средство для защиты организма в эксперименте от заражения вирусом гриппа a₂ viстоriа

Формула изобретения

Применение 2,6-динитро-4-бензоилфенилпиперидина в качестве средства для защиты организма в эксперименте от заражения вирусом гриппа А₂ Victoria.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии биологически активных веществ, а именно к 2,6-динитро-4-бензоилфенилпиперидину, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А₂ Victoria.

Соединения 2,6- и 2,4-динитроанилинов нашли широкое применение в качестве гербицидов, системных фунгицидов, лекарственных препаратов.

Замещенный пиперидин является основой многих лекарственных препаратов: аналептиков (белягрид), ганглиоблокаторов (пирилен); производные пиперидина входят в состав диуретиков (клопамид), средств, действующих на центральную нервную систему (лобелин, анабазин, мидокалм); фрагментарно содержат пиперидин нейролептики (перициазин, тиоридазин, галоперидол, пилюзид, пенфлюридол); антигистаминные препараты ( кетотифен), антиангинальные средства (дипиридамол), наркотические (лидол, промедол, фентанил) и ненаркотические анальгетики (либексин).

Однако не описана противовирусная активность соединений с химической структурой, т.е. производных пиперидина или замещенных динитроанилинов.

В качестве аналога по структуре и биодействию выбран 2-бензоил-4,6-динитрофенилморфолин II.

Недостатком данного соединения является его низкая антивирусная активность. К тому же острая токсичность данного соединения в 2,2 раза выше, чем для заявляемого соединения I.

Известный противовирусный препарат ремантадин III, применяемый в медицинской практике, был использован в качестве аналога по противовирусному действию.

Высокая токсичность ремантадина требует применять его очень осторожно. LD₅₀ ремантадина почти в 3 раза больше величины острой токсичности заявляемого соединения I. Противовирусная активность III уступает таковой предлагаемого соединения, что также является его недостатком.

Сущность изобретения заключается в создании малотоксичного препарата, эффективного по противовирусному действию.

2,6-динитро-4-бензоилфенилпипери- дин получали по реакции 4-бензоил-2,6-динитрохлорбензола и пиперидина.

П р и м е р 1. Острую токсичность заявляемого соединения определяли по методике Бернса на неинбредных белых мышах массой 14-20 г. Значение LD₅₀ при внутрибрюшинном введении для соединения I составило 441,3 мг/кг.

Результаты исследований острой токсичности соединения I в сравнении с аналогом II и базовым соединением III (ремантадином) приведены в табл. 1.

Из данных табл. 1 видно, что предлагаемое соединение обладает токсичностью в 2,2 раза меньше аналога по структуре (II) и почти в 3 раза меньше токсично, чем ремантадин.

Противовирусную активность соединения I относительно вируса гриппа А₂ Victoria определяли в сравнении с соединениями II и III на развивающихся 10-дневных куриных эмбрионах (КЭ), зараженных вирусом гриппа в разведении 10^-6.

Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и вводили в хорионаллантоисную полость куриных эмбрионов однократно в объеме 0,1 мл. Доза соединения I составила 400 мг/кг, а соединений II и III 150 и 300 мг/кг соответственно. Вещества I-III вводили за 1 час до введения вируса (профилактическое введение). Контролем служили эмбрионы, в которые вводили вирус в разведении 10^-6 в ДМСО в объеме 0,1 мл, что соответствовало таковому при опытном заражении.

Куриные эмбрионы инкубировали в термостате при 34^оС 48 ч. Наличие вируса в эмбрионах проверяли по реакции гемагглютинации (РГА) с 1% куриными эритроцитами. Оценку эффективности соединений проводили по индексу защиты и среднему геометрическому титру вируса (СГТ) по РГА в аллантоисной жидкости контрольных и опытных эмбрионов. Индекс защиты (И_з) вычисляли по формуле:

И_з= 100 где K_з- коэффициент защиты

K_з=

Соединение оценивали как активное, если индекс защиты превышал 50%

Результаты исследования биологического действия нового соединения I в сравнении с соединениями II и III приведены в табл. 2.

Из данных табл. 2 следует, что активная доза заявляемого соединения и аналога меньше, чем LD₅₀, а у ремантадина превышает LD₅₀ в 2 раза. Данные о противовирусной активности (табл. 2) также говорят в пользу заявляемого соединения, активность которого в 1,4 раза выше, чем у ремантадина и в 6 раз больше, чем у аналога по структуре II.

Таким образом, предлагаемое соединение (I) имеет следующие преимущества:

высокая противовирусная активность относительно вируса А₂ Victoria при профилактическом введении;

значительно меньшая токсичность по сравнению с известным противовирусным препаратом ремантадином.