакам:

27.03.91 - соединения формулы I, где W - сера, Х - группа -N(R¹)-, R¹ - водород или C₁ - C₆-алкил, R² и R³ - одинаковые или различные, каждый водород, C₁ - C₆-алкил, фенил, необязательно замещенный нитрогруппой, атомом хлора, C₁ - C₆-алкоксигруппой, тиенил, фурил или пиридил, нафтил или бензил, R⁴ - водород или C₁ - C₆-алкил, А- алкилен с 2 - 6 атомами углерода в прямой или разветвленной углеродной цепи;

08.05.91 - соединения формулы I, где W - кислород, X - группа -N(R¹)-, R¹ - водород или C₁ - C₆-алкил, R² и R³ - одинаковые или различные, каждый - водород, C₁ - C₆-алкил, фенил, необязательно замещенный нитрогруппой, атомом хлора, C₁ - C₆-алкоксигруппой, тиенил, фурил, пиридил, нафтил или бензил, R⁴ - водород или C₁ - C₆-алкил, А - алкилен с 2 - 6 атомами углерода в прямой или разветвленной углеродной цепи;

13.12.91 - соединения формулы I, где W - группа -N(R¹)-, X - кислород или сера, R¹ - водород или C₁ - C₆-алкил, R² и R³ - одинаковые или различные, каждый водород, C₁ - C₆-алкил, фенил, необязательно замещенный нитрогруппой, атомом хлора или C₁ - C₆-алкоксигруппой, тиенил, фурил или пиридил, нафтил или бензил, R⁴ - водород или C₁ - C₆-алкил, А -алкилен с 2 - 6 атомами углерода в прямой или разветвленной углеродной цепи.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ряду новых производных тиазолидинона и оксазолидинона, содержащих нитрооксиалкилкарбамоильную группу, а также к способам получения этих соединений и может найти применение этих соединений в качестве вазодилаторов, например, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания широко распространены и являются все возрастающей причиной смерти и потери трудоспособности в мировых масштабах, в силу чего затрачены большие силы в поисках лекарств, способных лечить или предотвращать подобные заболевания.

Нитроглицерин относится к часто и многие годы применяемым лекарствам для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности стенокардии. Однако это соединение обладает некоторыми недостатками при его использовании в качестве лекарства. Например, соединение легко дезактивируется в печени (эффект первого прохода) и длительность его действия очень небольшая. Более того, лекарство иногда вызывает нежелательные реакции, такие как головная боль, головокружение и тахикардия в результате понижения им у больного кровяного давления. Таким образом, многие годы существует необходимость в открытии противостенокардических лекарств, обладающих длительностью действия, но не создающих проблемы эффекта первого прохода.

Наиболее близкими к изобретению являются соединения (патент США N 4200640), в том числе N-(2-нитрооксиэтил)-3-пиридинкарбоксамид, который, как указано, обладает активностью в качестве коронарного вазодилатора.

Предлагаемые соединения похожи на соединение прототипа тем, что имеют нитрооксиалкилкарбамоильную группу, но отличаются тем, что включают тиазолидиноновую или оксазолидиноновую группу. Эти соединения обладают вазодилаторной активностью и поскольку обладают незначительным нежелательным побочным действием, можно ожидать, что соединения найдут применение для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений или сердечно-сосудистой недостаточности, например стенокардии.

Цель изобретения создание ряда новых производных тиазолидинона и оксазолидинонов, имеющих нитрооксиалкилкарбамоильную группу.

Цель изобретения заключается также в создании указанных соединений, обладающих вазодилаторной активностью.

К предлагаемым соединениям относятся соединения формулы

O

(I) где W представляет атом серы или кислорода и Х представляет группу формулы -N(R¹)-, или W представляет группу формулы -N(R¹)- и Х представляет атом серы или кислорода,

R¹ представляет атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода,

R² и R³ одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода,

алкил с 1-6 атомами углерода,

фенил, необязательно замещенный нитрогруппой, атомом хлора или С₁-С₆ алкокси группой, тиенил, фурил, пиридил, нафтил или бензил,

R⁴ представляет атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода,

А представляет алкилен с 2-6 атомами углерода в прямой или разветвленной углеродной цепи.

Предлагаемые соединения используют для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений или сердечно-сосудистой недостаточности в виде композиции с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Способ лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений или сердечно-сосудистой недостаточности заключается во введении по меньшей мере одного коронарного вазодилатора млекопитающему, например человеку, страдающему или склонному к сердечно-сосудистым нарушениям или сердечно-сосудистой недостаточности, причем коронарный вазодилатор выбирают из группы, включающей соединения формулы (I).

Предлагаемые соединения являются производными либо тиазолидинона, либо оксазолидинона, и нитрооксиалкил-карбамоильная группа может находиться либо в 4-ом положении (W представляет атом кислорода или серы и Х представляет группу формулы -N(R¹)-, либо в 5-ом положении (W представляет группу формулы -N(R¹)- и Х представляет атом кислорода или серы), и такие соединения могут быть представлены соответственно формулами:

O

(Ia)

O

(Ib) где А, R¹, R², R³ и R⁴ принимают вышеуказанные значения и Х¹представляет атом кислорода или серы.

В предлагаемых соединениях алкил с 1-6 атомами углерода может быть группой нормального или изостроения с 1-6 атомами углерода. Примеры подобных групп включают: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метил-пентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил, из которых рекомендуются алкилы с 1-4 атомами углерода. Более предпочтительно, если R¹, R², R³, R⁴ одинаковы или различны и каждый представляет алкил с 1 или 2 атомами углерода, наиболее предпочтительно метил.

Если А представляет алкилен, то это может быть группа нормального или изо-строения с 2-6 атомами углерода. Примеры подобных групп включают: этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен, из которых более предпочтительны алкилены с 2-4 атомами углерода, и наиболее предпочтителен этилен. Такие алкилены могут быть незамещены или могут быть замещены по меньшей мере одной и предпочтительно только одной карбоксигруппой.

Предлагаемые соединения обязательно содержат в своей молекуле несколько асимметричных атомов углерода по меньшей мере в гетероцикле, в силу чего могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены единственной молекулярной формулой, тем не менее изобретение включает в отдельные, выделенные изомеры, и смеси, в том числе и рацематы. В случае применения стереоспецифического синтеза или использования в качестве исходных продуктов оптически активных соединений могут быть получены непосредственно отдельные изомеры, с другой стороны, при получении смеси изомеров отдельные изомеры могут быть получены с помощью обычных методик разделения.

Предлагаемые соединения могут быть получены самыми различными способами, широко применяемыми для получения соединений этого типа. Например, в общем виде они могут быть получены реакцией соединения формулы

O

(II) в которой W, X, R² и R³ принимают вышеуказанные значения, или его активного производного с соединением формулы

HA-OZ (III) в которой R⁴ и А принимают вышеуказанные значения и Z представляет атом водорода или нитрогруппу, с образованием соединения формулы

O

(IV) в которой W, X, R², R³, R⁴, A и Z принимают вышеуказанные значения, и, если Z представляет водород, нитрованием соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (I).

Более подробно получение предлагаемых соединений иллюстрируется нижеследующими схемами реакций А и В:

Схема реакции А:

O + HA

O (I)

Схема реакции В:

O + H

O O

В вышеприведенных формулах W, X, R², R³, R⁴ и А принимают вышеуказанные значения.

На стадии А1 приведенной схемы реакции соединение формулы (1) получают реакцией соединения формулы (II) или его реакционно-способного производного с соединением формулы (IVa). Реакционно-способное производное может быть представлено, например галоидангидридом кислоты, смешанным ангидридом кислоты или активированным эфиром кислоты, или же реакция может быть осуществлена с применением свободной кислоты в присутствии конденсирующего средства.

При использовании галоидангидрида соединения формулы (II) (способ с применением галоидангидрида кислоты) соединение формулы (II) вначале вводят в реакцию с галоидирующим средством (например, тионилхлоридом или пятихлористым фосфором) с образованием галоидангидрида кислоты, который затем вводят в реакцию с соединением формулы (IIIa). Реакция может быть проведена в присутствии или отсутствии основания.

Особых ограничений относительно характера применяемого основания нет при условии, что основание не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты. Примеры оснований, применение которых возможно, включают органические амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин или 4-диметиламинопиридин, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат натрия и карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат. Из перечисленных оснований рекомендуются органические амины.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особых ограничений на природу применяемого растворителя нет при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции или на используемые реагенты и способен хоть в какой-то степени растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают углеводороды, которые могут алифатическими, циклоалифатическими или ароматическими, такими как гексан, циклогексан, бензол, толуол или ксилол, галоидированные углеводороды, предпочтительно галоидированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кетоны, такие как ацетон, амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксиды. Из перечисленных растворителей рекомендуются углеводороды, галоидированные углеводороды, простые эфиры и амиды.

Приведенные реакции могут протекать в широком температурном интервале. Удобно проводить реакцию в температурном интервале от -20 до 150^оС, как для реакции соединения формулы (IV) с галоидирующим средством, так и для реакции соединения формулы (IIIa) с галоидангидридом кислоты, более предпочтительно, если реакцию соединения формулы (II) с галоидирующим средством проводят при температуре от -10 до 50^оС, а реакцию соединения формулы (IIIa) с галоидангидридом кислоты при температуре 0-100^оС. Время, необходимое для завершения реакции, также меняется в широких пределах в зависимости от многих факторов, например от температуры реакции, природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят в рекомендованных условиях, приведенных выше, для завершения каждой реакции обычно достаточно периода от 15 мин до 24 ч, более предпочтительно от 30 мин до 16 ч.

Способ с применением смешанного ангидрида кислоты может быть осуществлен реакцией соединения формулы (II) с алкилгалоидкарбонатом (в котором алкил имеет 1-4 атома углерода), диалкилцианофосфонатом (в котором каждый алкил имеет 1-4 атома углерода) или диарилфосфорилазидом (в котором каждый арил принимает значения, указанные выше в связи с определением R² и R³) с образованием смешанного ангидрида кислоты, который затем вводят в реакцию с соединением формулы (IIIa).

Получение смешанного ангидрида кислоты может быть осуществлено реакцией соединения формулы (II) с алкилгалоидкарбонатом, таким как этилхлорформат или изобутилхлорформат, диалкилцианофосфонатом, таким как диметилцианофосфонат или диэтилцианофосфонат или диарилфосфорилазидом, таким как дифенилфосфорилазид, ди(п-нитрофенил)фосфорилазид или динафтилфосфорилазид. Реакцию рекомендуют проводить в инертном растворителе и предпочтительно в присутствии основания.

Особых ограничений, касающихся природы применяемых в данной реакции оснований инертных растворителей, нет и они аналогичны тем, которые, как указано выше, могут быть использованы в способе с применением галоидангидрида кислоты.

Реакция может протекать в широком температурном интервале. В целом удобно проводить реакцию в интервале от -20 до 50^оС, более предпочтительно при 0-30^оС. Время, необходимое для завершения реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции, природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии проведения реакции в рекомендованных условиях для завершения реакции достаточно периода от 15 мин до 25 ч, более предпочтительно от 30 мин до 16 ч.

Реакцию соединения формулы (IIIa) с полученным смешанным ангидридом кислоты рекомендуют проводить в инертном растворителе и она может быть проведена в присутствии или отсутствии основания. Каких-либо ограничений, касающихся природы оснований инертных растворителей, которые могут быть использованы в данной реакции, нет и они аналогичны тем, которые как указано выше, могут быть использованы в способе с применением галоидангидрида кислоты.

Реакция может протекать в широком интервале температур. Удобно проводить реакцию в интервале от -20 до 100^оС, более предпочтительно от -10 до 50^оС. Время, необходимое для завершения реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и применяемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в вышерекомендованных условиях для завершения реакции обычно достаточно периода от 15 мин до 24 ч, более предпочтительно от 30 мин до 16 ч.

В данном способе при использовании в качестве реагента диалкилцианофосфоната или диарилфосфорилазида реакция соединения формулы (II) предпочтительно может быть осуществлена в присутствии в реакционной системе соединения формулы (II) и основания.

Способ с применением активированного сложного эфира может быть осуществлен реакцией соединения формулы (II) в присутствии конденсирующего средства (например, дициклогексилкарбодиимида или карбонилдиимидазола) с активным этерифицирующим средством (например, N-гидроксипроизводным, таким как N-гидрокси- сукцинимид или N-гидроксибензотриазол) с образованием активированного сложноэфирного производного и последующей реакцией полученного продукта с соединением формулы (IIIa).

Применяемую для получения активированного сложноэфирного производного реакцию рекомендуется проводить в инертном растворителе, растворитель, который может быть использован в реакции, аналогичен растворителям, применяемым в способе с использованием галоидангидрида кислоты.

Указанные реакции могут быть проведены в широком интервале температур. В целом удобно проводить реакцию получения активированного сложноэфирного производного при температуре от -20 до 50^оС, более предпочтительно от -10 до 30^оС, а реакцию активированного сложноэфирного производного с соединением формулы (IIIa) рекомендуют проводить в температурном интервале от -20 до 50^оС, более предпочтительно от -10 до 30^оС. Время, необходимое для завершения реакций, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы применяемых реагента и растворителя. Однако при проведении реакции в вышеуказанных рекомендуемых условиях реакции для завершения реакции может оказаться достаточно периода от 15 мин до 24 ч, более предпочтительно от 30 мин до 16 ч.

Способ конденсации осуществляют реакцией соединения формулы (II) с соединением формулы (IIIa) непосредственно в присутствии конденсирующего средства, например дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола или гидрохлорида 1-(N, N-диметиламинопропил)-3-этилкарбоди- имида. Применяемые в этом способе условия реакции аналогичны условиям, применяемым, как указано выше, в способе с активированным сложным эфиром.

Если соединение формулы (II) содержит аминогруппу или моноалкиламиногруппу, а соединение формулы (IIIa) содержит карбоксил, в этом случае рекомендуется использовать соединения, в которых указанные группы защищены. Относительно природы защитной группы нет особых ограничений, может быть применена любая из таких групп, обычно используемых в химии органического синтеза. Примеры приемлемых амино- или моноалкиламино защитных групп включают трет-бутоксикарбонил и галоидацетил, например хлорацетил, бром ацетил или иод-ацетил. Примеры карбоксизащитных групп включают трет-бутил и алкоксибензил, в котором алкоксичасть имеет 1-4 атома углерода, такой как п-метоксибензил.

По окончании вышеуказанной реакции защитная группа может быть удалена обычными, хорошо известными в области органического синтеза средствами, при этом конкретный способ удаления защитной группы выбирают в зависимости от ее природы.

Например, если защитная группа представлена трет-бутоксикарбонилом, трет-бутилом или алкоксибензилом, защитная группа может быть удалена реакцией защищенного соединения в инертном растворителе (например, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, галоидированном углеводороде, таком как хлористый метилен или 1,2 дихлорэтан, ароматическом углеводороде, таком как бензол, толуол или ксилол) с кислотой (например, минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или азотная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфокислота) при температуре 0-50^оС (более предпочтительно примерно при комнатной температуре) в течение от 30 мин до 5 ч (более предпочтительно 1-2 ч). Если защитная группа представлена галоидацетилом, ее можно удалить реакцией защищенного соединения в инертном растворителе (например, амиде, таком как диметилформамид или диметилацетамид, или сульфоксиде, таком как диметилсульфоксид) с тиомочевиной при 0-50^оС (более предпочтительно примерно при комнатной температуре) в течение 30 мин до 5 ч (более предпочтительно 1-2 ч).

По окончании реакции полученное в каждой реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси обычными методами. Например, в соответствующих случаях целевое соединение может быть выделено отделением образовавшихся кристаллов фильтрованием или соединение может быть выделено разбавлением реакционной смеси водой и затем экстрагированием соединения водонерастворимым растворителем, таким как этилацетат, после чего экстракт сушат и наконец растворитель удаляют, например, отгонкой при пониженном давлении. При необходимости продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке обычными способами, например перекристаллизацией, или различными хроматографическими методами, например колоночной хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией.

Соединения формулы (II), применяемые в качестве исходных продуктов в способе А, хорошо известны или могут быть легко синтезированы известными методами (например, описанными в Aust. J.Chem.21, 1891 (1968), J.Chem. Soc. 4614(1958), J. Pharm. Soc. Japan 73, 949 (1953), Chem.Berichte, 91, 160 (1958) и J.Chem. Soc. Japan, 82, 1075 (1961).

Схемой реакции В дается альтернативный способ получения соединений формулы (I).

На стадии В1 схемы реакции соединение формулы (IVa) получают реакцией соединения формулы (II) или его реакционно-способного производного с гидроксипроизводным формулы (IIIb). Реакция может быть проведена использованием, например, галоидангидрида кислоты, смешанного ангидрида кислоты, активированного сложного эфира или метода конденсации. Все эти методы приведены выше в связи с обсуждением стадии А1 схемы реакции А.

На стадии В2 соединение формулы (1) получают реакцией гидроксипроизводного формулы (IVa), синтезированного на стадии В1, с нитрующим средством либо в отсутствии растворителя, либо в присутствии инертного растворителя.

Особых ограничений, касающихся природы нитрующего средства, нет. Примеры такого средства включают дымящуюся азотную кислоту, нитроколлидиний-тетра-фторборат, нитрат хлористого тионила и тетрафторборат нитрония. Из них рекомендуется дымящаяся азотная кислота, нитроколлидиний-тетрафторборат и нитрат хлористого тионила.

Обычно и предпочтительно реакцию проводят в растворителе. Особых ограничений, касающихся природы растворителя, нет при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции или на участвующие в реакции реагенты и способен хоть в какой-то степени растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают углеводороды, которые могут быть алифатическими, циклоалифатическими или ароматическими, такие как гексан, циклогексан, бензол, толуол или ксилол, галоидированные углеводороды, в особенности галоидированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кетоны, такие как ацетон, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, в особенности амиды жирных кислот, такие как N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Из них рекомендуются углеводороды, галоидированные углеводороды, простые эфиры, амиды и сульфоксиды.

Реакция протекает в широком интервале температур. В целом удобно проводить реакцию при температуре от -20 до 50^оС, более предпочтительно примерно при комнатной температуре. Время, необходимое для завершения реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в вышеуказанных рекомендованных условиях для завершения реакции обычно достаточно периода от 30 мин до 24 ч, более предпочтительно от 1-10 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, в соответствующих случаях целевое соединение может быть выделено фильтрованием образовавшихся кристаллов или оно может быть выделено добавлением воды, экстрагированием смеси водонерастворимым растворителем, таким как этилацетат, высушиванием экстракта и, наконец, отгонкой растворителя при пониженном давлении. При желании полученный продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке, например перекристаллизацией или с помощью различных хроматографических методов, например, колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хроматографии.

Как будет показано ниже, предлагаемые соединения могут быть использованы для лечения и профилактики стенокардии. Для этой цели они могут быть введены в чистом виде или в смеси с обычными, хорошо известными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, наполнителями или адъювантами. Соединения могут быть введены любым приемлемым путем, например перорально или парентерально. При желании соединения могут быть введены в любой состав, приемлемый для намеченного пути введения. Например, они могут иметь вид порошков, гранул, таблеток или капсул для перорального введения или инъекций для парентерального введения. Дозировка может меняться в зависимости от тяжести и характера нарушения, а также симптомов, возраста и веса пациента и выбранного пути введения. Однако, в случае перорального введения рекомендует обычную единичную дозу в 1-1000 мг, в частности 5-300 мг, а в случае внутривенной инъекции единичная доза составляет 0,1-100 мг, в частности 0,5-50 мг. Соединения могут вводиться один или несколько раз в день, например 1-3 раза в день.

Получение предлагаемых соединений далее иллюстрируется следующими, не ограничивающими изобретение примерами, и получение определенных исходных продуктов, применяемых в этих примерах, иллюстрируется последующими препаративными примерами. Затем показана биологическая активность отдельных предлагаемых соединений.

П р и м е р 1. (4R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2- оксотиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-1). К суспензии 4 г (4R)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 4,6 г нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина в 80 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 11,4 мл триэтиламина и 5,3 мл диэтилцианофосфоната и полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток смешивают с этилацетатом.

Полученную смесь затем промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении, а полученное в остатке коричневое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата. Перекристаллизацией полученных коричневых кристаллов получают 1,68 г заглавного соединения в виде бесцветных игл, температура плавления 130-131^оС (с разложением). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,54 3,73 (4Н, мультиплет) 4,31 (1Н, триплет, I 7 Гц) 4,58 (2Н, триплет, I 5 Гц) 7,81 (1Н, синглет), 8,02 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 2. (4R, 5R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксо-5-метилтиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-5). К суспензии 322 мг (4R, 5R)-5-метил-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 406 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)-амина в 40 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 1,33 мл триэтиламина и 0,36 мл диэтилцианофосфоната и полученную смесь перемешивают 1 ч и 25 мин при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, а остаток смешивают с этилацетатом. Полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученное в остатке желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (20: 1 по объему) и получением 324 мг заглавного соединения в виде светло-желтого масла. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 1,61 (3Н, дублет, I 6 Гц) 3,55-3,77 (2Н, мультиплет) 4,04 (2Н, широкий синглет) 4,59 (2Н, триплет, I 5 Гц) 7,61 (1Н, синглет) 7,73 (1Н, триплет, I 6 Гц).

П р и м е р 3. N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксо-5-фенилтиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-7). К раствору 105 мг 2-оксо-5-фенилтиазолидин-4-карбоновой кислоты и 79,5 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина в 10 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 0,07 мл триэтиламина и 90 мг гидрохлорида 1-(N,N-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток смешивают с этилацетатом. Полученную смесь сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаточное желтое масло ополаскивают диэтиловым эфиром. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (40:1 по объему) и получением 34 мг заглавного соединения в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 139-140^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,62-3,8 (2Н, мультиплет) 4,28 (1Н, дублет, I 4 Гц) 4,58 (2Н, триплет, I 5 Гц) 5,24 (2Н, широкий синглет) 7,32-7,52 (5Н, мультиплет) 7,64 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 4. N-(2-нитрооксиэтил)-5,5-диметил-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-17). К суспензии 360 мг 5,5-диметил-2-оксотиазолидин-4-карбоно- вой кислоты и 417 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина в 50 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 1,38 мл триэтиламина и 0,37 мл диэтилцианофосфоната и полученную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом и полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении. Остаточное бледно-желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (50:1) и получением 180 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 98-100^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) :1,51 (3Н, синглет) 1,74 (3Н, синглет) 3,63-3,72 (2Н, мультиплет), 4,13 (1Н, синглет) 4,59 (2Н, триплет, I 5 Гц) 6,52 (1Н, синглет) 6,95 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 5. N-(2-нитрооксиэтил)-5-(фуран-2-ил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид (соединение 1-10). К суспензии 500 мг 5-(фуран-2-ил)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 476 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)-амина в 50 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 1,58 мл триэтиламина и 0,47 мл диэтилцианофосфоната, полученную смесь перемешивают 3,5 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Осадившиеся кристаллы промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают. Перекристаллизацией полученных кристаллов из хлористого метилена получают 400 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 117-118^оС.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,53-3,74 (2Н, мультиплет) 4,41 (1Н, синглет) 4,57 (2Н, триплет, I 5 Гц), 5,37 (1Н, дублет, I 3 Гц) 6,34-6,38 (2Н, мультиплет), 7,4 (1Н, синглет) 7,8 (1Н, синглет) 7,87 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 6. N-метил-N-(2-нитроокси-этил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид, моногидрат (соединение N 1-26). К суспензии 1,24 г нитрата N-метил-N-(2-нитроокси-этил)амина в 50 мл сухого N,N-диметилформамида при охлаждении льдом добавляют 0,95 мл триэтиламина, 1 г 2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 1,3 г гидрохлориды 1-(N,N-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида, полученную смесь перемешивают 45 мин при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом, полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаточное желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-этилацетат (4:1 по объему). Полученное в результате бесцветное масло, чтобы вызвать кристаллизацию ополаскивают небольшим количеством тетрагидрофурана. Осажденные кристаллы отфильтровывают и их перекристаллизацией из ацетона получают 50 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 110-112^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 2,64 (3Н, синглет) 3,23-3,27 (2Н, мультиплет) 3,6 (1Н, дублет дублетов, I=4 и 12 Гц), 3,77 (1Н, дублет дублетов, I 8 и 12 Гц), 4,33-4,37 (2Н, мультиплет) 4,7 (1Н, дублет дублетов I 4 и 8 Гц) 8,47 (1Н, синглет).

П р и м е р 7. N-(2-нитрооксиэтил)-3-метил-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-2). К суспензии 402 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)-амина и 3-метил-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты в 35 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 1,33 мл триэтиламина и 0,36 мл диэтилцианофосфоната, полученную смесь перемешивают 3,5 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом и полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Перекристаллизацией кристаллического остатка из этанола получают 247 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 105-106^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 2,94 (3Н, синглет) 3,32 (дублет дублетов, I 4 и 12 Гц) 3,63-3,78 (3Н, мультиплет), 4,23 (1Н, дублет дублетов I 4 и 9 Гц) 4,56-4,67 (2Н, мультиплет) 7,13 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 8. N-(2-нитрооксиэтил)-5-(1-нафтил)-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-25). К суспензии 370 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина и 500 мг 5-(1-нафтил)-2-оксатиазолидин-4-карбоно-вой кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 1,23 мл триэтиламина и 0,36 мл диэтилацианофосфоната и полученную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток смешивают с этилацетатом. Полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и перекристаллизацией кристаллического остатка из этанола получают 367 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 151-153^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1:3,4-3,6 (2Н, мультиплет), 4,51 (1Н, дублет I 3 Гц) 4,55 (2Н, триплет, I 5 Гц) 5,83 (1Н, дублет, I 3 Гц) 7,53-7,64 (3Н, мультиплет) 7,76 (1Н, дублет, I 7 Гц) 7,91-8,03 (2Н, мультиплет 7,76 (1Н, дублет, I 7 Гц) 7,91-8,03 (2Н, мультиплет) 8,52 (1Н, триплет I 6 Гц) 8,61 (1Н, синглет).

П р и м е р 9. N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксо-5-(2-тиенил)-оксазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-8). Воспроиз- ведением методики примера 1, но использованием 350 мг нитрата N-(2-нитроокси- этил)амина и 400 мг 2-оксо-5-(2-тиенил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты получено 260 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 120-122^оС (после перекристаллизации из этанола). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1:3,5-3,78 (2Н, мультиплет) 4,28-4,3 (1Н, мультиплет) 4,57 (2Н, триплет, I 5 Гц) 5,56 (1Н, дублет, I 3 Гц) 6,95 (1Н, дублет дублетов, I 3 и 5 Гц) 7,13 (1Н, дублет I 3 Гц) 7,26 (1Н, дублет I 5 Гц) 7,74 (1Н, синглет) 7,77 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 10. N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксо-5-(3-пиридил)триазолидин-4-карбокса-мид (соединение N 1-16). Воспроизве- дением методики примера 1, но использованием нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина (300 мг) и 2-оксо-5-(3-придил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (330 мг) получено 140 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 139-140^оС (после перекристаллизации из этанола). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,5-3,75 (2Н, мультиплет) 4,21 (1Н, дублет, I 3 Гц) 4,57 (2Н, дублет дублетов, I 5 и 12 Гц) 5,31 (1Н, дублет, I 3 Гц) 7,31 (1Н, дублет дублетов I 5 и 8 Гц) 7,78-7,92 (2Н, мультиплет) 8,57 (1Н, дублет, I 5 Гц) 8,72 (1Н, синглет).

П р и м е р 11. N-(2-нритрооксиэтил)-5-(3-нитрофенил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-12). Воспроиз- ведением методики примера 1, но использованием 380 мг нитрата N-(2-нитроокси- этил)амина и 500 мг 5-(3-нитрофенил)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты получено 450 мг заглавного соединения в виде бледно-желтого порошка. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 3,65-3,85 (2Н, мультиплет) 4,35 (1Н, дублет, I 3 Гц) 4,64 (2Н, триплет, I 3 Гц) 5,3 (1Н, дублет, I 3 Гц) 7,02 (1Н, синглет) 7,27 (1Н, широкий синглет) 7,62 (1Н, триплет, I 8 Гц) 7,84 (1Н, дублет, I 8 Гц) 8,22 (1Н, дублет, I 8 Гц) 8,38 (1Н, синглет).

П р и м е р 12. N-(2-нитрооксиэтил)-5-(4-метоксифенил)-2-оксотиазолидин-4-карбо-ксамид (соединение N 1-14). Воспроиз- ведением методики примера 1, но использованием 401 мг нитрата N-(2-нитроокси- этил)амина и 500 мг 5-(4-метоксифенил)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты получено 408 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 142-143^оС (после перекристаллизации из хлористого метилена). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,5-3,72 (2Н, мультиплет) 3,81 (3Н, синглет) 4,2 (1Н, дублет, I3 Гц), 4,56 (2Н, триплет, I 5 Гц) 5,21 (1Н, дублет, I 3 Гц) 6,87 (2Н, дублет, I 9 Гц) 7,4 (1Н, дублет, I 9 Гц) 7,67 (1Н, синглет) 7,76 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 13. N-(2-нитрооксиэтил)-5-(4-хлорфенил)-2-оксотиазолидин-4-карбокса- мид (соединение N 1-13). Воспроиз- ведением методики примера 1, но использованием 394 мг нитрата N-(2-нитроокси- этил)амина и 500 мг 5-(4-хлорфенил)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты получено 350 мг заглавного соединения в виде бесцветных игл с температурой плавления 125-127^оС (после перекристаллизации из хлористого метилена). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,5-3,8 (2Н, мультиплет) 4,18 (1Н, синглет) 4,57 (2Н, триплет, I 5 Гц), 5,24 (1Н, дублет, I 3 Гц) 7,33 (2Н, дублет, I 9 Гц), 7,43 (1Н, дублет, I 9 Гц) 7,91 (1Н, синглет) 7,94 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 14. N-(3-нитрооксипропил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-68). Воспроизведением методики примера 1, но с использованием 1,25 г нитрата N-(3-нитрооксипропил)амина и 1 г 2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты получено 0,6 г заглавного соединения в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 83-85^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 2,01 (2Н, мультиплет) 3,35-3,56 (2Н, мультиплет) 3,63 (1Н, дублет дублетов, I 4 и 11 Гц) 3,81 (1Н, дублет дублетов, I 4 и 11 Гц) 4,34-4,4 (1Н, мультиплет) 4,54 (2Н, триплет, I 6 Гц) 6,97 (1Н, синглет) 7,04 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 15. N-(2-нитрооксиэтил)-5-бензил-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-28). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 210 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина и 250 мг 5-бензил-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты получено 220 мг заглавного соединения в виде желтых столбчатых кристаллов с температурой плавления 123-124^оС (после перекристаллизации из этанола). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,09 (1Н, дублет дублетов, I 9 и 14 Гц) 3,23 (1Н, дублет дублетов I 7 и 14 Гц) 3,45-3,75 (2Н, мультиплет) 4,03 (1Н, синглет), 4,3-4,4 (1Н, мультиплет) 4,55 (2Н, триплет I 5 Гц) 7,2-7,38 (5Н, мультиплет) 7,53 (1Н, синглет) 7,68 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 16. (4R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-1).

16(а) (4R)-N-(2-гидроксиэтил)-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид. К суспензии 1 г (4R)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл бензола добавляют 0,9 мл оксалилхлорида и одну каплю N,N-диметил- формамида и полученную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении. Раствор остаточного бледно-желтого масла в 10 мл хлористого метилена при охлаждении льдом по каплям прибавляют к раствору 1,25 г 2-этаноламина в 25 мл хлористого метилена и смесь перемешивают при охлаждении льдом 1,5 ч. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колочной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (9:1 по объему). Перекристаллизацией полученных бесцветных кристаллов из этилацетата получают 0,65 г заглавного соединения в виде бесцветных пластинок с температурой плавления 116-118^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,2-3,4 (1Н, мультиплет) 3,5-3,8 (5Н, мультиплет) 4,33 (1Н, мультиплет), 7,36 (1Н, широкий синглет) 7,57 (1Н, синглет). 16 (в) (4R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид.

К 30 мл ацетонитрила при температуре от -10 до 0^оС добавляют 0,44 г тетрафторбората нитрония и раствор 0,41 г 2,4,6-коллидина в 20 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают при той же температуре 30 мин. По окончании указанного периода к смеси добавляют 0,5 г (4R)-N-(2-гидроксиэтил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамида, после чего перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем отгонкой при пониженном давлении реакционную смесь освобождают от растворителя. Остаток смешивают с этилацетатом и нерастворимую часть отфильтровывают. Фильтрат концентрируют испарением при пониженном давлении, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата. Перекристаллизацией полученных бледно-желтых кристаллов, из этилацетата получают 86 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления и спектр ядерного магнитного резонанса полученного продукта идентичны температуре плавления и спектру соединения, полученного по методике примера 1.

П р и м е р 17. (4R)-N-(1-нитрооксиметил)-этил-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-30). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 1,5 г (4R)-2-оксотиазолидин-4- карбоновой кислоты и 2,3 г нитрата N-(нитрооксиметил)этиламина получено 0,35 г заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 112-114^оС (после перекристаллизации из этанола). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 1,27 (3Н, дублет, I 7 Гц) 3,68 (2Н, дублет, I 7 Гц) 4,25-4,6 (4Н, мультиплет) 7,49 (1Н, дублет, I 7 Гц) 7,72 (1Н, синглет).

П р и м е р 18. (4R)-N-(2-нитрооксипропил)-2-оксатиазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-31). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 2 г (4R)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 3 г нитрата N-(2-нитрооксипропил)-амина получено 24 мг заглавного соединения в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 70-72^оС (после перекристаллизации из этанола). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 1,38 (3Н, дублет, I 6 Гц) 3,35-3,9 (4Н,мультиплет) 4,35-4,5 (1Н, мультиплет) 5,2-5,4 (1Н, мультиплет) 6,99 (1Н, синглет) 7,16 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 19. (4R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксотиазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-34). К суспензии 1 г (4S)-2-оксоти- азолидин-4-карбоновой кислоты и 1,55 г нитрата N-(2-нитроксиэтил)амина в 20 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 3,2 мл триэтиламина и 1,5 мл диэтилцианофосфоната и полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом, смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении и полученное в результате коричневое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата и получением заглавного соединения в виде желтовато-коричневых кристаллов, перекристаллизацией которых из этилацетата получают 0,25 г заглавного соединения в виде бесцветных игл с температурой плавления 102-103^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,4-3,58 (2Н, мультиплет) 4,1-4,3 (2Н, мультиплет) 4,45 (1Н, триплет, I 8 Гц) 4,56 (2Н, триплет, I 5 Гц) 7,96 (1Н, синглет), 8,42 (1Н, триплет, I 5 Гц).

П р и м е р 20. (4S, 5R)-N-(2-нитроокси-этил)-5-метил-2-оксоэксазолидин-4-карбо-ксамид (соединение N 1-35). Воспроизведением методики примера 19, но с использованием 180 мг (4S, 5R)-5-метил- 2-оксооксазолидин-4-карбоновой кислоты и 230 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина с последующей перекристаллизацией полученного продукта из хлористого метилена получено 41 мг заглавного соединения в виде бесцветных игл с температурой плавления 81,5-82,5^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 1,55 (3Н, дублет, I 6 Гц) 3,53-3,71 (2Н-мультиплет) 3,789 (1Н, дублет I 7 Гц) 4,58 (2Н, триплет, I 5 Гц) 4,65-4,75 (1Н, мультиплет) 7,17 (1Н, широкий синглет) 7,8 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 21. (4S, 5R)-N-(2-нитроокси-этил)-2-оксо-5-фенилоксазолидин-4- карбо- ксамид (соединение N 1-40). Воспроизведением методики примера 19, но использованием 130 мг (4S, 5R)-2-оксо-5-фенилокса- золидин-4-карбоновой кислоты 127 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина получено 72 мг заглавного соединения в виде бесцветных пластинок с температурой плавления 122-124^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,58-3,69 (2Н, мультиплет) 4,16 (1Н, дублет, I 5 Гц) 4,6 (2Н, триплет, I 5 Гц) 5,66 (1Н, дублет, I 5 Гц) 7,33-7,53 (6Н, мультиплет) 7,99 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 22. N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксо-5-(2-тиенил)оксазолидин-4- карбоксамид (соединение N 1-41). Воспроизведением методики примера 19, но использованием 500 мг 2-оксо-5-(2-тиенил)-оксазолидин-4- карбоновой кислоты и 480 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина получено 190 мг заглавного соединения в виде бледно-желтых пластинок с температурой плавления 101-103^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+ гексадейтерированный диметил- сульфоксид) млн^-1: 3,54-3,73 (2Н, мультиплет) 4,32 (1Н, дублет, I 5 Гц) 4,58 (2Н, триплет, I 5 Гц) 5,88 (1Н, дублет, I 5 Гц) 7,02 (1Н, триплет, I 3 Гц) 7,19 (1Н, дублет, I 3 Гц) 7,35 (1Н, дублет, I 6 Гц) 7,58 (1Н, широкий синглет) 7,8 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 23. N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксотиазолидин-5-карбоксамид (соединение N 2-1). К суспензии 0,3 г 2-оксотиазолидин-5-карбоновой кислоты (получение см. препаративный пример 3) и 0,41 г нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина в 10 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 0,85 мл триэтиламина и 0,53 мл дифенилфосфорилазида и полученную смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата. Полученные в результате сырые кристаллы промывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и после промывки получают 0,4 г заглавного соединения в виде бесцветного порошка с температурой плавления 114-115^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,5-3,67 (2Н, мультиплет) 3,68-3,8 (1Н, мультиплет) 3,9-4,02 (1Н, мультиплет), 4,34 (1Н, дублет дублетов, I 4 и 8 Гц) 4,57 (2Н, триплет, I 5 Гц) 6,96 (1Н, широкий синглет) 7,9 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 24. (5S)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксамид (со-единение N 2-34). К суспензии 110 мг (5S)-2-оксооксазолидин-5- карбоновой кислоты (получена по методике, аналогичной методике препаративного примера 3) и 170 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтиламина в 10 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 0,35 мл триэтиламина и 0,22 мл дифенилфосфорилазида и полученную смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата. Полученное в результате бледно-желтое масло промывают этилацетатом, образовавшийся осадок отфильтровывают и после промывания получают 79,8 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка с температурой плавления 101-103^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,55-3,78 (3Н, мультиплет) 3,88 (1Н, триплет, I 9 Гц) 4,58 (2Н, триплет, I 5 Гц) 4,94 (1Н, дублет дублетов, I 5 и 9 Гц) 6,72 (1Н, синглет) 7,62 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 25. (4R)-N-(4-нитрооксибутил)-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-67).

25 (а) (4R)-N-(4-гидроксибутил)-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид.

Воспроизведением методики примера 16(а), но использованием 1,2 г (4R)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 2,23 г N-(4-гидроксибутил)амина получено 0,735 г заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 81-83^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃+гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 1,51-1,75 (4Н, мультиплет) 3,25-3,4 (3Н, мультиплет) 3,55-3,75 (4Н, мультиплет) 4,27 (1Н, три-плет, I 7 Гц) 7,44 (1Н, широкий синглет) 7,76 (1Н, синглет).

25 (в) (4R)-N-(4-нитрооксибутил)-2-оксотиазолидин-4- каpбоксамид.

Воспроизведением методики примера 16(в), но с использованием 195 мг тетра-фторбората нитрония, 157 мг 2,4,6-коллидина и 218 мг (4R)-N-(4-гидроксибутил)-2-оксотиазолидин-4-карбоксамида (получен по методике вышеприведенной стадии (а)) получено 55 мг заглавного соединения в виде бесцветных игл с температурой плавления 68-70^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 1,6-1,87 (4Н, мультиплет) 3,25-3,46 (2Н, мультиплет) 3,61 (1Н, дублет дублетов, I 5 и 11 Гц) 3,79 (1Н, дублет дублетов, I 9 и 11 Гц) 4,38 (1Н, дублет дублетов, I 5 и 9 Гц), 4,49 (2Н, триплет, I 6 Гц) 7,15 (1Н, триплет, I 6 Гц) 7,35 (1Н, синглет).

П р и м е р 26. (4S)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксотиазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-1). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 1 г (4S)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты и 1,15 г нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина получено 0,5 г заглавного соединения в виде бледно-желтых игл с температурой плавления 129-130^оС (с разложением). Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид ) млн^-1: 3,3-3,37 (1Н, мультиплет) 3,47 (2Н, дублет дублетов I 5 и 11 Гц) 3,63-3,71 (1Н, мультиплет) 4,25-4,3 (1Н, мультиплет) 4,56 (2Н, триплет, I 5 Гц) 8,28 (1Н, синглет) 8,36 (1Н, триплет, I 5 Гц).

П р и м е р 27. (4R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксооксазолидин-4-карбоксамид (соединение N 1-34). По методике примера 1, но использованием 0,23 г (4R)-2-оксооксазолидин-4-карбоновой кислоты и 0,36 г нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина получено 0,16 г заглавного соединения в виде бесцветных игл с температурой плавления 110-112^оС.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ и гексадейтированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,47-3,72 (2Н, мультиплет) 4,3-4,36 (1Н,мультиплет) 4,47-4,63 (4Н, мультиплет) 7,31 (1Н,синглет) 7,89 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 28. (5R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксамид (соединение N 2-34). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 0,32 г (5R)-2-оксооксазолидин-5-карбоновой кислоты 0,5 г нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина и 0,63 мл дифенилфосфорилазида получено 0,11 г заглавного соединения в виде бледно-желтых пластинок с температурой плавления 103-105^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ и гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,57-3,77 (3Н, мультиплет) 3,9 (1Н, триплет, I 9 Гц) 4,6 (2Н, триплет, I 5 Гц) 4,96 (1Н, дублет дублетов, I 5 и 9 Гц), 6,64 (1Н, синглет), 7,58 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 29. (4R, 5S)-N-(2-нитроокси-этил)-4-метил-2-оксооксазолидин-5-карбо-ксамид (соединение N 2-38). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 167 мг (4R, 5S)-2-оксо-4-метилоксазо- лидин-5-карбоновой кислоты, 234 мг нитрата N-(2-нитроокси)амина и 0,3 мл дифенилфосфорилазида получено 40 мг заглавного соединения в виде бесцветного масла. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ и гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 1,44 (3Н, дублет, I6 Гц) 3,57-3,72) (2Н, мультиплет) 3,94-4,04 (1Н, мультиплет) 4,43 (1Н, дублет, I 6 Гц) 4,58 (2Н, триплет I 5 Гц) 6,86 (1Н, синглет) 7,59 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 30. (4S, 5R)-N-(2-нитроокси-этил)-4-метил-2-оксооксазолидин-4-5-кар- боксамид (соединение N 2-38). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 312 мг (4S, 5R)-2-оксо-4-метилокса- золидин-5-карбоновой кислоты, 372 мг нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина и 0,47 мл дифенилфосфорилазида получено в виде бесцветного масла 83 мг заглавного соединения. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 1,46 (3Н, дублет, I=7 Гц) 3,57-3,75 (2Н, мультиплет) 4-4,1 (1Н, мультиплет) 4,49 (1Н, дублет, I=6 Гц) 4,52-4,66 (2Н, мультиплет) 6,23 (1Н, синглет) 7,44 (1Н, три-плет, I 6 Гц).

П р и м е р 31. N-(2-нитрооксиэтил)-4-фенил-2-оксооксазолидин-5-карбоксамид (соединение N 2-40). Воспроизведением методики примера 1, но использованием 112 мг 2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-карбоновой кислоты, 110 г нитрата N-(2-нитрооксиэтил)амина и 0,24 мл дифенилфос- форилазида получено 12 мг заглавного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 122-124^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ и гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,62-3,76 (2Н, мультиплет) 4,55-4,65 (2Н, мультиплет) 4,7 (1Н, дублет, I 5 Гц) 5,05 (1Н, дублет, I 5 Гц) 6,45 (1Н, синглет) 7,3-7,43 (6Н, мультиплет).

П р и м е р 1 (препаративный). Метиловый эфир 3-(N-бензилдитиокарбониламино)-2-гидроксипропионовой кислоты. К суспензии 2 г DL-изосерина в 20 мл метанола добавляют 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 2 дня и ночи. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток смешивают с бензолом и растворитель отгоняют азеотропной перегонкой досуха. Остаток растворяют в 13 мл пиридина и 2,8 мл триэтиламина и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1,6 мл сероуглерода. Полученную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 1,6 мл бензилхлорида и реакционную смесь оставляют примерно на сутки при охлаждении льдом. По окончании указанного периода смесь переносят в ледяную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сначала промывают 1 н. водной соляной кислотой, затем водным раствором гидрокарбоната натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки растворители при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:2 по объему) и получением 2,68 г заглавного соединения в виде бледно-желтого масла. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) млн^-1: 2,9-3,3 (1Н, широкий синглет) 3,82 (3Н, синглет) 3,95-4,05 (1Н, мультиплет) 4,13-4,32 (1Н, мультиплет) 4,45 (1Н, широкий синглет) 4,53 (2Н, синглет) 7,2-7,43 (6Н, мультиплет).

П р и м е р 2 (препаративный). Хлоргидрат 3-амино-2-(бензилтиокарбонилтио)пропионовой кислоты. К 2,68 г метилового эфира 3-(N-бензилдитиокарбониламино)-2-гидроксипропионовой кислоты (получение см. препаративный пример 1) при охлаждении льдом добавляют 2 мл хлористого тионила и полученную смесь перемешивают 30 мин при той же температуре. По окончании указанного периода перегонкой при пониженном давлении освобождаются от избытка хлористого тионила. Полученное в результате желтое масло смешивают с 40 мл 3 н. водной соляной кислоты и смесь кипятят 2 ч. После охлаждения смеси растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают ацетоном, осажденные бледно-желтые кристаллы отфильтровывают и получают 1,42 г заглавного соединения с температурой плавления 182-185^оС (с разложением). Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,1-3,6 (2Н, мультиплет) 4,38 (2Н, синглет) 4,53 (1Н, триплет, I 7 Гц), 7,28-7,42 (5Н, мультиплет).

П р и м е р 3 (препаративный). 2-оксотиазолидин-5-карбоновая кислота. К суспензии 1,2 г гидрохлорида 3-амино-2- (бензилтиокарбонилтио)пропионовой кислоты в 35 мл этанола добавляют 12 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия, полученную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего при охлаждении льдом добавляют 1 н. водной соляной кислоты. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 0,5 г бесцветного порошка, перекристаллизацией которого из этилацетата получают 0,25 г заглавного соединения в виде бесцветных столбчатых кристаллов с температурой плавления 148-150^оС. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + гексадейтерированный диметилсульфоксид) млн^-1: 3,68-3,8 (1Н, мультиплет) 3,94 (1Н, дублет дублетов, I 5 и 10 Гц) 4,43 (1Н, дублет дублетов, I 5 и 8 Гц) 6,34 (1Н, широкий синглет).

Биологическая активность.

Найдено, что предлагаемые соединения обладают мощной способностью расширять коллатеральные сосуды и не подвержены эффекту первого прохода, что показано нижеследующими опытами на анестезированных собаках, т.е. показано, что соединения очень полезны для лечения и профилактики стенокардии.

Опыт 1. Методика испытаний расширяющего действия на коллатеральные сосуды.

Кобелей гончей породы весом 9-13 кг анестезируют внутривенной инъекцией 30 мг/кг пентобарбиталя, после чего измеряют системное кровяное давление в левой бедренной артерии. Для измерения периферийного кровяного давления ниже места пережатия сонной артерии в боковой сосуд щитовидной артерии вставляют полиэтиленовую канюлю (Этом Веноус Катетер, 2Г). Левую сонную артерию пережимают с помощью артериального зажима на 1 мин и измеряют кровяное давление непосредственно перед пережатием Р и максимальное уменьшение периферийного кровяного давления Р. После этого через полиэтиленовую канюлю, вставленную в бедренную вену, вводят испытуемый образец. Через 5, 15, 30, 45 и 60 мин после введения испытуемого образца левую сонную артерию пережимают, каждый раз на 1 мин и вновь измеряют кровяное давление непосредственно перед зажимом Р" и максимальное уменьшение периферийного кровяного давления Р". Расширяющееся действие на коллатеральные сосуды каждого испытуемого образца (коллатеральный индекс -КИ) рассчитывают по следующему уравнению:

КИ 100 ( Р"/P") х 100 ( Р/Р).

Были испытаны соединения примеров 1, 19 и 23 и все показали прекрасное расширяющее действие на коллатеральные сосуды. Для примеров 1, 19 и 23 КИ (60%) равны 20, 17 и 12 соответственно. КИ(60) среднее значение КИ за 60 мин при дозе 0,1 мг/кг.

Опыт 2. Расширяющее действие на коллатеральные сосуды после введения через воротную вену.

Испытуемые животные и их подготовка такие же, что и в опыте 1. Для введения испытуемого образца через воротную вену абдоминальную часть рассекают вдоль средней линии с обнажением одного из боковых сосудов брыжеечной вены. В вену в направлении кровяного потока вставляют полиэтиленовую канюлю. Для выявления эффекта первого прохода испытуемый образец сначала вводят внутривенно, после чего в течение 60 мин определяют его расширяющее действие на коллатеральные сосуды. Через 2-3 ч вводят через воротную вену идентичный образец и в течение 60 мин определяют его расширяющее действие на коллатеральные сосуды.

Испытаны соединения примеров 1, 19 и 23 и все они показали в данном испытании прекрасное расширяющее действие на коллатеральные сосуды.

При испытании на токсичность на 5 крысах не наблюдалось ни одного летального случая при оральном применении дозы, равной 300 мг/кг.