производные эритромицина, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и промежуточные соединения

Формула изобретения

1. Производные эритромицина общей формулы I



в которых R - группа (CH₂)_nAr₁ где n равно целому числу от 1 до 6; Ar₁ - карбоциклическая арильная группа, содержащая до 18 атомов углерода, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильные группы в свободном виде, в виде солей, сложных эфиров или амидов; атомы галогена; группы NO₂; линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие до 12 атомов углерода, или линейные или разветвленные О-алкильные группы, содержащие до 12 атомов углерода; - 5 - 6-членная гетероциклическая арильная группа, содержащая один или два гетероатома в кольце, выбранных из атомов азота и серы;

или R представляет собой группу XAr₂, где X - алкильная группа, содержащая до 6 атомов углерода и прерываемая группой Ar₂ - вышеуказанная арильная или гетероарильная группа Ar₁;

Z - атом водорода или остаток карбоциклической кислоты, содержащей до 18 атомов углерода,

или их фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Z представляет собой атом водорода.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R представляет собой группу (CH₂)₄Ar₁, в которой Ar₁ имеет значения, указанные в п.1.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 - 3, где Ar₁ представляет собой фенил, замещенный одним из радикалов, перечисленных в п.1.

5. Соединения формулы (I) по п.4, где Ar₁ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.

6. Соединения формулы (I) по п.5, где Ar₁ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими атомами хлора.

7. Соединения формулы (I) по п.6, где Ar₁ представляет собой 4-хлорфенил.

8. Соединения формулы (I) по п.4, где Ar₁ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими O-алкильными группами, содержащими до 4 атомов углерода.

9. Соединения формулы (I) по п.8, где Ar₁ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими метоксильными группами.

10. Соединения формулы (I) по п.9, где Ar₁ представляет собой 4-метоксифенил.

11. Соединения формулы (I) по пп.1 - 3, где Ar₁ представляет собой 5-членный гетероциклический арильный радикал.

12. Соединения формулы (I) по п.11, где Ar₁ представляет собой тиенил.

13. Соединения формулы (I) по п.11, где Ar₁ представляет собой имидазолил.

14. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 - 3, где R представляет собой радикал XAr₂, где X является алкильным радикалом, содержащим до 6 атомов углерода и прерываемым группой где Ar₂ имеет вышеуказанные значения.

15. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 - 3, где R представляет собой группу



где фенил замещен одним или несколькими заместителями, указанными в п.1 для группы Ar₁.

16. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой следующие соединения: 11, 12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил -L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил 3-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(4-хлорфенил)бутил)имино))эритромицин, 11, 12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-метоксифенил)бутил)имино)эритромицин, 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-тиенил)бутил)имино)эритромицин, - 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1Н)-имидазол-1-ил)бутил)имино)эритромицин, 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((2-((фенилкарбонил)амино)этил)имино))эритромицин.

17. Фармацевтическая композиция антибактериального действия, содержащая в качестве действующего начала производное эритромицина, отличающаяся тем, что в качестве производного эритромицина она содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного в пп.1 - 16.

18. Способ получения соединений формул (I), указанных в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II



где Z¹ представляет собой остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода,

подвергают взаимодействию агента, способного селективно активировать гидроксил в положении 11, такого, как сульфоновый ангидрид, например, метансульфоновый, паратолуолсульфоновый или трифторметансульфоновый ангидрид, с получением соединения формул III



где R₁ представляет собой остаток легкоудаляемой группы, которое подвергают взаимодействию с основанием, способным образовать двойную связь в положении 10 - 11, например, диазабициклоундециленом, диазабициклононеном, 2,6-лутидином, 2,4,6-коллидином или тетраметилгуанидином, с получением соединения формулы IV



после чего соединение формулы IV подвергают либо взаимодействию с соединением формулы V

R-N=C=O

где R имеет вышеуказанные значения, с получением соединения формулы VI



которое самопроизвольно циклизуется при нагревании с получением соединения формулы I_А



соответствующего соединению формулы I, где Z не является атомом водорода, либо взаимодействию с карбонилдиимидазолом с получением соединения формулы VII



и далее взаимодействию с соединением формулы VIII

RNH₂,

где R имеет вышеуказанные значения,

с получением вышеуказанного соединения формулы VI, которое самопроизвольно циклизуется при нагревании с получением соответствующего соединения формулы I_А , после чего, при необходимости, указанное соединение формулы I_А подвергают взаимодействию с гидролизующим агентом для получения гидроксильной группы в положении 2" и/или, при необходимости, с кислотой с получением соли.

19. Промежуточные соединения по п.18 формул III, IV, VI и VII.

20. Промежуточное соединение способа по п.19, представляющее собой 2"-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил--L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-эритромицина или соответствующее 2"-гидроксильное производное.

21. Промежуточные соединения способа по п.19 формулы VIII, представляющие собой 4-(2-тиенил)бутиламин, 4-(1,1-бифенил)бутиламин, 4-(4-метилфенил)бутиламин, 4-(2,4-диметилфенил)бутиламин, 4-(2,4,6-триметилфенил)бутиламин и 4-(2-метоксифенил)бутиламин.

Приоритет по пунктам и признакам:

02.07.93 - соответствует двум последним соединениям п.16 формулы изобретения;

05.11.92 - все остальные признаки изобретения по пп.1 - 12, 14 - 21.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям при получении указанных производных.

Предметом настоящего изобретения являются продукты формулы (I):

(I)

в которых:

или R представляет собой радикал (CH₂)_nAr₁, n имеет целочисленное значение от 1 до 6, а Ar₁ представляет собой:

- либо карбоциклический арильный радикал, включающий до 18 атомов углерода, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных радикалов, свободных, превращенных в соль, в сложный эфир или аминированных, гидроксильного радикала, галогенных атомов, радикалов NO₂, CN, радикалов, таких как алкильный, линейный, разветвленный или циклический, алкенильный и алкильный, линейный или разветвленный, О-алкильный, О-алкенильный и О-алкинильный, S-алкильный, S-алкенильный или S-алкинильный и N-алкильный, N - алкенильный и N-алкинильный, включающих до 12 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими галогенными атомами, радикал в котором R₁ и R₂, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, радикал в котором R₃ представляет собой алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, или карбоциклический или гетероциклический радикал с возможностью замещения, арильный, О-арильный или S-арильный карбоциклические радикалы и арильный, О-арильный и S-арильный гетероциклические радикалы, включающие один или несколько гетероатомов; при этом имеется возможность замещения одним или несколькими заменителями из числа вышеперечисленных,

- либо гетероциклический арильный радикал, включающий один или несколько гетероатомов, с возможностью замещения одним или несколькими заменителями из числа вышеперечисленных,

или R представляет собой радикал XАr₂, в котором X представляет собой алкильный радикал, включающий до 6 атомов углерода и прерванный атомом кислорода, атомом серы, группой SO, группой SO₂, группой С=О, группой а Ar₂ представляет собой вышеуказанный арильный или гетероарильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими возможными заменителями Ar₁, а Z представляет собой атом водорода или остаток карбоциклической кислоты, включающей до 18 атомов углерода, а также добавляемые соли с кислотами соединений формулы (I).

В качестве примера добавляемых солей данных производных с неорганическими или органическими кислотами можно назвать соли, образованные с помощью таких кислот, как уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, винная, хлористоводородная, серная, фосфорная, метансульфокислота, бензолсульфоксилота, p-толуолсульфокислота, бромистый водород, иодистый водород, и, в первую очередь, стеариновая, этилянтарная или лаурилсерная кислота.

В определении заменителей:

карбоциклическим арильным радикалом является, в первую очередь, фенильный или нафтильный радикал;

Под гетероциклическим арильным радикалом понимают либо моноциклический гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, включающий один или несколько гетероатомов, либо конденсированную полициклическую систему, каждый цикл которой содержит 5 или 6 атомов и, возможно, один или несколько гетероатомов.

гетероциклический арильный радикал включает один или несколько гетероатомов, выбранных прежде всего из кислорода, серы и азота;

моноциклическим гетероарильным радикалом с 5 атомами является, в первую очередь, тиенильный, фурильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный или изоксазолильный радикал;

моноциклическим гетероарильным радикалом с 6 атомами является, в первую очередь, пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный или пиразинильный радикал;

конденсированным полициклическим гетероарильным радикалом может быть, например, индолильный, бензофурильный, бензотиенильный или хинолинильный радикал или остаток пуринового основания, такого как аденин;

алкильным, алкенильным или алкинильным радикалом является, в первую очередь, радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, п-бутильный, изобутильный, трет-бутильный, децильный или додецильный, ванильный, аллильный, этинильный, пропинильный, пропаргильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный;

галогеном является, в первую очередь, фтор, хлор или бром;

алкильным радикалом, замещенным галогенным атомом, является прежде всего такой радикал как CHCL₂, CHBr₂, CHF₂, CCl₃, CBr₃, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CCl₃, CH₂CH₂CF₃;

карбоциклическим кислотным остатком является, в первую очередь, ацетильный, пропионильный, бутирильный, изобутирильный, п-валерильный, изовалерильный, трет-валерильный и пивалильный.

Среди предпочтительных соединений настоящего изобретения можно назвать:

а) соединения формулы (I), в которых Z представляет собой атом водорода, б) соединения формулы (I), в которых R представляет собой радикал (CH₂)₄Ar₁, в котором Ar₁ соответствует вышеуказанному, в) соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним из вышеперечисленных радикалов, например, радикалами, в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими галогенными атомами, в частности, одним или несколькими атомами хлора, и в первую очередь, соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой 4-хлорфенильный радикал, или же те, в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими О-алкильными радикалами, включающими до 4 атомов углерода, в частности, те, в которых Ar₁ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими метоксильными радикалами, и, в первую очередь, соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой 4-метоксифенильный радикал, г) соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой гетероциклический арильный радикал с 5 атомами, с возможностью замещения, например, тиенильным радикалом с возможностью замещения, и, в первую очередь, незамещенный тиенильный радикал или же имидазолильный радикал с возможностью замещения, и, в первую очередь, незамещенный имидазолильный радикал.

Среди предпочтительных соединений настоящего изобретения можно назвать соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой бифенильный радикал с возможностью замещения. Под бифенильным понимают радикал



Предметом изобретения в частности, являются соединения формулы (I), в которых Ar₁ представляет собой радикал:



с возможностью замещения.

Среди соединений настоящего изобретения можно также назвать соединения формулы (I), в которых R представляет собой радикал X₁Ar₂, в котором X₁ является алкильным радикалом, включающим до 6 атомов углерода и прерванным радикалом причем Ar₂ сохраняет вышеуказанное значение.

Среди указанных соединений можно назвать, в частности, соединения, в которых R представляет собой радикал:



причем фенильный радикал может быть замещен одним или несколькими из вышеперечисленных заменителей.

Предметом настоящего изобретения, в первую очередь, являются соединения формулы (I), получение которого описывается ниже, и, в первую очередь, соединения примеров 1,2,3,4,11 и 15.

Среди наиболее интересных соединений можно также назвать продукт примера 28 или же продукты примеров 38 и 39.

Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, пневмококки.

Поэтому соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться в качестве медикаментов при лечении инфекций с чувствительными микробами, в частности при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые септицемии, лицевые или кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермии, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожа и угри, такие стафилококковые инфекции, как первичные или пост-гриппозные острые ангины, бронхопневмонии, легочные нагноения, такие стрептококковые инфекции, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатины, такие пневмококковые инфекции, пневмонии, бронхиты; бруцеллез, дифтерия, гонококковое заболевание.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают также активностью против инфекций, вызванных такими микробами, как Haemophilus Influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasta, Toxoplasma, или микробами типа микобактерий, листерий, менингококков и кампилобактерий.

Таким образом, предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности в качестве антибиотических средств, также являются продукты формулы (I), как указано выше, а также их добавляемые соли с допустимыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами.

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности в качестве антибиотических средств, также являются вышеуказанные предпочтительные продукты примера 1, а именно продукты примеров 1,2,3,4,11 и 15, а также их соли, допустимыми с фармацевтической точки зрения.

На медикаментозном уровне можно также назвать продукт примера 28, а также продукты примеров 38 и 39 и их соли, допустимые с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические соединения, включающие, в качестве действующего начала, как минимум один из указанных выше медикаментов.

Указанные составы могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки, однако их предпочтительно применять внутрь.

Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; они производятся обычными методами. Действующее начало (действующие начала) вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Указанные составы могут также иметь форму порошка, предназначенного для растворения перед приемом в соответствующем связующем, например в стерильной апирогенной воде.

Обычно применяемые дозы зависят от заболевания, которое предстоит лечить, от особенностей больного, от способа применения и от самого продукта. В случае продукта примера 2 или примера 11 они могут составлять, например, от 50 до 300 мг в день для взрослых при приеме внутрь.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II):

(II)

в котором Z" представляет собой остаток карбоновой кислоты, включающий до 18 атомов углерода, подвергают воздействию агента, способного выборочно активировать гидроксил в положении 11 для получения соединения формулы (III):

(III)

в которой R₁ представляет собой остаток легкорасщепляемой группы, который подвергают воздействию основания для получения соединения формулы (IV):

(IV)

после чего соединение формулы (IV) подвергают:

либо воздействию соединения формулы (V):

R-N=C=O (V)

в которой R имеет вышеуказанное значение, для получения соединения формулы (VI):

(VI)

которое циклизируется либо самопроизвольно путем нагревания, либо подвергается воздействию циклизирующего средства для получения соединения формулы (I_A):

(I_A)

соответствующего продукту формулы (I), в которой Z не представляет собой атом водорода,

либо воздействию карбонилдиимидазола для получения соединения формулы (VII):

(VII)

а затем воздействию соединения формулы (VIII):

RNH₂ (VIII)

в которой R имеет вышеуказанные значения, для получения вышеуказанного соединения формулы (VI), которое самопроизвольно циклизируется путем нагревания, либо подвергается воздействию циклизирующего средства для получения соответствующего соединения формулы (I_A), после чего, при необходимости, указанное соединение формулы (I_A) подвергается воздействию средства выделения гидроксильной функциональной группы в положении 2" и/или, при необходимости, воздействию кислоты для получения соли.

В предпочтительных условиях применения метода, являющегося предметом настоящего изобретения:

веществом, способным выборочно активировать гидроксил в положении 11, является сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый, паратолуолсульфоновый или трифторметансульфоновый ангидрид,

основанием, способным создать двойную связь 10(11), является диазабициклоундецилен, например ДБУ (или 1,8-диазабицикло [5-4-0] ундец-7-ен), диазабициклононен, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин или тетраметилгуанидин,

реакция между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) производится в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин, причем циклизация соединения формулы (VI) происходит либо самопроизвольно, либо путем нагревания при температуре от +50^oC до +100^oC,

реакция между соединением формулы (IV) и карбонилдиимидазолом протекает в присутствии основания, такого как гидрид натрия, триэтиламин, карбонат, бикарбонат натрия или калия, или в отсутствии основания в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид,

реакция между соединением формулы (VII) и соединением RNH₂ протекает в среде растворителя, такого как, например, ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид, при этом циклизация соединения формулы (VI) производится, как правило, в ходе реакции или же за счет воздействия на выделенное соединение формулы (VI) таким основанием, как трет-бутилат калия, в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран,

гидролиз сложноэфирной функциональной группы в положении 2" производится с помощью метанола или водного раствора хлористоводородной кислоты,

солеобразование осуществляется обычными методами с использованием кислот.

Соединениями формулы (II), используемыми в качестве исходных продуктов, являются общеизвестные продукты, которые могут быть получены как описано в патентной заявке ЕЭС 0.487.411.

Соединениями формул RN=C=O и RNH₂ также являются общеизвестные продукты.

Соединения формулы RNH₂ могут быть получены, например методом, описанным в журналах J. Med. Chem (1982), том 25, стр. 947 и последующие; Tetrahedron Letters, том 32, N 14, стр.1699-1702 (1991); J. Org. Chem. 54(18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589, 91 (1963) или в немецком патенте 3.406.416; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) или Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987).

Некоторые продукты формулы (VIII) представляют собой новые продукты и сами являются предметом настоящего изобретения. Их получение описывается ниже, в экспериментальной части.

Таким образом, нижеследующие продукты представляют собой новые продукты и сами являются предметом настоящего изобретения:

4-(2-тиенил)бутиламин,

4-(1,1"бифенил)бутиламин,

4-(4-метилфенил)бутиламин,

4-(2,4-диметилфенил)бутиламин,

4-(2,4,6-триметилфенил)буталамин,

4-(2-метоксифенил)бутиламин.

Настоящее изобретения естественно распространяется и на продукты, полученные при использовании метода данного изобретения, а именно на продукты формулы (III), (IV), (VI) и (VII), в первую очередь, на соединение формулы (IV), получение которого описано ниже, в экспериментальной части, и на соответствующее соединение 2"-OH.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1: 11,12-дидеокси-3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-хлорфенил)бутил)имино))эритромицин

ЭТАП А : 2"-ацетат 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 11-О(метил-сульфонил)3-оксо эритромицина

В среде азота при взбалтывании добавляют 17 г 2"-ацетата 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил-3-оксо-эритромецина в 100 мл пиридина. Затем полученную смесь охлаждают до +10^oC и добавляют 11,9 метансульфонового ангидрида. После этого температуре дают подняться до уровня комнатной и выдерживают смесь, взбалтывая, в течение 5 ч. Полученный осадок фильтруют. Затем производят концентрирование, обрабатывают водой и экстрагируют с использованием этилацетата. Органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 20,9 г сырого искомого продукта, который подвергают очистке путем солеобразования с использованием щавелевой кислоты и выделения основания с помощью аммиака.

В результате получают 15,16 г искомого продукта (t_пл 210-212^oC).

ЭТАП Б : 2"-ацетат 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де (2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо эритромицина

При взбалтывании вводят 8,26 г продукта, полученного на Этапе А, в 35 мл ацетона. После этого по капле добавляют 2,19 мл ДБУ. Взбалтывание при комнатной температуре продолжают еще в течение 20 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 10 г продукта, который обрабатывают эфиром. Затем выполняются центрифугирование и промывка этиловым эфиром. В результате получают 6,33 г искомого продукта (t_пл 230-232^oC).

ЭТАП В: 2"-ацетат 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де (2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси)12-О-((1H-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина

96 мг 50-процентного раствора гидрида натрия в масле вводят в 15 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию охлаждают до 0^oC и по капле вводят раствор 611 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в 17 мл тетрагидрофурана. Затем при температуре 0^oC вводят раствор 486 мг карбонилдиимидазола в 15 мл тетрагидрофурана. Взбалтывание продолжают в течение 4 ч 30 мин. После этого температуре реакционной смеси дают подняться до уровня комнатной и выполняют фильтрацию и концентрирование. Затем собирают в этилацетате, промывают раствором дигидрогенофосфатом натрия, экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают, фильтруют и концентрируют. В результате получают 852 мг искомого продукта, который используют без дополнительной обработки на следующем этапе.

ЭТАП Г: 2"-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-хлорфенил)бутил)имино))эритромицина

В 852 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, добавляют раствор, включающий 1,1 г 4-(4-хлорфенил)бутиламина (полученного как описано в журнале J. Med.Chem. 1982, том 25, N 951), 3 мл ацетонитрила и 0,3 мл деминерализованной воды.

Смесь взбалтывают в течение 4 ч при температуре +55^oC. Затем реакционную среду вливают в раствор дигидрогенофосфата натрия, экстрагируют с использованием метиленхлорида, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 1,4 г вязкой жидкости, которую подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид/изопропанол (95: 5)). Гомогенные фазы собирают в ССМ (ССМ - тонкослойная хроматография) и концентрируют. В результате получают 0,44 г вязкой жидкости, которую сгущают простым изопропиловым эфиром, центрифугируют и высушивают при температуре +70^oС. Таким образом получают 0,262 г искомого продукта (t_пл 179-181^oC).

ЭТАП Д: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-хлорфенилбутил)имино))эритромицин

Смесь, включающую 0,23 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 6 мл метанола, выдерживают при взбалтывании в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем метанол выпаривают и полученный продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат/метанол/аммоний (9 : 1 : 0,01). Гомогенные фазы собирают в ССМ (тонкослойная хроматография), фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 0,14 г продукта, который сгущают простым изопропиловым эфиром, центрифугируют и высушивают при температуре +80^oC при пониженном давлении. В результате получают 0,094 г целевого продукта (t_пл 194-196^oC).

_D: + 23^oC CHCl₃ (1%)

ПРИМЕР 2: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-метоксифенил)бутил)имино))эритромицин

ЭТАП А: 2"-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-метоксифенил)бутил)имино))эритромицина

Операции выполняют как на Этапе Г примера 1, на основе 0,8 г 2"-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((-2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина, 3 мл ацетонитрила и 1,0 г 4-(4-метоксифенил)бутиламина, полученного в соответствии с методом, описанным в журнале Tetrahedron Letters 32, 1699-1702, (1991). В результате получают 0,8 г искомого продукта в виде смеси ацетилированного и деацетилированного продуктов в положении 2". Хроматография выполняется на двуокиси кремния (элюант: метилен/метанол (9: 1)). Rf = 0,47.

ЭТАП Б: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-метоксифенил)бутил)имино)эритромицин

Операции выполняют как на Этапе Д примера 1, на основе 0,8 г сырого продукта, полученного на предыдущем этапе. В результате получают 0,237 г искомого продукта (t_пл 193-195^oC).

_D: +22^o3(C=1%CHCl₃)

ПРИМЕР 3: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-тиенил)бутил)имино))эротримицин

ЭТАП А: 2"-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(2-тиенил)бутил)имино))эритромицина

Операции выполняют как на Этапе Г примера 1, на основе 0,85 г 2"-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((-2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина, 3 мл ацетонитрила, 0,3 мл воды и 0,822 г 4-(2-тиенил)бутиламина (получение которого описано ниже). В результате получают 0,212 г искомого продукта (t_пл 218-220^oC).

ЭТАП Б: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-тиенил)бутил)имино)эритромицин

Операции выполняют как на Этапе Д примера 1, на основе 0,182 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 6 мл метанола. В результате получают 0,085 г целевого продукта (t_пл 188-190^oC).

_D: + 24^o(C=1%CHCl₃)

ПРИМЕР 4: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(1,1"-бифенил)4-ил)бутил)имино))эритромицин

ЭТАП А: 2"-ацетат 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(1,1"-бифенил)4-ил)бутил)имино))эритромицина

В течение 5 ч нагревают при температуре +55^oC смесь, включающую 3,5 мл ацетонитрила, 0,7 г 2"-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил aльфа-L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил) 6-О-метил 3-оксо эритромицина, 0,3 мл воды, 1,1 г бифенилбутиламина (получение которого описывается ниже).

Затем реакционную среду вливают в насыщенный водный раствор дигидрогенофосфата натрия, экстрагируют с использованием этилацетата и фильтруют. Водной фазе дают отстояться, после чего экстрагируют с использованием этилацетата и промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 1,1 г искомого продукта.

ЭТАП Б: 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(1,1" -бифенил)4-ил)бутил)имино))эритромицин

1,1 г продукта, полученного на Этапе А, вливают в 12 мл метанола. Полученный раствор взбалтывают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем концентрируют, разбавляют с помощью 3 мл метиленхлорида, высушивают, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают продукты, которые подвергают рекристаллизации в смеси простого изопропилового эфира этилового эфира (9: 1). Затем выполняют центрифугирование, высушивают при температуре +80^oC и получают 0,148 г целевого продукта (t_пл 166~168^oC).

Спектр ЯРМ - CDCl₃

1,34 (s) и 1,47 (s) - 6 и 12CH₃; 2.68 (m) - CH₂-Ф; от 3,05 до 3,25 - H₁₀, H₄ и H"₂; 3,60 (s) - H₁₁; 3,67 (m) ~ 7,26-7,49 - внутренний фенил, 7,31 Н в пара-положении, ~7,42 H в мета-положении, ~7,58 Н в орто-положении - внешний фенил.

Микроанализ:

Вычислено, %: С 68,75; H 8,35; N 3,41;

Найдено, %: С 68,6; H 8,5; N 3,3.

Операции выполнялись, как указано выше, на основе 2"-ацетата 11-деокси 10,11-дидегидро 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил)6-О-метил 3-оксо эритромицина и соответствующих аминов. В результате были получены следующие продукты:

ПРИМЕР 5: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-метоксифенил)бутил)имино)эритромицин

t_пл 190~192^oC

aльфа_D: +24^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 6: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((2-(фенилметилтио)этил)имино))эритромецин

t_пл 190~192^oC

_D: -11,5^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 7: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-нитрофенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 200~202^oC

_D +15,5^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 8: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2,4-диметилфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 183~185^oC

_D:: +21^o (C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 9: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-метилфенил)бутил)имино)эритромицин

t_пл 200~202^oC

_D: +23^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 10: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2,4,6-триметилфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 188~190^oC

_D: +24^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 11: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-((1Н)-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 212~214^oC

_D: +26,2^o(C = 85% CHCl₃)

ПРИМЕР 12: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(3-метоксифенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 196~198^oC

_D: +18,8^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 13: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(фениламино)4-оксобутил)имино))эритромицин

t_пл 190~192^oC

_D: +8^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 14: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-(фенилтио)пропил)имино))эритромицин

t_пл 204~206^oC

_D: +19^o(C = 0,9% CHCl₃)

ПРИМЕР 15: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((2-((фенилкарбонил)амино)этил)имино))эритромицин

t_пл 240^oC

_D: -2^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 16: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-феноксипропил)имино))эритромицин

t_пл 222~225^oC

_D: +20^o(C = 0,9% CHCl₃)

ПРИМЕР 17: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-((2-(фенилметокси)этил)имино))эритромицин

t_пл 207^oC

ПРИМЕР 18: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((2-(4-метоксифенил)этил)имино))эритромицин

t_пл 218~220^oC

_D: +15,5^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 19: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(1Н-индол-4ил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 208~212^oC

_D: +22^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 20: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(3-аминофенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 200~202^oC и 210^oC

_D: +23^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 21: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(2-хлорфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 193~195^oC

_D: +23^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 22: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(3-хлорфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 191~193^oC

_D: +22^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 23: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-гидроксифенил)бутил)имино)эритромицин

t_пл 220~222^oC

ПРИМЕР 24: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4(4-(1-оксобутил)фенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 134~136^oC

ПРИМЕР 25: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4(4-(1-оксоэтил)фенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 170~172^oC

ПРИМЕР 26: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-(фенилсульфонил пропил)имино))эритромицин

t_пл 202~204^oC

_D: +21^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 27: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил-L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-бутилфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 134~135^oC

_D: +19,5^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 28: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-хинолинил)бутил)имино)эритромицин

t_пл 170~172^oC

ПРИМЕР 29: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-((2,2"-битиофен)5-ил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 147~149^oC

ПРИМЕР 30: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((3-оксо 3-((2-тиазолил)амино)пропил)имино))эритромицин

ПРИМЕР 31: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-этилфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 191~193^oC

_D: +20^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 32: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4-хлорбензоил)3-метилфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 143~145^oC

_D: +8^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 33: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(9Н-флуорен-2-ил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 215~217^oC

_D: +20^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 34: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)бутил)имино))эритромицин

_D: +13^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 35: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(4-феноксифенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 154~156^oC

_D: +16^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 36: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 132-134^oC

_D: +13^o(C = 1% CHCl₃)

ПРИМЕР 37: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(4-фторфенил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 180^oC

ПРИМЕР 38: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4((1Н-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 194-196^oC

Rf = 0,43 (CHCl₂ + MeOH + NH₄OH(95 : 5 : 0,2))

ПРИМЕР 39: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси 3-С-метил 3-О-метил -L-рибогексопиранозил)окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил(4-(2-фенил-5-тиазолил)бутил)имино))эритромицин

t_пл 118-120^oC

Rf = 0,24 (AcOEt c 4% TEA)

Действуя вышеописанным способом, были получены нижеследующие соединения формулы (I) (см. в конце текста).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 1 : 4-(2-тиенил)бутиламин

ЭТАП А: 4-(2-тиенил)бутиламид

В течение 3 ч при температуре +60^oC взбалтывают смесь, состоящую из 40 мл дихлорэтана, 5,1 мл 4-(2-тиенил) бутановой кислоты и 10,2 мл хлорида тионила. Затем дихлорэтан выпаривают, полученный продукт вливают в концентрированный нашатырный спирт, охлажденный до температуры 0^oC. Полученный продукт центрифугируют и высушивают. Таким образом получают 4,29 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид/метанол (92: 8)). Гомогенные фазы собирают в ССМ, концентрируют и фильтруют. Полученный продукт сгущают простым изопропиловым эфиром, центрифугируют и высушивают. В результате получают 1,18 г искомого продукта (t_пл 84-86^oC).

ЭТАП Б: 4-(2-тиенил)бутиламин

При температуре 0^oC по капле вводят 1,1 г 4-(2-тиенил)бутиламида в смесь, включающую 30 мл тетрагидрофурана и 1,06 г гидрида литийалюминия. После этого температуре дают подняться до уровня комнатной, взбалтывают при комнатной температуре в течение 4 ч 30 мин, а затем в течение 1 ч при температуре +30^oC и в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем охлаждают до 0^oC, добавляют 3 мл смеси воды и тетрагидрофурана (2:1), а затем 8 мл воды и 6 мл насыщенного раствора двойной калий-натриевый виннокислой соли. После этого фильтруют и концентрируют. Полученный продукт поглощают этиловым эфиром, промывают карбонатом натрия, а затем водой и экстрагируют водные фазы с использованием этилового эфира. Органические фазы собирают, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концетрируют. Таким образом получают 0,91 г продукта, который растворяют в 12 мл смеси этилацетата и этанола (95: 5). Затем охлаждают до температуры 0^oC и добавляют раствор газированной хлористоводородной кислоты в этилацетате. Хлоргидрат искомого продукта осаждается. После этого выполняют центрифугирование, высушивают и получают 0,675 г целевого продукта в виде хлоргидрата (t_пл 168-170^oC).

Соответствующее основание получают путем обработки щелочью, экстрагирования с использованем этилацетата, высушивания на сульфате натрия, фильтрации и концентрирования.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 2: 4-[(1,1"-бифенил)-4-ил] 3-бутиламин

ЭТАП А: N-[(1,1"-бифенил)-4-ил] 3-бутенил]фталимид

Суспензию, включающую 150 мл тетрагидрофурана, 5,46 г 4-фенилбензальдегида и 15,9 г бромида трифенилфосфония N-(3-бромпропил) фталимида, охлаждают до температуры -40^oC. Затем вводят 3,37 г трет-бутилата калия. Температуре дают подняться до -15^oC и выдерживают, взбалтывая, при -15^oC в течение 1 ч.

После этого смесь выливают на лед, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают водой, высушивают органические фазы на Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 19 г продукта, который растворяют в метиленхлориде и подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат/гексан (3:7)). Затем выполняют концентрацию и сгущают гексаном, центрифугируют, высушивают при пониженном давлении и выделяют 8,5 г искомого продукта (t_пл 112~114^oC).

Микроанализ:

Вычислено, %: С 81,56; H 5,42; N 3,96;

Найдено, %: С 81,4; Н 5,3; N 3,8.

ЭТАП Б: 4-[(1,1"-бифенил)4-ил]3-бутениламин

До температуры кипения доводят смесь, включающую 280 мл этанола, 7,9 г продукта, полученного на Этапе А, и 1,3 мл гидразингидрата. После этого температуре дают опуститься до уровня комнатной, фильтруют полученный осадок и промывают этанолом. Затем концентрируют, вливают в 2 н. раствор хлористоводородной кислоты и экстрагируют с использованием этилацетата. Затем органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. В результате получают 2,89 г искомого продукта (t_пл 188~ 194^oC).

ЭТАП В: 4-[(1,1"-бифенил)4-ил]3-бутиламин

В гидрогенизационную установку помещают 17 мл метанола, 1,74 г продукта, полученного на Этапе Б, и 0,17 г катализатора Pd 10% на угле. Гидрогенизацию выполняют в течение всей ночи. Затем фильтруют, промывают и концентрируют. Полученный продукт сгущают этилацетатом, замораживают, центрифугируют и высушивают при пониженном давлении при температуре +80^oC. В результате получают 1,55 г целевого продукта (t_пл 260^oC).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 3: 4-(2,4,6-триметилфенил)бутиламин

Операции выполняются как в приготовлении 2. В результате получают целевой продукт в виде хлоргидрата.

t_пл 218~220^oC

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 4: 4-(4-метилфенил)бутиламин

Операции выполняются как в приготовлении 2. В результате получают целевой продукт.

t_пл 202~204^oC

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 5: 4-(2,4-диметилфенил)бутиламин

Операции выполняются как в приготовлении 2. В результате получают целевой продукт.

t_пл 126~128^oC

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 6: 4-(2-метоксифенил)бутиламин

Операции выполняются как в приготовлении 2. В результате получают целевой продукт.

t_пл 122~124^oC

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 7: 4-(4-феноксифенил)бутиламин

Операции выполняются как в приготовлении 2. В результате получают целевой продукт в виде хлоргидрата (t_пл 172-174^oC), который превращают в амин путем экстрагирования с использованием этилацетата в аммиачной среде.

Приготовление 8: 4-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутиламин

ЭТАП А: N-[4-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутил]фталимид

При комнатной температуре в течении 1 ч 15 мин в 1,73 г гидрида натрия в 5 см³ диметилформамида добавляют 4,32 г 2-фенилимидазола, растворенного в 25 см³ диметилформамида. Затем добавляют 10,97 г N-(4-бромбутил)фталимида в 33 см³ диметилформамида и взбалтывают в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем выполняют экстрагирование с использованием этилацетата, высушивают, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: этилацетат/метилэтиламин (95:5)), поглощают остаток эфиром, замораживают, центрифугируют кристаллы, высушивают и получают 1,11 г искомого продукта (t_пл 82-84^oC).

ЭТАП Б: 4-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутиламин

1,6 см³ гидразингидрата добавляют в 5,64 г продукта, полученного на Этапе А, растворенного в 175 см³ этанола. Затем в течение 16 ч нагревают при температуре кипения, удаляют растворитель, поглощают остаток в 25 см³ 2 н. едкого натрия и 50 см³ воды, экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид/метанол/нашатырный спирт (9:1:0,02)) и получают 1,95 г целевого продукта. Rf = 0,12.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 9: 4-(6-амино-9Н-пурин-9 ил)бутиламин

ЭТАП А: N-[4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3-бутенил]фталимид

3,4 г гидрида натрия добавляют к 9,6 г аденина в 270 см³ диметилформамида. Затем взбалтывают в течение 2 ч 30 мин, добавляют 20 г N-(4-бромбутил)фталимида, взбалтывают при комнатной температуре в течение 74 ч, фильтруют, выпаривают растворитель фильтрата, промывают осадок эфиром, водой, этанолом и снова эфиром, после чего высшивают. Остаток растворяют в метаноле при температуре +65^oC, замораживают и получают 15,00 г искомого продукта.

ЭТАП Б: 4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)бутиламин

В течение 22 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 14,01 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 728 см³ этанола и 2,02 см³ гидразина, снова добавляют 2,02 см³ гидразина и продолжают реакцию еще в течение 11 ч. Температуре дают снизиться до уровня комнатной, фильтруют, выпаривают этанол, высушивают и получают 10,5 г сырого продукта.

8,72 г сырого продукта поглощают 50 см³ метиленхлорида, добавляют 9,42 см³ трифторуксусной кислоты выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, обрабатывают осадок в эфире, фильтруют, высушивают и получают 10,24 г целевого продукта в виде трифторацетата.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 10: 4-(1Н-бензимидазол-1-ил) бутиламин

Операции выполняются, как в приготовлении 8, с использованием на начальном этапе 4,13 г бензимидазола. Таким образом, были получены 7,96 г промежуточного фталимида (t_пл 136-138^oC), которой вводят в реакцию с 2,5 см³ гидразингидрата. В результате получают 4,99 г целевого продукта, который с помощью щавелевой кислоты превращают в оксалат (t_пл 190-192^oC).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 11: 2-фенил-5-(4-аминобутил)тиазол

Операции выполняются, как в приготовлении 9. В результате получают целевой продукт (t_пл 62-64^oC).

Для иллюстрации заявленных фармацевтических композиций ниже описаны примеры из возможных фармацевтических форм:

Для таблетки с содержанием активного вещества 150 мг, мг:

Активное вещество - 150,00

Моногидрат лактозы - 30,75

Модифицированный крахмал кукурузы - 45,00

Сшитая натривая карбоксиметилцеллюлоза - 7,50

Коллоидная безводная двуокись кремния - 9,00

Очищенная вода - Достаточное количество

Для таблетки весом 300 мг

Для желатиновой капсулы с содержанием активного вещества 5 мг, мг:

Активное вещество - 5,00

Лактоза - 276,50

Модифицированный крахмал кукурузы - 50,0

Тальк - 25,00

Коллоидная безводная двуокись кремния - 0,50

Стеарат магния - 1,00

Для желатиновой капсулы 358 мг

Для желатиновой капсулы с содержанием активного вещества 100 мг, мг:

Активное вещество - 100,00

Лактоза - 276,50

Модифицированный крахмал кукурузы - 50,00

Тальк - 25,00

Коллоидная безводная двуокись кремния - 0,50

Стеарат магния - 1,00

Для желатиновой капсулы 453 мг

Фармакологическое исследование продуктов изобретения

Метод разведения в жидкой среде.

Подготавливают серию пробирок, по которым распределяется одинаковое количество стерильной питательной среды. Затем в каждую пробирку вливают возрастающее количество используемого продукта, после чего каждая пробирка засеивается бактериальным штаммом.

После инкубации в сушильном шкафу в течение 24 ч при температуре +37^oC ингибирование роста оценивается путем просвечивания того, что дает возможность определить минимальную ингибирующую концентрацию (М.И.К.), выражаемую в микрограммах на см³.

При этом были получены нижеследующие результаты (см.таблицу 1).

Кроме того, продукты примеров 1,2,3,4,11 и 15 проявили значительную активность в отношении грамотрицательных бактериальных штаммов Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 и 351GR6.