8-замещенные-2-аминотетралиновые производные и способы из получения

Формула изобретения

1. 1,8-Замещеннные-2-аминотетралиновые производные общей формулы



где R водород или метил при условии, что C₁-метильный заместитель находится в цис конфигурации;

Z водород или галоген;

Q COR" или фенил, фурил, тиенил, пиразолил, тиазолил, пиридил, хинолил, индоксазинил, индолил, бензофуранил, необязательно замещенный галогеном или низшим алкокси;

R¹ C₁ C₆-алкил или фенил, необязательно замещенный галогеном или низшим алкокси, или C₃-C₆-циклоалкил;

R² водород или C₁ C₆-алкил;

R³ группа C₁ C₆-алкил или -(CH₂)_a-R⁴, где a 4, R⁴ - -NR¹¹R¹², R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют кольцо



n 1 или 2,

или их энантиомеры и физиологически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, в котором Q COR¹, где R¹ метил, этил, пропил, бутил, пентил, циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил.

3. Соединение по п.1, в котором Q фенил, фторфенил, тиенил или фурил.

4. Соединение по любому из пп.1 3, в котором R³ группа C₁ C₆-алкил.

5. Соединение по п.1, представляющее собой 8-ацетил-2-ди-н-пропиламинотетралин.

6. Соединение по п.1, представляющее собой 8-фенил-2-ди-н-пропиламинотетралин.

7. Соединение по п.1, представляющее собой 8-(2-фуранил)-2-ди-н-пропиламинотетралин.

8. Соединение по п.1, представляющее собой (1S, 2R)-8-бензоил-1-метил-2-ди-н-пропиламинотетралин.

9. Соединение по любому из пп.1 8, проявляющее активность центрального 5-НТ рецептора.

10. Способ получения 8-замещенных-2-аминотетралиновых производных общей формулы I



в которой R водород или метил при условии, что C₁-метильный заместитель находится в цис конфигурации;

Z водород или галоген;

Q COR¹;

R¹ C₁ C₆-алкил или фенил, необязательно замещенный галогеном или низшим алкокси, или C₃ C₆-циклоалкил;

R² водород или C₁ C₆-алкил;

R³ группа C₁ C₆-алкил или -(CH₂)_a-R⁴, где a 4, R⁴ - -NR¹¹R¹², R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют кольцо;



n 1 или 2,

или их энантиомеров и физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II



в которой X представляет уходящую группу и R, R² и R³ имеют значения, определенные выше для соединения формулы I, подвергают превращению с помощью каталитического цикла с использованием переходного металла с нулевой валентностью М⁰, который подвергается окислительному присоединению к арил-X-связи, обработке окисью углерода с последующим трансметаллированием между R¹ M¹, где M¹ металл и R¹ имеет значения, определенные для соединения формулы I, и первоначально образовавшимся карбонилированным о-арил-металл-X комплексом с образованием соединения формулы I, после чего в случае необходимости соединение, полученное в виде основания, превращают в физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль или соединение, полученное в виде соли, превращают в основание или в иную физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль, полученную изомерную смесь в случае необходимости разделяют на чистые изомеры.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что Q COR¹, где R¹ метил, этил, пропил, бутил, пентилциклопропил, метилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил.

12. Способ по любому из пп. 10 и 11, отличающийся тем, что R³ - C₁ C₆-алкильная группа.

13. Способ получения 8-замещенных-2-аминотетралиновых производных общей формулы



где R водород или метил при условии, что C₁-метильный заместитель находится в цис конфигурации;

Z водород или галоген;

Q фенил, фурил, тиенил, пиразолил, тиазолил, пиридил, хинолил, индоксазинил, индолил, бензофуранил, необязательно замещенный галогеном или низшим алкокси;

R² водород или C₁ C₆-алкил;

R³ группа C₁ C₆-алкил или -(CH₂)_a-R⁴, где a 4, R⁴ -NR¹¹R ¹², R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют кольцо



n 1 или 2,

или их энантиомеров и физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II



где X представляет уходящую группу, и R, R² и R³ имеют значения, определенные выше для соединения формулы I, подвергают превращению с помощью реакции с использованием переходного металла с нулевой валентностью M⁰ и подходящего арил-заместителя, такого как триалкил-арилстаннан с образованием соединения формулы I, после чего в случае необходимости соединение, полученное в виде основания, превращают в физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль или соединение, полученное в виде соли, превращают в основание или в иную физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль, полученную изомерную смесь в случае необходимости разделяют на чистые изомеры.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что Q фенил, фторфенил, тиенил или фуранил.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что R³ C₁ - C₆-алкильная группа.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым 8-карбониларилзамещенным 2-аминотетралинам, их энантиомерам и солям, способам их получения, лекарственным препаратам на их основе и использованию указанных соединений в терапии.

Цель настоящего изобретения создать соединения для терапевтического использования особенно соединений, проявляющих лечебное действие через центральную нервную систему. Другой целью является создание соединений с селективным действием на 5-гидрокситриптаминовые рецепторы млекопитающих, в том числе человека.

Терапевтически полезные производные тетралина, оказывающие действие на 5-гидрокситриптаминовые нейроны у млекопитающих, описаны в EP N 41488, 270947 и 272534.

Цель настоящего изобретения получить новые соединения, имеющие высокую степень сродства с 5-гидрокситриптаминовыми рецепторами центральной нервной системы с одновременным их действием в качестве агонистов, частичных агонистов или антагонистов к серотониновым рецепторам.

Таким образом, новые соединения формулы I предлагаемого изобретения, а также их энантиомеры и соли полезны для терапевтического лечения опосредованных 5-гидрокситриптамином состояний и расстройств, таких как депрессия, беспокойство, анорексия, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, мигрень, нарушения терморегуляторных и половых функций. Дополнительные аспекты изобретения относятся к использованию указанных соединений, их энантиомеров и солей для снятия боли и модуляции сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы:



в которой R означает водород или метил при условии, что C₁- метильный заместитель находится в цис-конфигурации;

Z представляет водород или галоген;

Q представляет COR¹ или фенил, фурил, тиенил, пиразолил, тиазолил, пиридил, хинолил, индоксазинил, индолил, бензофуранил, не обязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, или низшим алкокси;

R¹ представляет C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил или фенил, не обязательно замещенный галогеном или низшим алкокси;

R² представляет водород или C_1-6-алкил;

R³ представляет группу C_1-6-алкил или -(CH₂)_a-R⁴, в которой

a представляет 4;

R⁴ представляет -NR¹¹R¹²;

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют кольцо:



где n представляет 1 или 2,

и их энантиомеры и физиологически приемлемые соли.

C₁-C₆-алкил в формуле I означает неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, C₃-C₆-циклоалкил означает циклические алкильные группы с 3-6 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил. В качестве предпочтительных алкильных групп используют C_1-4-алкилы.

Низшая алкоксигруппа в формуле I представляет алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, например метокси, этокси, пропокси или бутокси, предпочтительно метокси и этокси.

Галоген в формуле I означает фтор, хлор, бром, йод, предпочтительно фтор, хлор и бром, особенно фтор.

Соединения предлагаемого изобретения содержат один или два асимметрических атома углерода. Когда R означает водород, заявленные соединения содержат асимметрический атом углерода у азота, то есть C₂, и когда R означает метил, соединения содержат асимметрический атом углерода у азота и асимметрический атом углерода у метильной группы, то есть C₁ и C₂. Таким образом, предлагаемые соединения существуют в форме двух или четырех стереоизомеров, то есть энантиомеров и/или диастереоизомеров. В объем предлагаемого изобретения входят как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси. Терапевтические свойства заявляемых соединений в большей или меньшей степени могут быть приписаны и рацемату и энантиомерам.

Было найдено, что C₁-метилированные производные формулы I, в которых метильныЙ заместитель находится в цис-конфигурации относительно 2-амино заместителя с C₂, являются сильными агонистами 5-гидрокситриптаминового рецептора. Предпочтительные соединения имеют 1S-, 2R-конфигурацию.

Для получения нетоксичных физиологически приемлемых аддитивных солей кислот предлагаемых соединений могут использоваться как органические, так и неорганические кислоты. В качестве примера можно привести серную, азотную, фосфорную, щавелевую, соляную, бромистоводородную, лимонную, уксусную, молочную, винную, памовую кислоты, этансульфокислоту, сульфаминовую, янтарную, циклогексилсульфаминовую, фумаровую, малеиновую и бензойную кислоты. Эти соли легко получают общеизвестными способами.

К предпочтительным соединениям относят такие, в которых Q представляет фенил, фторфенил, тиенил или фуранил или группы COR¹, в которых R¹ означает CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, C₅H₁₁, циклопропил, метилциклопропил, метилциклобутил, и R² означает C_1-6-алкил, а R означает водород.

Соединения предлагаемого изобретения можно получить одним из следующих способов, которые составляют еще один аспект изобретения.

а) Превращают соединение формулы II



где X представляет уходящую группу, например трифторметансульфонатную (ТФ), фосфонатную, галогенидную, например Br или J, и R, R² и R³ имеют вышеуказанные значения,

путем замещения группы X карбоксильной группой COR¹ с получением соединения формулы IA.

Соединение II можно превратить в соединение IA с помощью следующего каталитического цикла. Металл (М) должен быть переходным металлом с нулевой валентностью М⁰, таким как Pd или Ni, который способен подвергаться окислительному присоединению к арил-X-связям, например арилгалогеновым связям. М⁰ может получаться in situ путем обработки М¹¹ окисью углерода (CO). М¹ должен быть таким металлом, как Sn, Mg, Zn, Zr, B, Al, Li который способен к трансметаллированию первоначально образованным карбонилированным -арил-металл-X-комплексом (например, s-арил-металгалогенидным комплексом).

Дополнительными реагентами являются окись углерода, амин, такой как триэтиламин, в инертном органическом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, ацетонитрил и т.д. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от 40 до 120^oC и давлении от 1 до 5 бар.

b) Соединение IA можно получить с помощью обратного процесса.

Реакцию осуществляют в виде каталитического цикла с использованием переходного металла нулевой валентности М⁰, например Pd или Ni, обладающего способностью окислительного присоединения к группе R¹-X, где R¹ имеет вышеуказанные в формуле IA значения, а X означает уходящую группу, такую как галогенид, осуществляют обработку окисью углерода с последующим добавлением соединения формулы III.

R¹-CO-M¹¹-X может также получаться непосредственно из R¹-COCl. Условия реакции и реагенты аналогичны используемым в вышеуказанном способе "а".

с) превращают соединение формулы II



где X означает уходящую группу, такую как трифторметансульфонатная (ТФ), фосфатная, галогенидная, например Br, или J, а R, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, путем замещения группы Х 5- или 6-членным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O или S, и является или замещенным, или сконденсированным у двух соседних атомов углерода с арильным кольцом, как указано выше, с образованием соединения формулы IB.

Соединение формулы II может превращаться в соединение Ib с помощью реакции с переходным металлом с нулевой валентностью М⁰, таким как Pd или Ni, обладающим способностью к окислительному присоединению к арил-X-связи. Подходящий арил-заместитель может быть введен при использовании триалкил-арилстаннана.

Дополнительными реагентами являются амин, например триэтиламин, и соль лития, например хлористый литий. Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диоксане, ацетонитриле или диметилсульфоксиде, при температуре от 40 до 120^oC.

d) превращают соединение формулы V

,

где X означает уходящую группу, такую как трифторметансульфонатную, Z означает галоген, а R, R², R³ имеют вышеуказанные значения,

с помощью замещения группы X группой Q, которая означает группу COR¹ или 5- или 6-членный арил, определенный выше.

е) превращают соединение формулы IV (описанное в EP N 272534)

,

где R² и R³ имеют вышеуказанные значения, путем замещения нитрила карбоксигруппой COR¹ с образованием соединения формулы IA. Реакцию проводят с помощью обработки соответствующим металлоорганическим реагентом, предпочтительно литийорганическим соединением или реактивом Гриньяра в инертном органическим растворителе, предпочтительно в неполярном апротонном растворителе, таком как простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, после чего осуществляют гидролиз промежуточного комплексного соединения с образованием целевого продукта.

Фармацевтические препараты

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I вводятся, как правило, перорально, ректально или с помощью инъекций в форме фармацевтических препаратов, включающих активное вещество или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, например хлоргидрата, бромгидрата, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и аналогичных, в фармацевтически приемлемой дозированной форме. Дозированная форма может быть представлена в виде жидкого, полужидкого или твердого препарата. Активное вещество обычно составляет от 0,1 до 99 мас. препарата, более конкретно от 0,5 до 20 мас. для препаратов, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50 мас. для препаратов, предназначенных для перорального приема.

Для приготовления фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы I в форме единичной дозы для перорального введения, выбранное соединение может смешиваться с твердым наполнителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, например картофельным, кукурузным крахмалом или амилопектином, производными целлюлозы, связующим, например желатиной или поливинилпирролидоном, и смазывающим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т.д. и затем прессоваться в таблетки. Для получения таблеток с покрытием сердцевину, полученную вышеуказанным способом, можно покрывать концентрированным раствором сахара, который может включать, например, аравийскую смолу, желатин, диоксид титана и т.д. В альтернативном варианте таблетку можно покрывать любым известным специалисту полимером, растворенном в легколетучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. Можно добавлять в указанные покрытия красящие вещества для упрощения различения таблеток, содержащих различные активные вещества или разные количества активных соединений.

Для получения капсул из мягкой желатины активное вещество можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Капсулы на основе твердой желатины могут содержать гранулы активного вещества с использованием вышеуказанных наполнителей для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (картофельного, кукурузного или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы можно также заполнять лекарственным препаратом в жидкой или полужидкой формах.

Единичные дозы для ректального применения могут быть в форме растворов или суспензий, либо их можно получить в виде суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральным жирным основанием, либо желатиновых капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для перорального использования могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих примерно от 0,2 до 20 мас. активного вещества, описанного здесь, а остаток составляет сахар, и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Такие жидкие препараты могут не обязательно включать красящие вещества, отдушки или вкусовые агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие известные в данной области наполнители.

Растворы для парентерального применения в виде инъекций можно получить в форме водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации примерно от 0,5 до 10 мас. Указанные растворы могут также содержать стабилизаторы и/или буферные агенты. Для удобства указанные растворы могут производиться в ампулах с различной дозировкой для приема.

Подходящая суточная доза предлагаемых соединений при терапевтическом применении к человеку составляет примерно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела при пероральном введении и от 0,001 до 100 мг/кг массы тела при парентеральном приеме.

Пример 1. (+/-)-2-(Дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралин

Раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (7,0 г, 24,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют к смеси карбоната калия (3,4 г, 24,8 ммоль) и 8-гидрокси-2- (дипропиламино)тетралина (3,06 г, 12,4 ммоль) в дихлорметане (300 мл), выдерживают смесь при -70^oC. Охлажденную ванну удаляют, и перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь экстрагируют охлажденным льдом, насыщенным водным раствором карбоната калия. Органический слой сушат (карбонат калия), фильтруют и концентрируют. После очистки остатка на колонке из глинозема при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:8), получают 5,01 г масла, которое превращают в гидрохлорид. После перекристаллизации из смеси этанол/простой эфир получают 5,01 г (97%) очищенного хлористоводородного 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина. (+)-(R)-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралин и (-)-(S)-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралин получают аналогичным способом из соответствующих энантиомеров 8-гидрокси-2-(дипропиламино)тетралина, которые можно получить с высоким выходом и оптической чистотой.

Пример 2. Гидрохлорид (+/-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина

Смесь, состоящую из 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (455 мг, 1,2 ммоль), тетраметилолова (257 мг, 1,44 ммоль), хлорида лития (158 мг, 3,7 ммоль), дихлор-[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl₂) (дффф); 61 мг, 0,07 ммоль), молекулярных сит (4; 120 мг) и диметилформамида (10 мл), перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 14 часов при 90^oC. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат, распределяют между водой и эфиром. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Чистые фракции сливают и концентрируют, и после обработки полученного масла эфирным хлористым водородом получают 158 мг (70%) очищенного гидрохлорида 8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина, который может перекристаллизовываться из CHCl₃ диэтилового эфира. Т. пл. - 125-127^oC.

Пример 3. Гидрохлорид (+/-)-метил-2-(дипропиламино)тетралин-8-карбоксилата

Смесь, состоящую из 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина (3,5 г, 9,2 ммоль), триэтиламина (1,86 г, 18,4 ммоль), ацетата палладия (11) (62 мг, 0,28 ммоль), 1,1¹-бис(дифенилфосфино)ферроцена (306 мг, 0,55 ммоль), метанола (5,7 г, 184 ммоль) и диметилсульфоксида (70 мл), перемешивают в течение ночи при положительном давлении окиси углерода. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлористого натрия и эфиром. Органический слой сушат (используя сульфат натрия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке глинозема с элюированием смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Оставшееся масло превращают в хлористоводородную соль. При перекристаллизации продукта из смеси диэтиловый эфир/хлороформ получают 2,08 г (92%) гидрохлорида метил 2-(дипропиламино)-тетралин-8-карбоксилата. Т. пл. 136-137^oC.

Пример 4. (+/-)-8-Карбокси-2-(дипропиламино)тетралин

Раствор гидрохлорида 2-(дипропиламино)тетралин-8-карбоксилата (1,5 г, 4,6 ммоль), гидроокиси натрия (736 мг, 18,4 ммоль), метанола (25 мл) и воды (4 мл) перемешивают в течение ночи. Метанол выпаривают. Добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока pH не станет примерно 6. Затем раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют, получая 1,23 г (97%) чистого 8-карбокси-2-(дипропиламино)тетралина в виде масла. Гидрохлорид плавят при температуре 245-247^oC, его можно перекристаллизовывать из смеси метанол/диэтиловый эфир.

Пример 5. Гидрохлорид (+/-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина

5%-ный раствор метиллития в простом эфире (0,6 мл, 0,96 ммоль) добавляют к резко охлажденной суспензии гидрохлорида (+/-)-карбокси-2-(дипропиламино)тетралина (100 мг, 0,32 ммоль) в простом эфире. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней. Осторожно добавляют воду, и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой сушат (карбонатом калия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом с элюированием смесью простой эфир/петролейный эфир (1: 4). Очищенные фракции сливают, концентрируют и превращают в гидрохлорид. Перекристаллизация из смеси ацетонитрил/простой эфир дает 55 мг (56%) чистого гидрохлорида 8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина.

Пример 6. (+)-Ацетил-2-(дипропиламино)тетралин

Смесь (+)-2-(пропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (300 мг, 0,79 ммоль), тетраметилстаннана (167 мг, 0,95 ммоль), хлористого лития (104 мг, 2,5 ммоль), дихлор[1,1¹-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl₂) (дффф) (40 мг, 0,047 ммоль), молекулярных сит (4, 120 мг), 2,6-дитретбутил-4-метилфенола (каталитическое количество) в диметилформамиде (6 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 20 часов при 90^oC. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат распределяют между водой и эфиром. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают, и после концентрирования получают 120 мг (42%) (+)-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина в виде масла.

Пример 7. Гидрохлорид (-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина

Смесь (-)-2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина (910 мг, 2,4 ммоль), тетраметилстаннана (514 мг, 2,88 ммоль), хлористого лития (315 г, 7,44 ммоль), дихлор-[1,1¹-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (12 мг, 0,144 ммоль), молекулярных сит (4 240 мг), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатора) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 18 часов при 90^oC. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1: 16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло превращают в гидрохлорид, при перекристаллизации которого из смеси хлороформ/простой эфир получают 323 мг (44%) чистого (-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина гидрохлорида. Т. пл. 114-116^oC, []_D: -123,2^oC (с 1,0, MeOH).

Пример 8. Гидрохлорид (+/-)-8-бензоил-2-(дипропиламино)тетралина

Смесь рацемата 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметил)окси] тетралина (200 мг, 0,52 ммоль), фенилтриметилстаннана (154 мг, 0,64 ммоль), хлористого лития (69 мг, 1,6 ммоль), дихлор[1,1¹-бис- (дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (26 мг, 0,332 ммоль), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (в качестве катализатора) и молекулярных сит (4, 40 мг) в диметилформамиде перемешивают при температуре 110^oC в атмосфере окиси углерода в течение 15 часов. Смесь разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир, 1:16. Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло обрабатывают эфирным хлористым водородом, получая 100 мг (52%) чистого гидрохлорида (+/-)-8-бензоил-2-(дипропиламино)тетралина.

Пример 9. (+/-)-8-(1-Оксопентил)-2-(дипропиламино)тетралин

Смесь гидрохлорида 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина (216 мг, 0,52 ммоль), тетрабутилстаннана (218 мг, 0,64 ммоль), триэтиламина (105 мг, 1,04 ммоль), хлористого лития (68 мг, 1,6 ммоль), дихлор-[1,1¹- бис-(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (26 мг, 0,03 ммоль), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (в каталитическом количестве) и молекулярных сит (4, 40 мг) в диметилформамиде (5 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 20 часов при 120^oC. Смесь отфильтровывают, а полученный фильтрат разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло обрабатывает эфирной щавелевой кислотой, давая 150 мг (71%) оксалата в виде масла.

Пример 10. Оксалат (+/-)-8-фенил-2-(дипропиламино)тетралина

Смесь рацемического 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (450 мг, 1,2 ммоль), триметилфенилстаннана (433 мг, 1,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (69 мг, 0,06 ммоль), хлористого лития (153 мг, 3,6 ммоль) и 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 15 мл диоксана и 1,5 мл диметилформамида перемешивают при 105^oC в колбе с притертой пробкой в течение 3 дней. Полученную смесь фильтруют (целит), концентрируют и разделяют на слой насыщенного раствора бикарбоната калия и эфирный слой. Органический слой сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании вначале петролейным эфиром, а затем смесью простой эфир/петролейный эфир (1:40), и после этого простым эфиром/петролейным эфиром (1: 20). Чистые фракции собирают и обрабатывают эфирной щавелевой кислотой, получая 232 мг (48%) оксалата (+/-)-8-фенил-2-(дипропиламино)тетралина. Т. пл. 162-163^oC. (+)-(R)-8-фенил(дипропиламино)тетралин и (-)-(S)-8-фенил-2-(дипропиламино)тетралин получают аналогично из (R)- и (S)-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина, соответственно.

Пример 11. Оксалат (+/-)-8-(2-фуранил)-2-(дипропиламино)тетралина

Смесь рацемата 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (100 мг, 0,26 ммоль), фуран-2-ил-триметилстаннана (75 мг, 0,32 ммоль), дихлор[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (II) (12 мг, 0,014 ммоль), хлористого лития (69 мг, 1,6 ммоль), молекулярных сит (60 мг) и 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 3 мл диметилформамида перемешивают при температуре 90^oC в герметичной колбе в течение ночи. Смесь фильтруют (через целит) и распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и эфиром. Эфирный слой сушат (карбонатом калия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом, используя смесь простой эфир/петролейный эфир в качестве элюента. Чистые фракции собирают, обрабатывают эфирной щавелевой кислотой, получая белый порошок, после перекристаллизации которого из смеси MeOH/простой эфир получают 36 мг (36%) оксалата (+/-)-8-(фуран-2-ил)-2-(дипропиламино) тетралина. Т. пл. 113-114^oC.

Пример 12. Оксалат (+/-)-8-(бензофуран-2-ил)-2-(дипропиламино)тетралина

Смесь рацемического 2-дипропиламино-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (400 мг, 1,04 ммоль), бензофуран-2-илтриметилстаннана (444 мг, 1,6 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (60 мг, 0,52 ммоль), хлористого лития (140 мг, 3,24 ммоль) и 266-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 12 мл 1,4-диоксана и 1,2 мл диметилформамида перемешивают при 105^oC в герметичной колбе в течение 3 дней. Смесь фильтруют (через целит), концентрируют и распределяют между насыщенным раствором бикарбоната калия и простым эфиром. Эфирный слой сушат (карбонатом калия), фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании петролейным эфиром, затем смесью простой эфир/петролейный эфир (1:40), далее смесью простой эфир/петролейный эфир (1: 20) и, наконец, простым эфиром. Очищенные фракции собирают, и после обработки эфирной щавелевой кислотой получают 220 мг (48%) оксалата (+/-)-8-(бензофуран-2-ил)-2-(дипропиламино)тетралина. Т. пл. - 168-170^oC.

Пример 13. (1S,2R)-1-Метил-2-(дипропиламино)-8- (трифторметилсульфонилокси)тетралин

Раствор гидрохлорида (1S,2R)-1-метил-8-метокси-2-(дипропиламино)тетралина (J. Med. Chem. 1987, 30, 2105-2109) в свежеперегнанном 48%-ном растворе HBr перемешивают при 120^oC в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между охлажденным льдом насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток неочищенного (1S,2R)-8-гидрокси-1-метил-2-(дипропиламино)тетралина используют непосредственно на следующей стадии. К смеси деметилированного исходного материала и карбоната калия (1,0 г, 6,6 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляют раствор ангидрида трифлововой (трифторметансульфоновой) кислоты (1,3 г, 4,4 ммоль) в 10 мл дихлорметана при -78^oC в течение 15 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между насыщенным раствором карбоната калия и эфиром. Органический слой сушат карбонатом калия, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом, используя в качестве элюента смесь простой эфир/петролейный эфир (1:8). Очищенные фракции собирают и концентрируют, получая 744 мг (86%) свободного основания трифлата.

Пример 14. (1S,2R)-8-Бензоил-1-метил(дипропиламино)тетралина гидрохлорид

Смесь, состоящую из (1S,2R)-1-метил-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (100 мг, 0,25 ммоль) (пример 13), фенилтриметилстаннана (80 мг, 0,33 ммоль), хлористого лития (33 мг, 0,77 ммоль), дихлор[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (13 мг, 0,015 ммоль), 2,2-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) и молекулярных сит (4, 40 мг) в 3 мл диметилформамида, перемешивают при 90^oC в атмосфере окиси углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют (через целит), концентрируют и хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции собирают, и после обработки эфирным HCl получают белый порошок, после перекристаллизации которого хлороформом и простым эфиром получают 45 мг (47%) гидрохлорида (1S, 2R)-8-бензоил-1-метил-2-(дипропиламино)тетралинаю Т. пл. - 147,5-150^oC.

Пример 15. Получение оксалатной соли 2-ди-п-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидронафталина

2-Ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (8,5 г, 27,4 ммоль) растворялся в 80 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 25,7 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане). Смесь перемешивалась при -78^oC в течение одного часа, после чего добавлялось 2,4 мл (32,9 ммоль) пропиональдегида. Смесь нагревалась до комнатной температуры, затем выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 9,1 г желтого масла.

Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалось смесью 3%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 6,5 (82,0%) 2-ди-н-пропиламино-8-(1"-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде светлого масла.

Вышеупомянутый продукт растворялся в 250 мл метиленхлорида, и добавлялось 17 г (78,7 ммоль) пиридинийхлорформата (PCC) наряду с 30 г молекулярных сит 4

Смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуры, после чего добавлялось 250 мл простого эфира и целита. Смесь выливалась на короткую силикагельную колонку и элюировалась простым эфиром. Для растворения коричневой суспензии добавлялся метанол, и после добавления простого эфира к реакционной смеси осаждался осадок. Данное вещество добавлялось на колонку и элюировалось 10% -ным метанолом в метиленхлориде. Элюент концентрировался, давая коричневое масло, которое затем очищалось хроматографией на колонке с использованием смеси гексан/простой эфир (2:1), а затем чистого эфира в качестве растворителя. Фракции, содержащие продукт, объединялись и концентрировались, давая 4,7 г продукта. Образовывалась оксалатная соль 2,5 г данного вещества и перекристаллизовывалась три раза из смеси этанол/простой эфир, давая продукт в виде белого твердого вещества (1,5 г). Т. пл. - 114,5-115^oC.

Элементный анализ:

вычислено: C 66,82, H 8,29, N 3,71;

найдено: C 67,07, H 8,20, N 4,00.

Пример 16. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8-бутаноил- 1,2,3,4-тетрагидронафталина

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) растворялся в 50 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждалась до -78^oC, после чего добавлялся 21 мл н-бутиллития (0,92 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут и добавлялась в 1,85 мл (21,0 ммоль) бутиральдегида. Смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи, после чего она выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 6,4 г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью 2%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидрооксидаммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 4,8 г 2-ди-н-пропиламино-8-(1"-гидроксибутил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде густого масла.

Масло (4,0 г, 13,2 ммоль) растворялось в 200 мл метиленхлорида и добавлялись 4 молекулярные сита (30 г). Смесь перемешивалась, и добавлялось 10,0 г (46,2 ммоль ) PCC. Перемешивание продолжалось в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего смесь выливалась на силикагельную колонку и элюировалось последовательно простым эфиром и 3%-ным метанолом в метиленхлориде, содержащем следы гидрооксида аммония, давая продукт в виде коричневого масла.

Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалась смесью 3%-ного метанола и метиленхлорида, содержащей следы гидроокиси аммония.

Соответствующие фракции объединялись, давая масло, которое растворялось в простом эфире, вызывая образование коричневого осадка. Осадок удалялся фильтрованием, фильтрат упаривался, давая 3,0 г светло-коричневого масла в виде свободного основания целевого соединения.

Один грамм масла превращался в гидробромидную соль и перекристаллизовывался из смеси метанола и этилацетата, давая 0,9 г целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов. Т. пл. 122-123^oC. После второй перекристаллизации получали 750 мг. Т. пл. 125-126,5^oC.

Элементный анализ:

вычислено C 62,82, H 8,43, N 3,66;

найдено: C 63,09, H 8,22, N 3,66.

Пример 17. Получение гидробромидной соли 2-ди-п-пропиламино-8(-метилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 3,5 мл (1,0 М в гексане) н-бутиллития. Спустя 30 минут к полученной смеси добавлялось 0,41 мл (3,5 ммоль) метилизобутирата, смесь перемешивалась в течение 30 минут при -10^oC и затем выливалась в 10%-ный водный раствор соляной кислоты, промывалась простым эфиром, и значение pH доводилось до 10. Смесь затем экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,72 г остатка.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался последовательно смесью гексана и простого эфира (4:1), содержащей следы гидроокиси аммония, и затем смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 190 мг свободного основания целевого соединения.

Соединение превращалось в его гидробромидную соль и перекристаллизовывалось из этилацетата, давая 80 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов. Т. пл. -175-176,5^oC.

Элементный анализ:

вычислено C 62,82, H 8,43, N 3,66;

найдено: C 62,54, H 8,53, N 3,44.

Пример 18. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8-(b-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 3,5 н-бутиллития (1,0 М в гексане). Спустя 20 минут добавлялось 0,53 мл (3,5 ммоль) этилизовалерата, и смесь нагревалась до -10^oC и оставлялась стоять в течение 30 минут. Смесь затем выливалась в разбавленную кислоту, промывалась простым эфиром, и показатель pH доводился до 10. Смесь экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,83 г остатка.

Остаток помещался на колонку из силикагеля и элюировался последовательно смесью гексана и простого эфира (4:1), содержащей следы гидроокиси аммония, и затем смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 50 мг свободного основания целевого соединения.

Свободное основание превращалось в гидробромидную соль, которая перекристаллизовывалась из смеси этилацетата и гексана, давая 30 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневого порошка. Т. пл. 131-132^oC.

Элементный анализ:

вычислено C 63,63, H 8,64, N 3,53;

найдено: C 63,35, H 8,42, N 3,83.

Пример 19. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8- диметилпропионил-1,2,3,4-тетрагидронафталина

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г 3,2 ммоль) растворялся в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 4,7 мл н-бутиллития (0,82 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут при -78^oC, после чего добавлялось 0,56 мл (4,2 ммоль) метилтриметилацетата. Смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры и затем выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 1,6 г остатка.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 140 мг свободного основания целевого соединения.

Свободное основание превращалось в гидробромидную соль и перекристаллизовывалось из смеси метанол/этилацетат, давая 80 мг целевого соединения. Т. пл. 157-158^oC.

Элементный анализ:

вычислено C 63,63, H 8,65, N 3,53;

найдено C 63,39, H 8,46, N 3,43.

Пример 20. Получение оксалатной соли 2-ди-н-пропиламино-8- циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидронафталина

Способ A: 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 2,8 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Смесь перемешивалась при -78^oC в течение 45 минут, после чего добавлялось 0,59 мл (3,5 ммоль) этилциклогексанкарбоксилата. Смесь нагревалась до комнатной температуры и затем выливалась в 10% -ный раствор соляной кислоты, промывалась простым эфиром, величина pH доводилась до 10 с помощью гидроокиси аммония, и смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,8 г остатка.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 0,36 г целевого соединения.

Способ B: К раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавлялся бутиллитий (1,2 М в гексане 3,0 мл, 3,5 ммоль) при температуре -78^oC, и смесь перемешивалась в течение 45 минут. Добавлялся циклогексанкарбоксальдегид (0,47 мл, 3,9 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при -78^oC в течение 5 минут, нагревалась до комнатной температуры, выливалась в разбавленный раствор соляной кислоты и промывалась простым эфиром. Водный слой подщелачивался NH₄OH и экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился (сернокислый натрий) и концентрировался, давая 1,1 г неочищенного сырого продукта. Сырой продукт растворялся в метиленхлориде (50 мл), и добавлялись молекулярные сита и пиридинийхлорформат (1,4 г, 6,4 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение двух часов. Добавлялся метанол (50 мл), и реакционная смесь концентрировалась, давая шлам. Шлам растворялся в метиленхлориде (50 мл), добавлялось достаточное количество простого эфира, давая мутный раствор. Это вещество добавлялось на колонку из силикагеля и элюировалось простым эфиром.

Силикагельная колонка элюировалась 10%-ным метанолом в метиленхлориде, и элюент концентрировался, давая маслянистый остаток. Данное вещество растиралось с метанолом и фильтровалось через целит. Фильтрат объединялся с эфирным раствором, полученным выше, и концентрировался. Вещество растворялось в метиленхлориде. Добавлялся простой эфир до тех пор, пока раствор не становился мутным, и затем раствор фильтровался через флорисил. Фильтрат концентрировался, давая 560 мл масла, которое очищалось мгновенной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/простой эфир (3:1), содержащей следы NH₄OH, в качестве растворителя. Соответствующие фракции объединялись и концентрировались, давая 350 мг желаемого соединения. Образовывалась оксалатная соль и кристаллизовывалась из смеси этилацетат/гексан, давая 370 мг белого твердого вещества. Т. пл. - 98,5-100^oC.

Элементный анализ:

вычислено C 69,58, H 8,64, N 3,35;

найдено C 69,28, H 8,86, N 3,00.

Пример 21. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(п-хлорбензоил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл ТГФ и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 3,5 мл н-бутиллития (1,0 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение одного часа при -78^oC, после чего добавлялось 680 мг (1,5 эквивалента) 4-хлорбензальдегида в ТГФ. Смесь перемешивалась в течение 15 минут при -78^oC, а затем оставлялась подогреваться до комнатной температуры. Смесь выливалась в 10%-ный водный раствор соляной кислоты, промывалась эфиром, величина pH доводилась до 10 с помощью гидроокиси аммония, и раствор экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 1,5 г остатка.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и этилацетата(1: 1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 1,3 г по существу чистого 2-ди-п-пропиламино-8-(альфа-метил-4"-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Вышеуказанный продукт (3,2 ммоль) растворялся в 50 мл метиленхлорида, и добавлялось 30 г 4 молекулярных сит с последующим добавлением 1,4 г (6,4 ммоль) PCC. Смесь перемешивалась в течение одного часа, а затем разбавлялась простым эфиром и выливалась через слой силикагеля, и силикагель прополаскивался эфиром. Фильтрат выпаривался. Силикагель промывался смесью 10%-ного метанола и метиленхлорида, и последний фильтрат выпаривался, а остаток растворялся в метаноле и фильтровался дважды. Данный фильтрат объединялся с эфирным фильтратом, и полученная смесь помещалась на силикагельную колонку и элюировалась смесью гексана и эфира (2:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 0,3 г целевого соединения.

MС (FD) m/e 369.

Пример 22. Получение п-толуолсульфонокислотной соли 2-ди-н-пропиламино-8-(о-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,22 ммоль) растворялся в ТГФ (25 мл) и охлаждался до -78^oC и добавлялось 2,5 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Спустя один час добавлялся о-фторбензоилхлорид (0,38 г, 3,22 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 10 минут при -78^oC, после чего реакция гасилась добавлением воды при -78^oC. Реакционная смесь выливалась в разбавленный раствор HCl и экстрагировалась метиленхлоридом. Водный слой подщелачивался гидроокисью натрия и экстрагировался метиленхлоридом. Основной экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался, давая 200 мг остатка, который по данным ЯМР не содержал продукта. Экстракт из кислотного материала сушился (сульфатом натрия) и концентрировался, давая 2,0 г остатка. Очистка данного материала с помощью флэш-силикагельной хроматографии с использованием смеси эфир/гексан (1:1), содержащей следы гидроокиси аммония в качестве растворителя, давала свободное основание целевого соединения (340 мг). Соль 130 мг данного вещества с п-толуолсульфокислотой приготавливалась и кристаллизовалась из смеси этилацетат/эфир, давая 118 мг целевого соединения. Т. пл. 107-109^oC.

Элементный анализ:

вычислено C 68,55, H 6,90, N 2,66;

найдено: C 68,41, H 7,02, N 2,65.

Пример 23. Получение 2-ди-циклопропилметиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина

а. 2-Ди-циклопропилметиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин

Раствор 8-бром-2-тетралона (9,0 г, 40 ммоль), дициклопропилметиламина (10 г, 80 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (0,1 экв. 4 ммоль, 760 мг) в толуоле (200 мл) нагревался до температуры дефлегмации в течение 5 часов, при этом вода собиралась в ловушку Дина-Старка. Реакционный раствор затем концентрировался в вакууме, и получающийся в результате остаток брался в тетрагидрофуран (200 мл), и добавлялся цианоборгидрид натрия NaCNBH₃ (50 ммоль, 3 г). Добавлялся газообразный HCl до тех пор, пока реакционный раствор не насыщался. Раствор затем перемешивался при комнатной температуре на протяжении ночи, выливался в ледяную воду и подщелачивался раствором гидроокиси натрия. Получающийся раствор экстрагировался метиленхлоридом, экстракт сушился (сульфатом натрия) и затем концентрировался в вакууме, давая коричневое масло. Данное масло растворялось в тетрагидрофуране (200 мл), и добавлялся триэтиламин (25 мл). Получающийся раствор нагревался до дефлегмации и фильтровался через слой основной окиси аммония. Окись алюминия прополаскивалась метиленхлоридом. Объединенные фильтраты концентрировались, давая 11,8 г неочищенного соединения в виде масла. Очистка данного неочищенного вещества с помощью флэш-хроматографии (эфир/гексан (2:1), гидроокись аммония) давала 8,6 г целевого продукта в виде желтого масла.

¹ЯМР (CDCl₃): 7,4 (д, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 6,98 (т, 1 H), 3,42-3,29 (м, 1 H), 3,16-3,00 (м, 1 H), 3,00-2,78 (м, 2 H), 2,78-2,44 (м, 5 H), 2,15-1,97 (м, 1 H), 1,67-1,45 (м, 1 H), 10,4-0,87 (м, 2 H), 0,64-0,48 (м, 4 H), 0,28-0,10 (м, 4 H).

MC (FD) m /e 333 (100, M⁺), 355 (97, M⁺).

Элементный анализ для C₁₈H₂₄ Br:

вычислено C 64,67, H 7,24, N 4,19;

найдено C 64,47, H 7,32, N 4,28.

b. 2-Дициклопропилметиламино-8-(1-гидроксиэтил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин

Раствор н-бутиллития в гексане (1,37 М, 5,65 мл, 7,7 ммоль) добавлялся к раствору 2,0 г (6,45 ммоль) соединения, полученного на стадии "a", в тетрагидрофуране при -78^oC. Получающийся раствор затем перемешивался при -78^oC в течение 20 минут, и добавлялся ацетальдегид (12 ммоль, 530 мг). После перемешивания при -78^oC в течение 10 минут реакционный раствор подогревался до комнатной температуры, выливался в воду, а затем экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался в вакууме, давая 2,3 г оранжевого масла. Очистка данного масла с помощью флэш-хроматографии (эфир/гексан (2:1), гидроокись аммония) давала 1,53 г целевого продукта.

¹H ЯМР (CDCl₃): d 7,40 (т, 1 H), 7,20 (т, 1 H), 7,04 (д, 1 H), 5,24-5,10 (м, 1 H), 3,55-3,30 (м, 1 H), 3,20-2,40 (м, 7 H), 2,18-2,03 (м, 1 H), 1,80-1,40 (м, 5 H), 1,30 (шир.с, 1 H), 1,18-0,80 (м, 2 H), 0,65-0,48 (м, 4 H), 0,27-0,10 (м, 4 H).

с. 2-Дициклопропилметиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин

Реактив Джонса (1,9 мл) добавлялся к раствору 1,5 г (4,36 ммоль) соединения, полученного на стадии "b", в смеси ацетона (50 мл) и 2 М серной кислоты (16 мл) со скоростью, медленной настолько, чтобы поддерживалась температура реакционного раствора ниже 30^oC. Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем медленно гасился добавлением изопропанола (0,5 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывался, и фильтрат добавлялся к воде. Водный раствор экстрагировался смешанным раствором изопропанол/хлороформ (1: 3), подщелачивался раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагировался метиленхлоридом. Объединенные органические слои фильтровались через целит, промывались водой, сушились (сульфатом натрия), а затем концентрировались, давая 1,5 г серого масла. Данное масло очищалось с помощью флэш-хроматографии (5%-ный метанол в метиленхлориде,гидроокись аммония), давая 1,2 г желтого масла. Дополнительная очистка с помощью флэш-хроматографии (эфир/гексан (4:1), гидроокись аммония) давала 1,0 г целевого продукта.

¹H ЯМР (CDCl₃): d 7,48 (д, 1 H), 7,24-7,16 (м, 2 H), 3,35-3,18 (м, 1 H), 3,16-3,03 (м, 1 H), 3,03-2,84 (м, 3 H), 2,64-2,46 (м, 3 H), 2,57 (с, 3 H), 2,16-1,95 (м, 1 H), 1,75-1,55 (м, 2 H), 1,02-0,88 (м, 2 H), 0,57-0,47 (м, 4 H), 0,22-0,08 (м, 4 H).

Пример 24. Получение хлоргидрата диметил-8-(о-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

a. 2-Диметил-8-(-гидрокси-2-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин

Раствор н-бутиллития в гексане (1,42 М, 14,54 мл, 20,65 ммоль) добавлялся к раствору 3,5 г (13,77 ммоль) 2-диметил-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина в тетрагидрофуране (300 мл) при -78^oC. Получающийся раствор затем перемешивался при -78^oC в течение 10 минут, и добавлялся о-анисальдегид (27,54 ммоль, 3,75 г). После перемешивания при -78^oC в течение 60 минут реакционный раствор подогревался до комнатной температуры, выливался в воду, а затем экстрагировался смесью хлороформ/изопропанол (3:1). Экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался в вакууме, давая 7,83 г желтовато-белого твердого вещества. Очистка данного твердого вещества с помощью флэш хроматографии (10% метанол в метиленхлориде (гидроокись аммония)) давала 2,54 г целевого продукта в виде белого твердого вещества.

b. 2-Диметил-8-(о-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталихлоргидрат

Реактив Джонса (3,0 мл) добавлялся к раствору 2,54 г соединения полученного выше в смеси ацетона (100 мл) и 2 М серной кислоты (24,48 мл) со скоростью, достаточно медленной для поддержания температуры реакционного раствора ниже 30^oC. Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре до тех пор, пока тонкослойная хроматография не указывала на то, что реакция завершилась, и затем гасился добавлением изопропанола (2 мл). Получающийся раствор выливался в воду, а затем подщелачивался раствором гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагировался смесью изопропанол/хлороформ (1:3) в виде раствора, сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая 2,599 г целевого неочищенного соединения. Данный неочищенный продукт очищался с помощью флэш-хроматографии (5%-ный метанол в метиленхлориде, гидроокись натрия), давая 1,781 г целевого масла. Данное масло растворялось в метаноле, а затем при перемешивании добавлялось 5,8 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Получающийся раствор затем концентрировался в вакууме, давая белую пену. Данная пена повторно растворялась в гексане. После того, как пена полностью растворялась, добавлялся этилацетат медленно, вызывая осаждение (после обработки ультразвуком) белого осадка. Данный осадок выделялся фильтрованием, давая 1,46 г целевого соединения Т. пл. 170-172^oC.

Анализ, вычисленный для C₂₀H₂₃NO₂HCl:

вычислено: C 69,45, H 6,99, N 4,05;

найдено: C 69,20, H 7,08, N 4,07.

Пример 25. 2-Ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин, малеатная соль и 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-5-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин, бромгидратная соль

Раствор -н-бутиллития (1,6 М в гексане 15,1 мл, 24,2 ммоль) добавлялся к раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино-1, 2,3,4-тетрагидронафталина (5,0 г, 16,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -48^oC, и реакционная смесь перешивалась при -78^oC в течение одного часа. Через реакционную смесь барботировалась газообразная двуокись углерода при -78^oC до тех пор, пока не исчезал темно-фиолетовый цвет, который образуется. Добавлялся метиллитий (1,4 М в эфире, 23 мл). Реакционная смесь перемешивалась при -78^oC в течение 30 минут и подогревалась до комнатной температуры. Реакционная смесь перемешивалась в течение дополнительных десяти минут при комнатной температуре, за это время розовая окраска терялась. Добавлялось дополнительно 10 мл раствора метиллития, и реакционная смесь снова становилась розовой. Спустя 15 минут розовый цвет терялся, и добавлялось дополнительно 10 мл раствора метиллития. Реакционная смесь выливалась на лед, подкислялась соляной кислотой и экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался метиленхлоридом. Основные экстракты сушились (сульфатом натрия) и концентрировались, давая 3,8 г неочищенного продукта. Очистка с помощью силикагельной флэш-хроматографии с использованием смеси гексан/эфир (2:1), содержащей следы гидроокиси аммония, давала 2-ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде желтого масла (2,7 г, 61%).

2-Ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,0 г, 11,0 ммоль) растворялся в 125 мл толуола, после чего добавлялось 4,6 мл (27,5 ммоль) трис-(диметиламино)метана. Смесь нагревалась до 80^oC на протяжении ночи, после чего она выпаривалась, и остаток растворялся в 100 мл метанола. Добавлялся метилгидразин (2,9 мл, 54,9 ммоль). Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение шести часов, а затем перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь затем выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 3,7 г остатка, который содержал оба целевых соединения.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью 2%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 2,1 г основного изомера 2-дин-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (R_f 0,31 в 2%-ном метаноле в метиленхлориде, содержащем следы гидроокиси аммония). Данное вещество превращалось в малеатную соль, и соль перекристаллизовывалась из смеси этанола и эфира, давая 2,3 г белых кристаллов. Т. пл. 139,5-140,5^oC. MC(FD) 311 (100).

Анализ:

вычислено: C 67,42, H 7,78, N 9,83;

найдено: C 67,62, H 7,81, N 9,80.

Соответствующие фракции объединялись, давая 165 мг второстепенного изомера.

2-Дин-н-пропиламино-8-(1-метилпираэол-5-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин (R_f 0,27 в 2%-ном метаноле в метиленхлориде, содержащем следы гидроокиси аммония). Образовывалась бромгидратная соль данного вещества и перекристаллизовывалась из смеси метанола и этилацетата, давая 30 мг твердого вещества. Т. пл. 203-204^oC. MC(FD) 311 (100).

Анализ:

вычислено: C 50,76, H 6,60, N 8,88;

найдено: C 50,09, H 6,61, N 8,65.

Пример 26. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-метоксипиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

Раствор 20 ммоль диазометана получался путем добавления 4,29 (29 ммоль) 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина к 25%-ному раствору KOH (10 мл) и Et₂O на ледяной бане. Эфирная фаза декантировалась в раствор 25 мл метанола, содержащего 400 мг (1,28 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-(5-гидрокипиразол-3-ил)-1,2,3,4-тгидронафталина. Целевое соединение изолировалось путем концентрации реакционной смеси и очистки 500 мг коричневого масла (сырого) мгновенной хроматографией на колонке, элюирование смесью метиленхлорида в метаноле (9:1).

Пример 27. Получение хлоргидратной соли 2-ди-п-пропиламино-8-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина

Тиазол (0,46, 6,5 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждалась до -78^oC, после чего добавлялся н-бутиллитий (6,5 ммоль, 1,0 М в гексане). Смесь нагревалась до -20^oC и затем охлаждалась снова до -78^oC. Полученная в результате смесь медленно добавлялась к дефлегмирующей смеси 1,0 г (3,2 ммоль) 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 370 мг (0,3 ммоль) Pd (Ph₃P)₄ в 50 мл толуола. К смеси добавлялись дополнительные 10 мл тетрагидрофурана для достижения полного перехода веществ в реакционную смесь. Если реакция и была заметна, то очень незначительно. Чувствовалось, что анион тиазола или вообще не образовывался, или разлагался. Еще два эквивалента тиазола обрабатывались N-бутиллитием в 20 мл ТГФ при -78^oC в течение 30 минут. Получающаяся смесь светло-желтая суспензия добавлялась к дефлегмирующей реакционной смеси, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 45 минут и перемешивалась на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционная смесь, теперь черная, выливалась в 10%-ную водную соляную кислоту и промывалась простым эфиром. Водный слой отделялся, подщелачивался гидроокисью аммония и экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 1,6 г темно-коричневого масла.

Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалось градиентной смесью 3:1 до 1:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроокиси аммония. Фракции 12-16 объединялись, давая 120 мг коричневого масла.

Масло превращалось в бромгидратную соль, и соль перекристаллизовывалась из смеси метанола и этилацетата, давая 45 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов.

Анализ:

вычислено: C 47,91, H 5,93, N 5,88;

найдено: C 47,62, H 6,10, N 6,15.

Пример 28. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(тиазол-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин, п-толуолсульфатной соли

К 5 мл 85%-ной фосфорной кислоты добавлялось 0,87 г (2,6 ммоль) 2-ди-п-пропиламино-8-(2-аминотиазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (очень незначительно растворенного). Растворитель затем менялся добавлением 20 мл 35% -ной серной кислоты. Смесь охлаждалась до 0^oC, и с помощью шприца ниже поверхности реакционной смеси добавлялся концентрированный водный раствор 460 мг (6,6 ммоль) нитрита натрия. Смесь медленно добавлялась к 20 мл 50%-ной гипофосфорной кислоты при 0^oC, и реакционная смесь затем подогревалась до комнатной температуры в течение одного часа. Смесь выливалась на лед, и величина pH доводилась до 11 с помощью гидроокиси аммония. Смесь экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 0,7 г остатка.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и эфира (2:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 350 мг масла. Данное вещество превращалось в п-толуолсульфонатную соль и перекристаллизовывалось из смеси этилацетата и гексана, давая 220 мг рыжевато-коричневого твердого вещества. Т. пл. - 143-144^oC. (FD) 315 (100).

Анализ (1/3 H₂O):

вычислено: C 63,38, H 7,09, N 5,69;

найдено: C 63,29, H 7,01, N 5,67.

Пример 29. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(хинол-2-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1, 2, 3, 4-тетрагидронафталин (1 г, 3,22 ммоль) добавлялся к дефлегмирующей смеси магниевых стружек (120 мг, 4,9 ммоль) в 50 мл ТГФ. Образование реактива Гриньяра инициировалось добавлением 0,2 мл 1,2-дибромэтана (0,002 ммоль). Спустя 1,5 часа добавлялось 220 мг (0,33 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 10 мл ТГФ с последующим добавлением 800 мг (4,89 ммоль) 2-хлорхинолина. Раствор продолжал нагреваться с обратным холодильником в течение 15 минут, после чего он охлаждался, выливался в воду и экстрагировался три раза метиленхлоридом. Экстракт сушился сульфатом натрия и концентрировался, давая 2,1 г черного масла. Неочищенное вещество очищалось с использованием двух колонок для флэш-хроматографии. Первая элюировалась смесью гексан/простой эфир (1:1), а вторая смесью метилен хлорид/метанол (20:1). В качестве продукта собиралось 130 мг целевого соединения. После кристаллизации в этаноле и воде выделялось 66 мг твердого вещества. Т. пл. 82^oC.

Анализ (1/3 H₂O):

вычислено: C 82,37, H 8,48, N 7,68;

найдено: C 82,33, H 8,44, N 7,73.

Пример 30. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(хинол-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина, бромгидратной соли

К дефлегмирующей смеси 520 мг (21 ммоль) магния в 50 мл ТГФ добавлялось 5 г (16,13 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8- бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина. Реактив Гриньяра образовался спустя 2 часа после нагревания с обратным холодильником, и затем с помощью шприца добавлялось 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 25 мл ТГФ. Спустя 5 минут добавлялся 3-бромхинодин (3 мл, 21 ммоль) в 25 мл ТГФ. Реакционная смесь продолжала нагреваться с обратным холодильником в течение одного часа.

После охлаждения раствор выливался в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировался три раза метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия и концентрирования получалось 7,2 г черного масла. Данное вещество очищалось с помощью флэш-хроматографии на колонке с элюированием смесью эфир/гексан (1: 1).

Часть вещества (500 мг) использовалась для получения HBr соли. После кристаллизации из метанола и эфира выделялось 423 мг. Т. пл. 200^oC.

Анализ для 2 HBr соли:

вычислено: C 57,71, H 6,23, N 5,38;

найдено: C 57,75, H 6,27, N 5,34.

Пример 31. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пирил-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина, оксалатной соли

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5 г, 16,12 ммоль) в 50 мл ТГФ медленно добавлялся к дефлегмирующей смеси 500 мг (20 ммоль) магния в 50 мл ТГФ. Инициирование образования реактива Гриньяра приводилось добавлением капли 1,2-дибромэтана. Нагревание с обратным холодильником продолжалось в течение 2 часов перед добавлением 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 25 мл ТГФ и 3 мл (31,7 ммоль) 3-бромпиридина в 25 мл ТГФ. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 15 минут смесь охлаждалась, выливалась в бикарбонат натрия и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракты сушились сульфатом магния и концентрировались, давая 10,2 г черного масла.

Неочищенный продукт очищался с помощью флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси эфир/гексан (1:1) в качестве растворителя, давая 1,05 г свободного основания целевого соединения.

Образовывалась соль щавелевой кислоты и кристаллизовалась из смеси ацетон/эфир, давая 173 мг продукта. Т. пл. 135^oC.

Анализ:

вычислено: C 69,32, H 7,59, N 7,03;

найдено: C 68,94, H 7,62, N 6,90.

Пример 32. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пирил-2-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина, оксалатной соли

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5 г, 16,72 ммоль) в 50 мл ТГФ медленно добавлялся к дефлегмирующей смеси 500 мг (20 ммоль) магниевых стружек в 50 мл, ТГФ. Инициирование образования реагента Гриньяра производилось добавлением капли 1,2-диброметана. Нагревание с обратным холодильником продолжалось в течение 2 часов перед добавлением 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ ТГФ и 3 мл (31,7 ммоль) 2-бромпиридина в 25 мл ТГФ. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение дополнительных 15 минут, перед тем как она выливалась при охлаждении в воду, и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракты сушились сульфатом натрия и концентрировались, давая 10,5 г черного масла.

Очистка проводилась с помощью флэш-хроматографии на колонке с элюированием смесью гексан/эфир (1: 1), давая 1,5 г свободного основания целевого соединения. Образовывалась соль щавелевой кислоты и кристаллизовались из смеси ацетон/эфир, давая 215 мг коричневого порошка. Т. пл. 135^oC.

Анализ:

вычислено C 69,32, H 7,59, N 7,03;

найдено: C 69,12, H 7,64, N 6,88.

Пример 33. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пирид-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина, оксалатной соли

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5 г, 16,12 ммоль) в 50 мл ТГФ медленно добавлялся к дефлегмирующей смеси 500 мг (20 ммоль) магниевых стружек в 50 мл ТГФ. Инициирование образования реагента Гриньяра вызывалось каплей 1,2-дибромэтана. Нагревание с обратным холодильником продолжалось в течение 2 часов перед добавлением 105 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 25 мл ТГФ и 3 мл (31,2 ммоль) 4-хлорпиридина в 25 мл ТГФ. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 часов перед охлаждением, выливанием в воду и экстрагированием метиленхлоридом. Экстракты сушились сульфатом магния и концентрировались, давая 9,7 г черного масла.

Очистка проводилась с помощью флэш-хроматографии на колонке при элюировании смесью гексан/эфир (1:1). Свободное основание целевого продукта (850 г) выделялось. Получалась соль щавелевой кислоты и кристаллизовалась в смеси метанол/эфир. Т. пл. 191^oC.

Анализ:

вычислено: C 69,32, H 7,59, N 7,03;

найдено: C 69,47, H 7,55, N 6,99.

Пример 34. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(индоксазин-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина, хлоргидратной соли

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,22 ммоль), растворенный в ТГФ (25 мл), охлаждался до -78^oC, и добавлялось 2,5 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Спустя один час добавлялся о-фторбензоилхлорид (0,38 мл 3,22 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 10 минут при -78^oC, после чего реакционная смесь гасилась добавлением воды при -78^oC. Реакционная смесь подщелачивалась гидроокисью натрия и экстрагировалась три раза метиленхлоридом. Основной экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался, давая 2,0 г неочищенного остатка. Очистка данного вещества с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси эфира и гексана (1: 1), содержащей следы гидроокиси аммония, в качестве растворителя давала 2-ди-н-пропиламино-8-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (340 мл).

К 47,5 мг ацетон-оксима (0,65 ммоль) в 25 мл ТГФ добавлялось 73 мг (0,66 ммоль) трет-бутилата калия. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа, после чего с помощью шприца добавлялось 210 мг 2-ди-н-пропиламино-8-(2"-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в ТГФ. Получающаяся смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов, после чего она охлаждалась и выливалась в водный раствор хлористого аммония. Смесь затем экстрагировалась эфиром, и экстракт сушился и концентрировался, давая 343 мг 2-ди-н-пропиламино-8-[2-[(изопропилиденамино)окси]бензол]- 1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Предыдущее соединение перемешивалось при нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 часов в смеси 10 мл 5%-ной соляной кислоты и 10 мл этанола, после чего она перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь затем выливалась в воду, подщелачивалась бикарбонатом натрия и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом магния и концентрировался, давая 219 мг нечистого продукта.

Остаток очищался с помощью флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси метиленхлорида и метанола (10:1) в качестве элюента, давая 121 мг свободного основания целевого соединения.

Свободное основание превращалось в хлоргидратную соль, которая перекристаллизовывалась из смеси этилацетата и эфира, давая 65 мг твердого вещества. Т. пл. 186^oC.

Пример 35. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пиразол-8-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина, оксалатной соли

2-Ди-н-пропиламино-8-(1-оксо-3-диметиламино)-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин, полученный, как описано в примере 8, (0,75 г, 2,29 ммоль) растворялся в 10 мл метанола. К смеси добавлялось 0,16 мл гидразина, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов, после чего летучие вещества удалялись в вакууме, давая темно-оранжевый остаток. Остаток растворялся в эфире и помещался на флэш-колонку из двуокиси кремния. Колонка элюировалась эфиром, содержащим следы гидроокиси аммония.

Фракции 9-13 собирались, объединялись и концентрировались в вакууме, давая 0,39 г бесцветного вязкого масла. Масло превращалось в оксалатную соль, которая кристаллизовалась из смеси этанола и эфира, давая 0,26 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. -143-150^oC.

Анализ:

вычислено: C 65,10, H 7,54, N 10,84;

найдено: C 65,33, H 7,44, N 10,83.

Пример 36. Получение 8-(индол-3-ил)-2-дипропиламино-тетралиноксалата

A. 1-Фенилсульфонилиндол

Гидроокись натрия (50 г, 1,25 ммоль), кислый сульфат тетрабутиламмония (3,5 г, 10,3 ммоль) и индола (46,75 г, 0,4 ммоль) растворялись в 500 мл охлажденного (0^oC) метиленхлорида. Затем добавлялся медленно раствор фенилсульфонилхлорида (63,8 мл, 0,5 ммоль), растворенного в 300 мл метиленхлорида. Получающийся раствор оставлялся подогреваться до комнатной температуры, а затем перемешивался в течение 4 часов. Спустя 4 часа осадки, которые образовались во время реакции, удалялись с помощью фильтрования, и получающийся фильтрат концентрировался в вакууме, давая оранжевое масло. Данное масло растворялось в горячем метаноле, и получающийся раствор оставлялся охлаждаться до комнатной температуры на протяжении ночи. На следующее утро оранжевые твердые вещества, которые выпали в осадок из метанольного раствора, удалялись фильтрованием. Данные твердые вещества снова растворялись в горячем метаноле. Метанольный раствор снова оставлялся охлаждаться на протяжении ночи, в течение которой в осадок выпадали белые твердые вещества. Эти вещества выделялись фильтрованием, давая 50 г целевого продукта в виде белых кристаллов.

B. 1-Фенилсульфонил-З-броминдол

Часть соединения, полученного выше (14,77 г, 57,1 ммоль), растворялась в 150 мл метиленхлорида. Затем добавлялся к индольному раствору на протяжении 15 минут бром (8,2 г, 51,38 ммоль), растворенный в 50 мл метиленхлорида. Получающийся раствор перемешивался в течение 4 часов, после обработки получалось 17,3 г белого порошка. Данный белый порошок анализировался как целевое соединение. Т. пл. 120^oC.

C. 8-(1-Фенилсульфонилиндол-3-ил)-2-дипропиламинотетралин

Реакция Гриньяра начиналась путем добавления раствора 8-бром-2-дипропиламинотетралина (5,0 г, 16,13 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана к раствору дефлегмирующего тетрагидрофурана (50 мл), содержащего магний. После 2 часов перемешивания получающегося раствора при нагревании с обратным холодильником к дефлегмирующему раствору добавлялся раствор NiCl₂(PPh₃)₂ тетрагидрофурана с последующим добавлением раствора 10,8 г (32,26 ммоль) соединения, полученного на стадии B, в 15 мл тетрагидрофурана. Получающийся раствор затем перемешивался при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительного часа и охлаждался до комнатной температуры. После охлаждения реакционная смесь гасилась выливанием реакционного раствора в воду, и получающийся водный раствор экстрагировался метиленхлоридом. Органический экстракт промывался насыщенным солевым раствором, сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался досуха в вакууме, давая 13 г твердого материала, который по данным анализа представлял неочищенное целевое соединение. Данный неочищенный материал очищался с помощью хроматографии с использованием 3%-ного метанола в метиленхлориде в качестве элюента, давая 1,35 г целевого соединения в виде коричневого масла.

D. 8-(Индол-3-ил)-2-дипропиламинотетралиноксалат

Масло, полученное на стадии C, растворялось в 100 мл метанола и 40 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Получающийся раствор затем нагревался до дефлегмации и перемешивался в условиях дефлегмации в течение 6 часов. Спустя 6 часов реакционный раствор охлаждался до комнатной температуры и выливался в воду. Получающийся в результате водный раствор экстрагировался метиленхлоридом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался досуха в вакууме, давая 1,2 г желтого масла, которое анализировалось как неочищенное целевое соединение. Данное неочищенное вещество очищалось с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гексан/диэтиловый эфир (1: 1) в качестве элюента, давая желтое масло, которое по данным анализа представляло чистую форму свободного основания целевого продукта.

Оксалатная соль свободного основания целевого соединения получалась путем растворения масла, полученного выше, в щавелевой кислоте. Твердые вещества, которые выпадали в осадок, отделялись фильтрованием, затем очищались с помощью перекристаллизации из метанол/диэтилофоэфирного раствора, давая 174 мг целевого соединения. Т. пл. 144^oC.

Анализ для C₂₄H₃₀N₂C₂H₂O₄:

вычислено: С 71,54, H 7,39, N 6,42;

найдено: С 71,79, H 7,43, N 6,736.

Пример 37. Получение дихлоргидрата 8-(индол-2-ил)-2-дипропиламинотетралина

A. 8-(1-Фенилсульфонилиндол-2-ил)-2-дипропиламинотетралин

Раствор 1-фенилсульфонил-2-броминдола (1,7 г, 6,45 ммоль), полученного по способу, в основном аналогичному описанному в примере 36, A и B, в 30 мл тетрагидрофурана охлаждался до -78^oC. После охлаждения добавлялось 5,7 мг 1,13 М раствора н-бутиллития (6,45 ммоль). Получающийся раствор затем подогревался до -20^oC после перемешивания при -78^oC в течение 15 минут. После перемешивания реакционного раствора при -20^oC в течение 30 минут добавлялся холодный раствор индола к дефлегмирующей смеси 8-бром-2- дипропиламинотетралина (2,0 г, 6,45 ммоль) и 7,44 мг (0,645 ммоль) Pd(PPh₃)₄ в 40 мл толуола. Получающаяся смесь перемешивалась при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа, а затем оставлялась охлаждаться до комнатной температуры. Перемешивание реакционной смеси продолжалось при комнатной температуре на протяжении ночи. На следующее утро реакционная смесь охлаждалась выливанием реакционного раствора в воду. Получающийся водный раствор экстрагировался метиленхлоридом. Органический экстракт промывался насыщенным солевым раствором, сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая б мг коричневого масла, которое по данным анализа представляло сырое целевое соединение. Данное масло очищалось с помощью флэш-хроматографии на колонке с использованием 3%-ного метанола в метиленхлориде в качестве элюента, давая 230 мг вещества, которое по данным анализа представляло, по существу, чистое целевое соединение.

B. 8-(Индол-2-ил)-2-дипропиламинотетралин-дихлоргидрат Соединение, полученное на стадии A, растворялось в растворе 20 мл 10%-ной гидроокиси калия в метаноле. Получающийся в результате раствор нагревался до температуры дефлегмации, а затем перемешивался при этой температуре на протяжении ночи. На следующее утро реакционная смесь гасилась выливанием реакционного раствора в воду. Получающийся водный раствор экстрагировался три раза метиленхлоридом, и органические экстракты, полученные таким образом, объединялись и сушились над сульфатом натрия, а затем концентрировались в вакууме, давая неочищенное целевое соединение. Данное неочищенное вещество очищалось с использованием флэш-хроматографии на колонке (3%-ного метанол и метиленхлорида в качестве элюента), давая 126 мг очищенного целевого соединения (форма свободного основания) в виде желтого масла.

Дихлоргидратная соль свободного основания целевого соединения получалась с помощью растворения масла, полученного выше, в соляной кислоте. Твердые вещества, которые выпадали в осадок, отделялись фильтрованием, а затем очищались с помощью перекристаллизации из смешанного этилацетат/гексанового раствора с последующей перекристаллизацией из этилацетат/гексанового раствора, содержащего небольшое количество метанола, давая 23 мг целевого соединения. Т. пл. более 160^oC.

Анализ для C₂₄H₃₀N₂HCl:

вычислено: C 75,27, H 8,16, N 7,31;

найдено: C 74,98, H 8,10, N 7,29.

Пример 38. Хлоргидрат (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонил)оксид-2-(дипропиламино)тетралина

К раствору (-)-6-F-8-OH-2-(дипропиламино)тетралина (500 мг, 1,88 ммоль) и 2,4,6-триметилпиридина (912 мг, 7,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавлялся ангидрид трифторметансульфокислоты (849 мг, 3 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78^oC, и смесь перемешивалась при данной температуре в течение одного часа. Охлаждающая баня удалялась затем, и добавлялся диэтиловый эфир. Эфирный раствор промывался насыщенным раствором карбоната калия, а затем водой, сушился (карбонатом калия) и выпаривался. Хроматография остатка на окиси алюминия с использованием E/PE (1:20) в качестве элюента давала целевое соединение. Очищенное основание превращалось в хлоргидрат (580 мг, 71% выход). Т. пл. -145-146^oC.

Пример 39. Хлоргидрат (-)-5-фтор-8-(2-фурил)-2-(дипропиламино)тетралина

Способ 1

К смеси хлоргидрата (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонио)оксид-2-(дипропиламино)тетралина (400 мг, 1 ммоль), (Ph₃P)₄Pd (23,1 мг, 0,02 ммоль), хлористого лития (127 мг, 3 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавлялся трибутил (2-фурил) станнан (428,5 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ (6 мл). Колба заполнялась азотом и герметизировалась. Колба погружалась в масляную баню при 120^oC. Реакция завершалась, когда смесь становилась черной, приблизительно через 5 минут. Катализатор отфильтровывался через целит, растворитель выпаривался, и сырой остаток растворялся в эфире, эфирный раствор промывался насыщенным раствором карбоната калия, сушился (карбонатом калия) и выпаривался. Хроматография остатка на окиси алюминия с использованием E/PE (1:20) в качестве элюента давала целевое соединение в виде чистого основания, которое превращалось в хлоргидрат и перекристаллизовывалось из смеси MeOH/эфир (265 мг, 75% выход). Т. пл. 159-160^oC. (MeOH/эфир).

Способ 2

Смесь (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонио)оксида, -2-(диипропиламино)тетралина, хлоргидрата (100 мг, 0,25 ммоль) (Ph₃P)₄Pd (7,28 мг, 6,310^-3 ммоль), хлористого лития (21,36 мг, 0,504 ммоль), 2 М раствора карбоната натрия (0,38 мл) в ДМЕ (3 мл) и EtOH_abc (0,75 мл) и 2-фуранбороновой кислоты (36,2 мг, 0,38 ммоль) нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель выпаривался, и остаток растворялся в эфире, раствор промывался насыщенным раствором карбоната калия и солевым раствором, сушился (карбонатом калия) и выпаривался. Хроматография на окиси алюминия с использованием E/PE (1:30) в качестве элюента позволила получить целевое соединение в виде чистого основания, которое превращается в хлоргидрат (57 мг, 65% выход). Т. пл. -160-161^oC (MeOH/эфир).

Пример 40. Хлоргидрат (-)-5-фтор-8-(2-ацетил)-2-(дипропиламино)тетралина

Раствор триэтиламина (20,37 мг, 2,013 ммоль), Pd(OAc)₂ (5,65 мг, 0,025 ммоль) и oppp (дифенилфосфинпропан) (11,42 мг, 0,027 ммоль) в ДМФ (1,3 мл) добавлялся к (-) 1 C 20 (200 мг, 0,503 ммоль). К получающемуся раствору добавлялся бутилвиниловый эфир (504 мг, 5,03 ммоль). Реакционная колба заполнялась азотом, герметизировалась и погружалась в масляную баню, предварительно нагретую до 90^oC. После нахождения в течение одного часа при данной температуре реакция завершалась (отсутствие исходного вещества по данным ТСХ). Затем к реакционной смеси добавлялась 5%-ная HCl (2 мл), и смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 15 минут, затем она подщелачивалась бикарбонатом натрия, водный раствор экстрагировался эфиром, органические вещества промывались водой до нейтральной величины pH, сушились (карбонатом калия) и выпаривались. Неочищенный остаток очищался с помощью флэш-хроматографии на окиси алюминия с использованием E/PE (1:8) в качестве элюента. Целевое соединение в виде полученного чистого основания, превращалось в хлоргидрат и перекристаллизовывалось из смеси этилацетат/эфир (140 мг, 85% выход). Т. пл. 106-107^oC (AcOEt/эфир).

Пример 41. Хлоргидрат (-)-5-[фтор-8-](2-тиенил)-2-(дипропиламино)тетралина

Трифенилфосфинпалладий (13,78 мг, 0,0119 ммоль) и хлорид лития (50,55 мг, 1,19 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавлялись к хлоргидрату (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонио)оксид, 2-(дипропиламино)тетралина (158 мг, 0,397 ммоль), к данной смеси добавлялся трибутил-(2-тиенил)станнан (222,5 мг, 0,596 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). Реакционная колба помещалась на баню, предварительно нагретую до 120^oC в атмосфере азота. Через 10 минут смесь становилась черной, и по данным ТСХ исходного вещества не оставалось. Реакционная смесь разбавлялась эфиром и промывалась насыщенным раствором карбоната калия и солевым раствором, сушилась (карбонатом калия) и выпаривалась. Мгновенная (флэш) хроматография с использованием окиси алюминия и смеси эфир/петролейный эфир (1:20) в качестве элюента давала целевое соединение в виде чистого основания, которое превращалось в хлоргидрат и перекристаллизовывалось из смеси MeOH/эфир (106 мг, 73% выход). Т. пл. -157-159^oC.

Пример 42. Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-N-циклопропиламинотетралина

(+/-)-2-N-циклопропиламино-8-[(трифторметилсульфонил)оксид]тетралин (0,4 г, 1,3 ммоль), хлорид лития (0,2 г, 4,7 ммоль) и ДМФ (6 мл) смешивались в трехгорлой круглодонной колбе. Колба вакуумировалась с последующим вводом окиси углерода (процедура повторялась 5 раз, CO газ в бюретке с водой). Добавлялся тетраметилстаннан (0,3 мл, 2,2 ммоль), дихлор [1,1-бис- (дифенилфосфино)ферроден] палладий (II) (PdCl₂) dppf (40 мг, каталитическое количество) и 2,6-ди-третбутил-4-метилфенол (каталитическое количество), и реакционная смесь затем перемешивалась в атмосфере CO при 100^oC в течение 3 часов перед разбавлением диэтиловым эфиром и фильтровалась через целит. Фильтрат промывался бикарбонатом натрия и сушился (сульфатом магния). Растворитель удалялся в вакууме, давая неочищенный масляный остаток, который очищался с помощью мгновенной хроматографии /двуокись кремния, этилацетат (0,5% аммиака)/. Чистые фракции сливались и концентрировалось. Получающееся масло превращалось в хлоргидрат, который затем перекристаллизовывался из смеси этанол/диэтиловый эфир, давая 60 мг (20%) чистого хлоргидрата (1/-)-8-ацетил-2-N-циклопропиламинотетралина. Т. пл. -196-198^oC.

Пример 43. Хлоргидрат (+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино-8-трет- бутилкарбонилтетралина

(+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-8-(2,2"-диметил-1- пропанол)тетралин (0,6 г, 1,9 ммоль) растворялся в метиленхлориде (сушился молекулярными ситами, 3) в атмосфере азота. Добавлялся хлорхромат пиридиния (0,6 г, 2,8 ммоль), и смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуре (20^oC) перед разбавлением диэтиловым эфиром, промывалась бикарбонатом натрия и сушилась (сульфатом магния). Растворитель удалялся в вакууме, и неочищенный остаток очищался с помощью мгновенной хроматографии /двуокись кремния, смесь метиленхлорид/этилацетат (10:1) (+0,5% аммиака)/. Чистые фракции сливались и концентрировались. Получающееся масло превращалось в хлоргидрат с помощью осаждения из диэтилового эфира при 0^oC, давая 320 мг (48%) хлоргидрата (+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-8-трет-бутилкарбонилтетралина. Т. пл. - 197-199^oC.

Пример 44. Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-(N-циклопропил-N-н-пропиламино)тетралина

(+/-)-2-(N-циклопропил-N-н-пропил)-8-[(трифторметилсульфонил)оксид] тетралин (1,5-3,8 ммоль), хлорид лития (0,7 г, 1,5 ммоль), ДМФ (15 мл, содержащих 1% воды), дихлор-[1,1"-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) [PdCl₂(dppf)] (0,2 г каталитическое количество), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенол (каталитическое количество) и тетраметилстаннан (0,8 г, 4,6 ммоль) перемешивались в атмосфере окиси углерода в течение 7 часов при 110^oC. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток растворялся в смеси диэтиловый эфир/аммиак. Слои разделялись, и продукт (эфирная фаза) затем подвергался кислотно-основной обработке и сушился (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая сырой маслянистый остаток, который очищался мгновенной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/EtOAc, 4:1). Чистые фракции объединялись и концентрировались. Полученное в результате масло превращалось в хлоргидрат, который затем перекристаллизовывался из смеси EtOAc/диэтиловый эфир, давая 140 мг 12%-ного хлоргидрата (+/-)-8-ацетил-2-(N-циклопропил-N-н-пропиламино)тетралина. Т. пл. - 126-128^oC.

Пример 45. Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралина

(+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)оксид] тетралин (0,85 г, 2,2 ммоль), тетраметилстаннан (0,48 г, 2,7 ммоль), хлорид лития (0,38 г, 9,0 ммоль), дихлор-[1,1"-(бисфенилфосфино)ферроцен]палладий (II) [PdCl₂(dppf)] (120 мг, каталитическое количество), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенол (каталитическое количество) в ДМФ (35 мл, содержащих 1% воды) перемешивались в атмосфере окиси углерода (2 бар) в течение 6 часов при 110^oC. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток растворялся в диэтиловом эфире, промывался аммиаком и сушился (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая маслянистый остаток, который очищался мгновенной хроматографией (SiO₂, EtOAc). Чистые фракции объединялись и концентрировались. Хлоргидрат осаждался из диэтилового эфира (0^oC) и перекристаллизовывался из смеси EtAOc/диэтиловый эфир, давая 130 мг (19%) хлоргидрата (+/-)-8-ацетил-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралина. Т. пл. 154-156^oC.

Пример 46. Хлоргидрат (+/-)-8-циклопентилкарбонил-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралина

(+/-)-8-(1-Циклопентилметанол)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралин (0,44 г, 1,3 ммоль) растворялся в метиленхлориде (высушенном молекулярными ситами, 3) в атмосфере азота. Добавлялся пиридиний-хлорформат (0,44 г, 2,0 ммоль), и полученная в результате смесь перемешивалась 3 часа при комнатной температуре (20^oC), перед тем как разбавлялось диэтиловым эфиром, промывалась едким натром (0,5 М) и сушилась (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая неочищенное масло, которое очищалось мгновенной хроматографией /SiO₂, CH₂Cl₂/EtAOc (5:2)/, давая основание с 70%-ным выходом (290 мг). Хлоргидратная соль осаждалась из диэтилового эфира при 0^oC, давая 260 мг хлоргидрата (+/-)-8-циклопентилкарбонил-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино) -тетралина, т. пл. 140 142^o.

Пример 47

Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-N-изопропиламинотетралина

(+/-)-2-N-изопропиламино-8-[(трифторметансульфонил)оксид] тетралин (1,0 г, 3,0 ммоль), тетраметилстаннан (0,6 г, 3,6 ммоль), хлорид лития (0,5 г, 11,8 ммоль), дихлор-[1,1"-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] палладий (II) [PdCl₂(dppf)] (150 мг), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенол (каталитическое количество) в ДМФ (30 мл, содержащих 1% воды) перемешивались в атмосфере окиси углерода (2 бар) при 110^oC в течение 5 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворялся в этилацетате, промывался аммиаком и сушился (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая маслянистый остаток, который очищался мгновенной хроматографией [SiO₂, EtOAc/EtOH (10:1) (+0,5% NH₃)] Чистые фракции объединялись и концентрировались. Полученное в результате масло превращалось в хлоргидрат (осажденный из диэтилового эфира), давая 100 мг хлоргидрата (+/-)-8-ацетил-2-N-изопропиламинотетралина. Т. пл. 241-243^oC.

Пример 48. Хлоргидрат (S)-8-(2-фурил)-2-[N[4-(8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламина]тетралина

а) Хлоргидрат (S)-8-метокси-2-[N[4-(8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

Раствор (S)-8-метокси-2-(пропиламино)тетралина (300 мг, 1,37 ммоль), 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона (455 мг, 1,5 ммоль) и карбоната калия (563 мг, 4,11 ммоль) в 20 мл ацетонитрила перемешивался при 85^oC в атмосфере азота в течение 6 дней. Реакционная смесь разбавлялась простым эфиром и фильтровалась для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат концентрировался, и остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкий петролейный эфир (2:1). Чистые фракции объединялись, концентрировались и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 440 мг (67%-ный выход) целевого соединения (48, a).

Хлоргидрат (R)-8-метокси-2-[N-[4(8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил] пропиламино] тетралина получался в соответствии со способом, описанным в примере 48, a.

b) Хлоргидрат (S)-8-гидрокси-2-[N[4(8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

К раствору трибромида бора (2,445 г, 9,76 ммоль) в 15 мл хлороформа добавлялся раствор соединения примера 48 a (538 мг, 1,22 ммоль) в 10 мл хлороформа при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 минут. Реакция завершалась после перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часа и прерывалась добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагировался 3 порциями по 30 мл хлороформа, и органический слой собирался, сушился (сульфат натрия), фильтровался и концентрировался при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографировался на силикагеле, элюировался смесью хлороформ/метанол (30:1). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 550 мг (97%-ный выход) целевого соединения 48, b.

Хлоргидрат (R)-8-гидрокси-2-[N[4(8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина получался в соответствии с методом, описанным в примере 48, b.

c) Хлоргидрат (S)-8-(трифторметансульфонил)окси-2-[N[4-(8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

Раствор трифторметансульфонового ангидрида (410 мг, 1,46 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавлялся по каплям к смеси соединения 48, b (413 мг, 0,97 ммоль), коллидина (176 мг, 1,46 ммоль) и карбоната калия (199 мг, 1,46 ммоль) в 10 мл дихлорметана при -78^oC в атмосфере азота в течение 10 минут. Реакция завершалась после перемешивания в течение 2 часов и прерывалась путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия. Реакционная смесь распределялась между CH₂Cl₂ и раствором K₂CO₃. Органический слой сушился (K₂CO₃), фильтровался и концентрировался. Полученный в результате остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкий петролейный эфир (1:1) и затем простым эфиром. Чистые фракции объединялись и превращалась в соответствующий хлоргидрат обработкой эфирной HCl, давая 540 мг (97%-ный выход) целевого соединения 48, c.

Хлоргидрат (S)-8-(трифторметансульфонил)окси-2-1[N[4(8- азаспиро[4, 5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил] пропиламино]тетралина получался в соответствии со способом 48, c.

d) Хлоргидрат (S)-8-(2-фурил)-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

В круглодонную колбу, заполненную смесью соединения 48, c (100 мл, 0,18 ммоль), водного хлорида лития (61 мг, 1,44 ммоль), трифенилфосфина (19 мг, 0,072 ммоль) и хлорида бис-(трифенилфосфино)палладия в диметилформамиде, добавлялись (2-фурил)трибутилстаннан (129 мг, 0,36 ммоль) и кристалл радикального ингибитора (2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола). Колба заполнялась током азота, герметизировалась и нагревалась при 120^oC в течение 20 часов. ДМФ удалялся в вакууме, и полученный в результате остаток распределялся между простым эфиром и водой. Эфирный слой сушился (K₂CO₃), фильтровался и концентрировался. Остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия с использованием смеси простой эфир/легкий петролейный эфир (2:1) в качестве элюента. Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 70 мг (76%-ный выход) целевого соединения 48, d. []⁰₂₂ - 36,8^oC

Хлоргидрат (R)-8-(2-фурил)-2-[N[4 (8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина получали в соответствии со способом 48, d.

Пример 49. Хлоргидрат цис-1S,2R-метил-8-ацетил-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

a) Хлоргидрат цис-1S,2R-1-метил-8-метокси-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

Раствор цис-1S, 2R-1-метил-8-метокси-2-(пропиламино)тетралина (300 мг, 1,28 ммоль), 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона (427 мг, 1,42 ммоль) и карбоната калия (263 мг, 1,92 ммоль) в 10 мл ацетонитрила нагревался с обратным холодильником при 85^oC в атмосфере азота в течение 5 дней. Реакционная смесь разбавлялась простым эфиром, фильтровалась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле, элюировался смесью хлороформ/метанол (15:1). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 591 мг (9%-ный выход) целевого соединения 49, a.

b) Хлоргидрат цис-1S, 2R-1-метил-8-гидрокси-2-[N[4(8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

К раствору трехбромистого бора (1,63 г, 6,52 ммоль) в 15 мл хлороформа добавлялся раствор соединения 49, a (370 мг, 0,81 ммоль) в 10 мл CHCl₃. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 часов. Реакция завершалась и прерывалась добавлением 10%-ного водного раствора NaHCO₃ Органический слой после распределения между дихлорметаном и водным раствором сушился (над сульфатом натрия), фильтровался и концентрировался. Остаток хроматографировался на силикагеле, элюировался смесью хлороформ/метанол (15:1). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 370 мг (95%-ный выход) целевого соединения 49, b.

c) Хлоргидрат цис-1S, 2R-1-метил-8-[трифторметансульфонил(окси)] -2-[N[4-(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

Раствор трифлового ангидрида (178 мг, 0,63 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавлялся к смеси продукта примера 49, b (185 мг, 0,42 ммоль), коллидина (76 мг, 0,63 ммоль) и карбоната калия (86 мг, 0,63 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂. Реакция завершалась после перемешивания при -78^oC в течение 2 часов и прерывалась добавлением насыщенного водного раствора K₂CO₃. Экстрагирование тремя порциями по 30 мл дихлорметана давала органический слой, который сушился (над карбонатом калия), фильтровался и концентрировался. Остаток хроматографировался на окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкая нефть (1:1), затем простым эфиром. Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой давая 217 мг (84%-ный выход) целевого соединения 49, c.

d) Хлоргидрат цис-1S,2R-1-метил-8-ацетил-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина

Реакционная смесь 49 c (120 мг, 0,21 ммоль), трибутилэтоксивинилолова (83 мг, 0,23 ммоль), бис-(трифенилфосфино)палладийхлорида (PdCl₂(Ph₃P)₂) (18 мг, 0,025 ммоль), трифенилфосфина (22 мг, 0,084 ммоль), хлорида лития (71 мг, 1,88 ммоль) и кристалла радикального ингибитора (2,6-3-трет-бутил-4-метилфенола) перемешивалась при 120^oC в течение 18 часов в герметизированной колбе, заполненной заранее азотом. Смесь концентрировалась в вакууме для удаления ДМФ и перемешивалась вместе с 10%-ным водным раствором соляной кислоты при комнатной температуре в течение 15 минут. Раствор подщелачивался 1 М NaOH и экстрагировался тремя порциями простого эфира по 30 мл каждая. Эфирная фаза сушилась (K₂CO₃_ фильтровалась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия с использованием смеси простой эфир/легкая нефть (2:1) в качестве элюента. Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 80 мг (76%-ный выход) целевого соединения 49, d. []⁰₂₂ +2,2^oC.

Пример 50. N-циклопропил-N-пропил-8-фенил-2-аминотетралин

N-циклопропил-N-пропил-8-трифторметансульфонилокси-2 -аминотетралин (2,50 г, 6,35 ммоль), фенилбороновая кислота (0,90 г, 7,30 ммоль), хлористый литий (0,54 г, 12,7 ммоль), Na₂CO₃ (2 М 9 мл), этанол (29 мл) и толуол (63 мл) смешивались в 250 мл трехгорлой круглодонной колбе. Колба затем откачивалась с последующим вводом азота (дважды), перед тем как добавлялся Pd(PPh₃)₄ (240 мг, 0,2 ммоль). Реакционная смесь нагревалась при 95^oC в течение 12 часов. Растворитель затем упаривался до объема 70 мл. Остаток разбавлялся этилацетатом и промывался дважды 1 М NaOH, обрабатывался солевым раствором и сушился (сульфатом магния). Растворитель удалялся в вакууме, давая маслянистый желто-коричневый остаток, который очищался мгновенной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂ этилацетат 100:2 --> 10:1).

N-циклопропил-N-пропил-8-фенил-2-аминотетралин выделялся с выходом 72% (1,4 г) в виде бесцветного масла. Масло растворялось в эфире. Раствор охлаждался на ледяной бане, и по каплям добавлялась соляная кислота (2 М в простом эфире). Фильтрование и перекристаллизация из смеси этилацетат/простой эфир давали бесцветные кристаллы целевого соединения. Т. пл. 153-156^oC.

Пример 51. Оксалат (+/-)-2-(дипропиламино)-8-(4"-фторфенил)тетралина

Смесь 2-(дипропиламино)-8-((трифторметансульфонил)окси)тетралина (200 мг, 0,51 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0)(30 мг, 0,026 ммоль), 4-фторфенилтрибутилстаннана (232 мг, 0,6 ммоль, см. пример 53), хлорида лития (67 мг, 1,6 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и 1,4-диоксана (3 мл) нагревалась при температуре дефлегмации в течение ночи. Фильтрование и концентрирование давали маслянистый остаток, который хроматографировался на колонке из окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкая нефть (1:20). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной щавелевой кислотой, давая 145 мг (68%-ный выход) целевого соединения. Т. пл. -197-199^oC.

Оба энантиомера оксалата ()-2- (дипропиламино)-8-(4"- фторфенил)тетралина синтезировались тем же путем, но с использованием разделенных исходных материалов:

оксалат (+)-2-(дипропиламино)-8-(4"-фторфенил)тетралина. Выход: 59% () 136,8^oC.

оксалат (-)-2-(дипропиламино)-8-(4"-фторфенил) тетралина. Выход: 65% (a) -27,2^oC.

Пример 52. Хлоргидрат ()-2-(дипропиламино)-8-(4"-метоксифенил)тетралина

Смесь 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (1 г, 2,5 ммоль), три-н-бутил-(4-метоксифенил)станнана (1,2 г, 3,02 ммоль, приготовленного, как описано в работе: Wardell I.I. Ahmed S.I. //Organomet. Chem. 1971, 78, 395), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), (87 мг, 0,075 ммоль), хлорида лития (330 мг, 7,75 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и диметилформамиде (2 мл) перемешивалась при 120^oC в герметизированной колбе в течение 20 часов. Катализатор отфильтровался (целит), и фильтрат концентрировался. Полученный в результате остаток очищался хроматографией на колонке из окиси алюминия с использованием смеси простой эфир/легкая нефть в качестве элюента (1: 20). Чистые фракции объединялись и концентрировались. Эфирный раствор продукта обрабатывался эфирной HCl и оставлялся стоять при комнатной температуре в течение ночи, давая 793 мг (85%-ный выход) целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 53. Три-н-бутил-(4-фторфенил)станнан

Раствор н-фторбромбензола (5 г, 28,6 ммоль) в эфире (15 мл) добавлялся к вновь измельченному магнию при перемешивании в атмосфере азота. Реакционная смесь нагревалась до температуры дефлегмации до тех пор, пока не растворится магний. К реактиву Гриньяра добавлялся раствор трибутилоловохлорида (7,8 г, 2,4 ммоль) в простом эфире (10 мл), и реакция прерывалась после трехдневного нагревания с обратным холодильником. Реакционная смесь разбавлялась водным насыщенным раствором хлористого аммония и распределялась между простым эфиром и водой. Органический слой сушился (сульфат магния), фильтровался и концентрировался. Остаток перегонялся в вакууме, давая 7,1 г (68%) три-н-бутил-(4-фторфенил)станнана в виде жидкости (117-134^oC) 1 мм Hg.

Проверка фармакологического действия

Лечение депрессии у человека

Имеется информация о том, что у больных депрессией передача нервных сигналов по центральной нервной системе (ЦНС) может прерываться. По-видимому, эти нарушения связаны с нейромедиаторами норадреналином (NA) и 5-гидрокситриптамином (5-HT). Лекарственные препараты, наиболее часто применяемые при лечении депрессии, оказывают действие, как полагают, за счет улучшения передачи нервных импульсов любым или обоими указанными физиологическими агонистами. Имеющиеся результаты свидетельствуют о том, что при усилении 5-гидрокситриптаминовой нейросекреции, по существу, устраняются депрессия и психоз, в то время как при усилении норадреналиновой нейросекреции скорее происходит ослабление симптомов, появляющихся у больных с депрессивными состояниями. В последние годы было предпринято множество попыток по созданию новых лекарственных препаратов с высокой избирательностью для улучшения 5-HT-проведения нервных сигналов по ЦНС.

Механизм действия лекарственных препаратов, используемых в настоящее время при лечении депрессии, не связан с прямым их действием, то есть они оказывают действие при блокировании повышенного содержания нейромедиаторов (NA и/или 5-HT), высвобождаемых из нервных окончаний в ЦНС, повышая тем самым концентрацию указанных медиаторов в синаптической щели, а в результате восстанавливая соответствующую передачу нервных импульсов.

Фундаментально другой способ регуляции проведения нервных импульсов в 5-HT-нейронах ЦНС состоит в использовании непосредственных 5-HT-рецепторных агонистов/антагонистов. Для минимизации побочных эффектов в таком случае предпочтительно избирательное действие для такого типа рецепторов.

Неожиданно было установлено, что группа соединений формулы I обладает избирательным, прямым стимулирующим действием на ЦНС или блокирует подгруппу 5-HT-рецепторов. Установлено также, что некоторые из указанных соединений имеют прекрасную биологическую доступность при пероральном применении. Для оценки средства указанной подгруппы 5-HT- рецепторов проведено исследование in vitro влияния на различные рецепторы мозга крысы при использовании анализа связывания с рецепторами (К нМ).

in vitro тест. Анализ связывания рецептора

Тест на связывание 5-HT_1A. Кору головного мозга вместе с гиппокампом от каждой крысы отделяют и гомогенизируют в 15 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера, 4,0 мМ CaCl₂ и 5,7 мМ аскорбиновой кислоты, pH 7,5, на гомогенизаторе Ultra Turrax (Janke and Kunkel, Staufen, ФРГ) в течение 10 секунд. После центрифугирования в течение 12,5 минут при скорости 17000 об/мин (39800 об. в центрифуге Бекмана с ротором A-17) Bechman, Paolo Alto, CA, USA, гранулы повторно суспендируют в том же самом буфере и гомогенизируют, и центрифугируют еще раз. К каждой грануле добавляют 5 мл охлажденного льдом 0,32 М раствора сахарозы и гомогенизируют в течение 5 секунд. Указанные образцы выдерживают в замороженном состоянии при температуре -79^oC. При использовании их разбавляют буферным раствором в расчете 8 мг ткани/мл и гомогенизируют в течение 10 секунд.

Тканевые гомогенаты инкубируют в течение 10 минут при температуре 37^oC, затем вводят 10 мкМ паргилина с последующей повторной инкубацией в течение 10 минут.

Проводимый далее анализ на связывание рецептора описан в: Peroutka J. //Neurochem, 1986, 47, 529-540. Инкубационная смесь (2 мл), содержит ³H-8-OH-PAT (от 0,25 до 8 нМ), 5 мг/мл тканевого гомогената в 50 мМ трис-HCl буфере, содержащем 4,0 мМ CaCl₂ и 5,7 мМ аскорбиновой кислоты, pH 7,5. Проанализировано 6 разных концентраций ³H-8-OH-PAT. Тест на связывание начинают с введения тканевого гомогената с последующим инкубированием в течение 10 минут при температуре 37^oC. Инкубационные смеси фильтруют через стеклянные фильтры типа Whatman IB при использовании клеточного харвестера Брандела (Gaithersburg, MD, USA). Фильтры промывают дважды 5 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буферного раствора, pH 7,5, и подсчитывают клетки при использовании 5 мл готового раствора HP (Beckman) в сцинтилляционном счетчике модели Beckman LS 3801. Неспецифическое связывание определяют при добавлении 10 мкМ 5-HT к реакционной смеси. Результаты теста на связывание обработаны анализом на ЭВМ с использованием метода нелинейных меньших квадратов (Munson and Rodbard Anal. Biochem, 1980, 107, 220-239).

Результаты оценки различных соединений настоящего изобретения помещены в таблицу. В этой таблице указана структура соединения с учетом формулы, помещенной в заголовке таблицы. В колонке указаны соли исследованных соединений, и в последней колонке дана концентрация соединения в наномолях, необходимая для 50%-ного подавления связывания ³H-8-OH-DPAT в виде показателя 1C₅₀.