гидразиды 1н-индол-3-уксусной кислоты как ингибиторы spla2
| Классы МПК: | C07D209/22 с аралкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца C07D209/24 с алкильным или циклоалкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца C07D209/30 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца A61K31/405 индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин |
| Автор(ы): | Николас Джеймс Бах (US), Роберт Дилейн Диллард (US), Сюзан Элизабет Драхайм (US), Роберт Белл Херманн (US), Ричард Уолтер Шевиц (US) |
| Патентообладатель(и): | Эли Лилли энд Компани (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1994-04-15 публикация патента:
20.03.1999 |
Гидразиды 1H-индол-3-уксусной кислоты формулы I, где Х - 0; R1 - C4-C20-алкил, 
где Y = 1-8; R74 - независимо - Н, С1-C10-алкил; R75 -арил, возможно замещенный галогеном, ОН, NO2, фенилом, С1-C10-алкилтио, С1-C10-алкокси, С1-C10-алкилом, NH2; R2 - галоген, С1-C3-алкил, С1-C2-алкилтио, С1-C2-алкокси; R3 - независимо - Н, С1-C3-алкил; R4, R5, R6, R7 - независимо - Н, С1-C10-алкил, С1-C10-алкокси, С4-C8-циклоалкокси, галоген, ОН, СООН, гидразино, гидразидо, его фармацевтически приемлемые соли. Используют для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей секреторную фосфолипазу sPLA2 в эффективном количестве. 6 с.п. ф-лы, 2 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
где Y = 1-8; R74 - независимо - Н, С1-C10-алкил; R75 -арил, возможно замещенный галогеном, ОН, NO2, фенилом, С1-C10-алкилтио, С1-C10-алкокси, С1-C10-алкилом, NH2; R2 - галоген, С1-C3-алкил, С1-C2-алкилтио, С1-C2-алкокси; R3 - независимо - Н, С1-C3-алкил; R4, R5, R6, R7 - независимо - Н, С1-C10-алкил, С1-C10-алкокси, С4-C8-циклоалкокси, галоген, ОН, СООН, гидразино, гидразидо, его фармацевтически приемлемые соли. Используют для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей секреторную фосфолипазу sPLA2 в эффективном количестве. 6 с.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Гидразид 1Н-индол-3-уксусной кислоты формулы I
где Х является кислородом;
R1 выбирают из группы (I) и (III), где (I) представляет собой С4-С20-алкил; (III) представляет собой
где y = 1 - 8;
R74 независимо представляет собой водород или С1-С10-алкил;
R75 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -ОН, нитро, фенилом, С1-С10-алкилтио, С1-С10-алкокси, С1-С10-алкилом, амино;
R2 представляет собой галоген, С1-С3-алкил, С1-С2-алкилтио, С1-С2-алкокси;
каждый R3 независимо представляет собой водород, С1-С3-алкил;
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, С1-С10-алкил, С3-С8-циклоалкил, арил, аралкил, С1-С10-алкокси, С4-С8-циклоалкокси, галоген, гидрокси, карбоксил, гидразино, гидразидо;
или его фармацевтически приемлемые соли. 2. Гидразид 1Н-индол-3-уксусной кислоты формулы II
где Х является кислородом;
R11 выбирают из групп (I), где (I) представляет собой С4-С20-алкил;
R12 представляет собой водород, галоген, С1-С3-алкил, С1-С2-алкилтио, С1-С2-алкокси;
каждый R13 независимо представляет собой водород, С1-С3-алкил;
R14, R15, R16 и R17 каждый независимо представляет собой водород, С1-С10-алкил, С3-С8-циклоалкил, арил, аралкил, С1-С10-алкокси, С4-С8-циклоалкокси, галоген, гидрокси, карбоксил, гидразино, гидразидо;
или его фармацевтически приемлемые соли. 3. Гидразид 1Н-индол-3-уксусной кислоты формулы III
где Х является кислородом;
R21 выбирают из группы (I) и (III), где (I) представляет собой С4-С20-алкил; (III) представляет собой:
где y = 1 - 8;
R74 независимо представляет собой водород или С1-С10-алкил;
R75 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -ОН, нитро, фенилом, С1-С10-алкокси, С1-С10-алкилом, амино;
R22 представляет собой водород, галоген, С1-С3-алкил, С1-С2-алкилтио, С1-С2-алкокси;
каждый R23 независимо представляет собой водород, С1-С3-алкил;
R24, R25, R26 и R27 каждый независимо представляет собой водород, С1-С10-алкил, С3-С8-циклоалкил, арил, аралкил, С1-С10-алкокси, С4-С8-циклоалкокси, галоген, гидрокси, карбоксил, гидразино, гидразидо;
или его фармацевтически приемлемые соли. 4. Гидразид 1Н-индол-3-уксусной кислоты, формулы V
где Х является кислородом;
R51 представляет собой формулу
где R84 представляет собой водород или С1-С10-алкил;
R87 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -ОН, нитро, фенилом, С1-С10-алкилом, С1-С10-алкокси, карбоксилом, амино;
R52 представляет собой галоген, метилтио, или С1-С3-алкил;
каждый R53 представляет собой водород;
R54, R55, R56 и R57 независимо выбирают из групп (а), где (а) представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая секреторную фосфолипазу sPLA2, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по любому из пп.1 - 4 в эффективном количестве. 6. Гидразид 1Н-индол-3-уксусной кислоты формулы VI
где Х является кислородом;
R61 выбирают из группы (I) и (III), где (I) представляет собой С4-С20-алкил; (III) представляет собой
где y = 1 - 8;
R74 независимо представляет собой водород или С1-С10-алкил;
R75 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -ОН, нитро, фенилом, С1-С10-алкоксилом, С1-С10-алкилом, амином;
R62 представляет собой водород, галоген, С1-С3-алкил, С1-С2-алкилтио, С1-С2-алкокси;
каждый R63 независимо представляет собой водород, С1-С3-алкил;
R64, R65, R66 и R67 каждый независимо представляет собой водород, С1-С10-алкил, С3-С8-циклоалкил, арил, аралкил, С1-С10-алкокси, С4-С8-циклоалкокси, галоген, гидрокси, карбоксил, гидразино, гидразидо,
или его фармацевтически приемлемая соль, ингибирующую sPLA2 - опосредованного высвобождения арахидоновой кислоты.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым гидразидам IH-индол-3-уксусной кислоты, которые могут быть использованы в целях ингибирования sPLA2-опосредованного высвобождения арахидоновой кислоты для лечения таких состояний, как септический шок. Предшествующий уровень техникиСтруктура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы A2 человека (обозначаемой далее "sPLA2") очень подробно описан в двух статьях, а именно: "Cloning and Recombinant Expression of Phospalipase A2 Present in Rheumatoid Artritic Synoval Fluid" (Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant. Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; & Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, N 10, изд. 5 апр., стр. 5335 - 5338, 1989); и "Structure and Properties of Human Nonpancreatic Phospholipase A2" (Kramer, Ruth m.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes Gretchen; McGray, Paula; Chow E. Pingchang; Richard; Penisky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, N 10, изд. 5 апр., стр. 5768 - 5775, 1990); при этом раскрытие указанных работ вводится в настоящее описание посредством ссылки. Очевидно, что sPLA2 представляет собой степень ограничивающий фермент в метаболизме арахидоновой кислоты, гидролизующий фосфолипиды мембраны. Таким образом, было бы желательно получить соединения, которые ингибируют sPLA2 - опосредованное высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения могли бы быть с успехом использованы для лечения нарушений, индуцированных и/или поддерживаемых посредством сверхсинтеза sPLA2; например, таких, как септический шок; распираторный дистресс-синдром у взрослых; травмы; бронхиальная астма; аллергические риниты; ревматоидный артрит и т.п. В патенте США 2825734 описываются индолил-3-замещенные соединения, имеющие глиоксиламидные функциональные группы. Этот патент относится к способу превращения глиоксиамидов в 3-(2-амино-1-гироксиэтил)индолы. В патенте США 3271416 описываются индолилалифатические кислоты, используемые в качестве агентов, защищающих от воздействия солнечного света, а также в качестве промежуточных соединений. Эти кислоты могут быть NH2-замещенными (см. определение М в п.1 формулы изобретения), а в 5- или 6-положении они должны быть обязательно замещенными азотной или серной функциональными группами. В патенте США 2890223 и в статье "The Synthesis of Tryptamines Related to serotonin" (Elliott Shaw, J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, pp. 4319 - 4324) описываются некоторые амидные производные 3-индолуксусных кислот. Эти соединения использовали при получении 5-(низший алкокси)триптаминов, и при этом было установлено, что они могут быть использованы в целях воздействия на серотонин-ассоциированные функции головного мозга. В литературе также описываются некоторые соединения типа индола, которые могут быть использованы для лечения артритов. Так, например, в патентах США N 3196162; 3242162; 3242163, 3242193 (см., пример 56, столбец 3, строки 55 - 60) описаны индолилалифатические кислоты и их соли, сложные эфиры и амиды. Эти соединения, по своей структуре, близки к индометациновым соединениям; имеют замещенную бензильную группу в 1-положении; и, по всей вероятности, обладают достаточной эффективностью в качестве ингибиторов циклооксигеназы. В статье "Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituces" (Marc Julia, Jean Igolen and Hanne Igolen, Bull. Soc. Chim. France, 1962, pp. 1060 - 1068) описываются некоторые гидразиды индол-3-уксусной кислоты, и их превращение в триптаминовые производные. Было бы желательно получить новые соединения, которые можно было бы использовать для лечения sPLA2-индуцированных заболеваний. Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому применению класса соединений, известных как гидразиды IH-индол-3-уксусной кислоты, а именно, к их использованию в качестве ингибиторов высвобождения арахидоновой кислоты, опосредованного секреторной фосфолипазой A2 человека (чел. sPLA2). Настоящее изобретение также относится к новому классу гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты, обладающих сильным и избирательным действием в качестве ингибиторов чел. sPLA2. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим гидразид IH-индол-3-уксусной кислоты настоящего изобретения. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения в лечения септического шока, предусматривающему использование гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты настоящего изобретения. Подробное описание изобретения
Соединения настоящего изобретения, обладающие способностью ингибировать sPLA2 - опосредованное высвобождение арахидоновой кислоты, выбирают из "IH-индол-3-гидразинов" общей формулы (A):
где Z представляет собой органический двухвалентный радикал, имеющий формулу:
а незамещенные положения на индолильном ядре являются независимо насыщенными водородом или нереактивным органическим радикалом. Некоторые гидразиды IH-индол-3-уксусной кислоты настоящего изобретения, представленные формулой (A), являются предпочтительными, и для определения этих соединений используются нижеследующие термины. В частности, термин "алкил" как таковой или как часть другого заместителя означает, если это не оговорено особо, прямой или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил. Термин "алкенил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, имеющую определенное число атомов углерода и представленную такими группами, как винил, пропенил, кротонил, изопентенил и различные изомеры бутенила. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром, или йод. Термин "замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо с 5 - 10 членами" относится к соединениям, имеющим ядро, таких, как пиррол, фуран, тиофен, пиридин, пиперидин, азепин, индол, хинолин, имидазол, оксазол, тиазол, пиразин и пиримидин. Термин "карбоциклическое кольцо" означает органическое ядро, где атомами, образующими кольцо, являются лишь атомы углерода, например, ядро, проходящее от бензола, нафталина, циклопентена, циклогексана или бициклогептадиена. Термин "кислотная группа" означает органическую группу, которая при связывании с индольным ядром посредством соответствующих связующих атомов (например, алкилиденовой цепи) действует как донор протонов, способный связывать водород. Примерами "кислотных групп" являются следующие заместители:
5-тетразолил
-SO3H,
где R89 является алкилом. Предпочтительными соединениями, используемыми в настоящем изобретении, являются гидразиды IH-индол-3-уксусной кислоты, замещенные во 2-положении группами, которые не являются водородом, и представленные формулой (I), а также их фармацевтически приемлемые соли:
где X является кислородом или серой;
R1 выбирают из группы (I), (II) и (III), где
(I) представляет собой C4-C20-алкил, C4-C20-алкенил, C4-C20-алкинил, C4-C20-галогеналкил, C4-C12-циклоалкил, или
(II) представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкилом, карбокси, амино, или гидроксиамино;
(III) представляет собой
где "Y" является целым числом от 1 до 8, R74 независимо представляет собой водород или C1-C10-алкил, R75 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом с 5 - 8 членами. R2 представляет собой галоген, C1-C3-алкил, этенил, C1-C2-алкилтио, C1-C2-алкокси, -CHO, -CN;
каждый R3 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, или галоген;
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-алкенил, C1-C10-алкинил, C3-C8-циклоалкил, арил, аралкил; либо любые две смежные гидрокарбильные группы в серии R4, R5, R6 и R7, взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо с 5 или 6 членами; или C1-C10-галогеналкил, C1-C10-алкокси, C1-C10-галогеналкокси, C4-C8- циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SN, -CN, -S (C1-C10-алкил), арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C1-C10-алкил), гидразино, гидразидо, -NH2, -NO2, -C(O)NR82R83, где R82 и R83 независимо являются водородом, C1-C10-алкилом, C1-C10-гидроксиалкилом, либо взятые вместе с N, R82 и R83 образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8-членами; или группу формулы:
где каждый R76 независимо выбирают из водорода, C1-C10-алкила, гидрокси, либо оба R76, взятые вместе, представляют собой = 0;
p является числом от 1 до 8;
Z представляет собой связь, -O-, -N(C1-C10-алкил)-, -NH, или -S-; и
Q представляет собой -CON (R82R83), -5-тетразолил, -SO3H,
где R86 независимо выбирают из водорода, металла, или C1-C10-алкила. Другими предпочтительными соединениями, используемыми при осуществлении настоящего изобретения, являются гидразиды уксусной кислоты, замещенные в 1-положении группами, которые не являются бензилом, например, такими, как алкил и арил. Указанными гидразидами уксусной кислоты являются соединения формулы (II) и их фармацевтически приемлемые соли;
где X является кислородом или мерой;
R11 выбирают из группы (I), (II) и (III), где
(I) представляет собой C4-C20-алкил, C4-C20-алкенил, C4-C20-алкинил, C4-C20-галогеналкил, C4-C12-циклоалкил, или
(II) представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10-алкилом, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкокси, карбокси, амино или гидроксиамино; и
(III) представляет собой -(NH) - (R81), где R81 является группой, указанной для (I) или (II);
R12 представляет собой водород, галоген, C1-C3-алкил, этенил, C1-C2-алкилтио, C1-C2-алкокси, -CHO, -CN;
каждый R13 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, или галоген;
R14, R15, R16 и R17 каждый независимо представляют собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-алкенил, C1-C10-алкинил, C3-C8-циклоалкил, арил, аралкил; либо любые две смежные гидрокарбильные группы в серии R14, R15, R16 и R17, взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо с 5 или 6 членами; или C1-C10-галогеналкил, C1-C10-алкокси, C1-C10-галогеналкокси, C4-C8-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, -S(C1-C10-алкил), арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C1-C10-алкил), гидразино, гидразидо-, -NH2, -NO2, -NR82R83, и -C(O)NR82R83, где R82 и R83 независимо являются водородом, C1-C10-алкилом, C1-C10-гидроксиалкилом, либо R82 и R83, взятые вместе с N, образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8 членами; или группу формулы:
где каждый R76 независимо выбирают из водорода, C1-C10-алкила, гидрокси, или оба R76, взятые вместе, представляют собой = O;
p является числом от 1 до 8;
Z представляет собой связь, -O-, -N(C1-C10-алкил), -NH-, или -S-; и
Q представляет собой -CON(R82R83), -5-тетразолил, SO3H
где R86 независимо представляет собой водород, металл, или C1-C10-алкил. Другими предпочтительными соединениями, используемыми или осуществлении настоящего изобретения, являются гидразиды уксусной кислоты, замещенные в 5 или 6-положении группами, которые не являются метокси, например, кислотными группами, или простыми производными этих кислотных групп. Такими гидразидами уксусной кислоты являются соединения формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли:
где X является кислородом или серой;
R21 выбирают из группы (I), (II) и (III), где
(I) представляет собой C4-C20-алкил, C4-C20-алкенил, C4-C20-алкинил, C4-C20-галогеналкил, C4-C12-циклоалкил, или
(II) представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкилом, карбокси, амино, или гидроксиамино;
(III) представляет собой:
где "Y" является целым числом от 1 до 8, R74 независимо представляет собой водород, или C1-C10-алкил, а R75 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом с 5 - 8 членами;
R82 представляет собой водород, галоген, C1-C3-алкил, этенил, C1-C2-алкилтио, C1-C2-алкокси, -CHO, -CN;
каждый R23 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, или галоген;
R24, R25, R26 и R27 каждый независимо представляет собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-алкенил, C1-C10-алкинил, C3-C8-циклоалкил, арил, аралкил; или любые две соседние гидрокарбильные группы в серии R24, R25, R26 и R27, взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо; или C1-C10-галогеналкил, C2-C10-алкокси, C1-C10-галогеналкокси, C4-C8-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, -S(C1-C10-алкил), алкилтио, тиоацетил, -C(O)O(C1-C10-алкил), гидразино, гидразидо, -NH2, -NO2, -NR82R83, и -C(O)NR82R83, где R82 и R83 независимо представляют собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-гидроксиалкил, либо R82 и R83, взятые вместе с N, образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8 членами; или группу формулы:
где каждый R76 независимо выбирают из водорода, C1-C10-алкила, гидрокси, либо оба R76, взятые вместе, представляют собой = O;
p является числом от 1 до 8;
Z представляет собой связь, -O-, -N(C1-C10-алкил)-, -NH, или -S-; и
Q представляет собой -CON(R82R83), -5-тетразолил, -SO3H.
где R86 независимо представляет собой водород, металл, или /C1-C10-алкил. Наиболее предпочтительными соединениями являются гидразиды уксусной кислоты формулы (V) и их фармацевтически приемлемые соли:
где X является кислородом;
R51 представляет собой 6
где R84 представляет собой водород, или C1-C10-алкил, а
R87 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкилом, C1-C10-алкоксилом, карбоксилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом с 5 - 8 членами;
R52 представляет собой галоген, метилтио, или C1-C3-алкил;
каждый R53 представляет собой водород или галоген;
R54, R55, R56 и R57 каждый независимо представляют собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-алкенил, C1-C10-алкинил, C3-C8-циклоалкил, арил, аралкил; или любые две соседние гидрокарбильные группы в серии R54, R55, R56 и R57 взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо; или C1-C10-галогеналкил, C2-C10-алкокси, C1-C10-галогеналкокси, C4-C8-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, - S(C1-C10-алкил), арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C1-C10-алкил), гидразино, гидразидо, -NH2 -NO2, -NR82R83, и -C(O)NR82R83, где R82 и R83 независимо представляют собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-гидроксиалкил, либо R82 и R83, взятые вместе с N, образуют гетероциклическое кольцо с 5 - 8 членами,
или группу формулы:
где каждый R76 независимо выбирают из водорода, C1-C10-алкила, гидрокси либо оба R76, взятые вместе, представляет собой = O;
p является числом от 1 до 8;
Z представляет собой связь, -O- -N(C1-C10-алкил)-, -NH или -S-; и
Q представляет собой -CON(R82R83), -5-тетразолил, -SO3H,
где R86 независимо представляет собой водород, металл или C1-C10-алкил. Примерами новых соединений, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются следующие соединения:
5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
1-[(3-хлорофенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
2-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
2-бромо-5-метокси- 1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
5-метокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
5-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид;
5-карбокси-1-[(3-хлорофенил)-метил] -2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразид,
и их смеси. В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к слоям вышеуказанных гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты, имеющих формулы I, II, III, V или к солям вышеперечисленных соединений. Многие из этих солей (полученных из соответствующего функционального исходного соединения индолилуксусной кислоты или сложного эфира) являются в большей степени водорастворимыми и физиологически усвояемыми, чем исходные соединения. Примерами солей, входящими в объем настоящего изобретения, являются соли щелочных металлов, таких, как натрий, калий и кальций, а также органических аминов, происходящих из гликозамина, морфолина, холина или диэтиламина. Способы синтеза
Синтез гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты, имеющих структуру (I), может быть осуществлен известными способами. Процедуры синтеза соединений настоящего изобретения проводили в соответствии с нижеприведенными реакционными схемами:
В первой схеме, сложные эфиры IH-индол-3-уксусной кислоты, II, могут быть легко алкилированы с использованием алкилгалида или арилалкилгалида в растворителе, таком, как N, N-диметилформамид (ДМФ) в присутствии основания (метод a), в результате чего могут быть получены промежуточные сложные эфиры 1-алкил-IH-индол-3-уксусной кислоты, III. Особенно предпочтительными основаниями являются т-бутоксид калия и гидрид натрия. Причем, предпочтительно сначала проводить реакцию индола II с основанием, в результате которой образуется соль соединения II, а затем добавлять алкилирующий агент. Реакцию алкилирования предпочтительно проводить при комнатной температуре. В результате обработки сложных эфиров 1-алкил-IH-индол- 3-уксусной кислоты, III, гидразином или гидразингидратом в этаноле (метод b) получают нужные гидразиды 1-алкил-IH-индол-3-уксусной кислоты, I. Указанную конденсацию с образованием соединения I обычно осуществляют при температуре перегонки растворителя в течение периода времени от 1 до 24 часов. Промежуточные сложные эфиры IH-индол-3-уксусной кислоты, II, могут быть синтезированы несколькими путями, например, как проиллюстрировано ниже.
IH-индол-3-уксуной кислоты, IV, могут быть легко этерифицированы в спирте, таком, как метанол, в присутствии сильной кислоты (метод c), такой, как серная кислота, с получением соединения II. Замещенные фенилгидразины V могут быть подвергнуты реакции с производными левулиновой кислоты, VI, в соответствии с хорошо известным синтезом по Фишеру (метод d) (см., R.B.Carlin и E. E. Fisher, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3421) c непосредственным получением индола II. В этой реакции, в качестве растворителя использовали этанол (при температуре перегонки), а в качестве кислотного катализатора использовали хлороводород. Индолы, которые являются незамещенными в 3-положении, VII, могут быть сначала алкилированы с получением цинковых солей соединения VII, а затем эти соли могут быть обработаны алкил 2-бромоалканоатом (метод e) с получением II (см., Joshihiko Ito, Hideaki Sato, Masаhiro Marakami, J. Org. Chem. 1991, 56, 4864-4867). Цинковые соли соединения VII могут быть получены при помощи реакции индолов VII сначала с н.бутиллитием, используя тетрагидрофуран в качестве растворителя, а затем с хлоридом цинка в простом эфире. Для этой реакции, растворитель обычно заменяют толуолом путем удаления простого эфира и ТГФ при пониженном давлении и добавления толуола. Многие промежуточные индолы VII являются коммерчески доступными соединениями. Для получения дополнительных замещенных производных индолов VII могут быть использованы реакции, проиллюстрированные в ниже (см., Robin D, Clark, Joseph M. Muchowski, Jawrence E. Fisher Lee A.Flippin, Darid B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878.
Производные орто-нитротолуола, VIII, подвергают каталитическому восстановлению, используя в качестве катализатора палладированный уголь, и получают орто-метиланилины, IX, которые обрабатывают ди-трет.бутилдикарбонатом в ТГФ при температуре перегонки (метод g), в результате чего получают N-трет. бутоксикарбониланилины, X. Дианион соединения X, полученный в ТГФ путем обработки двумя эквивалентами втор.бутиллития, подвергают реакции с одним эквивалентом амида N-метокси-N-метилалкановой кислоты, в результате чего получают (метод h) арилкетон, XI. Посредством обработки трифторуксусной кислотой (метод i), эти кетоны подвергают циклизации и разблокированию у атома азота, и получают индолы, VII. Индолы типа VII, которые являются замещенными в 5-положений нитрогруппой, получают (см. Wayland E. Noland, Lowell R, Smith u Donald C. Johnson, J. Med. Chem. , 1963, 28, 2262-2266) путем добавления нитрата натрия к соответствующему индолу, предварительно растворенному в серной кислоте (метод j).
Производные, где R4 представляет собой 1-(гидроксифенил)-метил-, получают путем гидрогенолиза соответствующих 1-(бензилоксифенил)метиловых производных (метод k). Производные, где R4 представляет собой 1-(аминофенил)метил-, могут быть легко получены из соответствующих нитросоединений (метод l).
Для синтеза соединений, где R1 - заместителем является гидрокси, метокси-замещенную индол-3-уксусную кислоту, XII (полученную путем гидролиза соединения III), подвергают деметилированию с помощью реакции с BBr3 (метод m), в результате чего получают соединение XIII, которые (см. Tsung-Jing & Charles A. Winter, Adv. Drug. Res., 1977, 12, 176) подвергают этерификации методом c, и получают соединение XIV. Гидрокси-производные XIV могут быть алкилированы путем обработки арилалкилгалидом в присутствии карбоната калия (метод n) с получением промежуточных сложных эфиров III, где R1 является арилметокси.
Метокси-замещенные гидразиды 1H-индол-3-уксусной кислоты могут быть подвергнуты деметилированию с непосредственным получением гидрокси-замещенных гидразинов уксусной кислоты (в условиях использования BBr3, метод o). Эти соединения могут быть подвергнуты прямому алкилированию с помощью сложного эфира бромоалкановой кислоты (метод w) и с использованием гидрата натрия в качестве основания и DMCO в качестве растворителя, в результате чего может быть получен гидразид кислого эфира. Этот гидразид кислого эфира гидролизуют методом M и получают гидразид карбоновой кислоты. Соединения структуры I и III, где R1 является фенилом, получают путем фенилирования (см. N.Miyura, J. Eshiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M.Satoh u A. Suzuki, J.A. Chem. Soc., 1989, III, 3124) промежуточных соединений, где R1 является Br (метод p). Это фенилирование может быть осуществлено исходя из соответствующего сложного бромо-эфира или бромо-гидразида.
Промежуточные сложные эфиры IH-индол-3-уксусной кислоты, III, где R3 является хлором, получали посредством реакции сложного эфира IH-индол-3-уксусной кислоты, III, где R3 является водородом, с N-хлоросукцинимидом (метод q).
Аналогичным образом, в результате обработки N-бромосукцинимидом (метод r) или метансульфенилхлоридом (метод s) получали 2-бромо- и 2-метилтионидолы, соответственно. 2-Метилтио-индол может быть подвергнут окислению с использованием m-хлоропербензойной кислоты и с получением 2-метилсульфинилиндола (метод t). Промежуточное соединение, а именно, сложный эфир IH-индол-3-уксусной кислоты, III, где R1 является карбокси-группой, получают путем селективной этерификации производного дикарбоновой кислоты (синтезированной посредством гидролиза сложного эфира двухосновной кислоты методом u), в результате чего образуется производное сложного моноэфира IH-индол-3-уксусной кислоты.
Представленные ниже примеры осуществления настоящего изобретения приводятся лишь в иллюстративных целях. Однако каждому специалисту очевидно, что указанные примеры не следует рассматривать как некое ограничение объема настоящего изобретения. Примеры
Пример 1
Получение гидразида 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты
A. 4-Этокси-2-1-нитробензол
Раствор 15,3 г (0,1 М) 3-метил-4-нитрофенола, 23,4 г (0,15 М) иодометана и 27,6 г (0,2 М) K2CO3 в 250 мл метилэтилкетона нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После этого EtOAc-раствор промывали водой, 1 н. раствором NaOH, затем снова водой и осушали сульфатом натрия. После удаления растворяли при пониженном давлении, получали 16,8 г (выход 93%) 4-этокси-2-метил-1-нитробензола (т. пл. 41 - 43oC). Элементный анализ для C9H11NO3:
Вычислено: C 59,66, H 6,12, N 7,73,
Найдено: C 59,58, H 6,28, N 7,79. B. 4-Этокси-2-метилаланин
4-Этокси-2-метил-1-нитробензол (16,5 г 0,091 М) гидрогенизировали в течение 4 часов под давлением водорода 60 фунт/кв. (4218 г/см2) в 135 мл этанола, используя в качестве катализатора 1,6 г Pd/C. Катализатор фильтровали, а полученный продукт подвергали дистилляции при 54 - 55oC/0,08 мм рт. ст., в результате чего получали 10,62 г (выход 78%) 4-этокси-2-метиланилина. Элементный анализ для C9H13NO:
Вычислено: C 71,49, H 8,67, N 9,26,
Найдено: C 72,07, H 8,95, N 10,42. C. N-трет-бутоксикарбонил-4-этокси-2-метиланилин
Раствор 4-этокси-2-метиланилина (10,5 г, 0,0695 M) и 15,5 г (0,071 M) ди-трет. бутилдикарбоната в 200 мл тетрагидрофурана медленно до температуры перегонки и смесь поддерживали при этой температуре в течение 2 часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в EtOAc. Раствор EtOAc промывали 1 н. раствором лимонной кислоты, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. В результате кристаллизации полученного остатка из гексана, получали 10,26 г (выход 59%) N-трет.бутоксикарбонил-4-этокси-2-метиланилина (т.пл. 55-56oC). Элементный анализ для C14H21NO3:
Вычислено: C 66,91, H 8,42, N 5,57
Найдено: C 66,69, H 8,23, N 5,52
D. 5-Этокси-2-метил-1H-индол
Раствор 1,3 M втор.бутиллития/циклогексана (105,7 мл, 0,137 M) медленно добавляли к 17,25 г (0,0687 M) N-трет.-бутоксикарбонил-4- этокси-2-метиланилина в 250 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40oC в бане из сухого льда/этанола. Через 0,25 часов по капле добавляли 7,21 г (0,07 M) N-метокси- N-метилацетамида в равном объеме ТГФ. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, охлаждающую баню удаляли, и затем смесь перемешивали еще 1 час. Полученную смесь выливали в смесь 500 мл эфира и 500 мл 1 н. раствора HCl. затем органический слой отделяли, промывали водой и осушали сульфатом натрия. После удаления растворителя, получали 17,7 г неочищенного 1-(2-трет. бутоксикарбониламино-5-этоксифенил)-2-пропанола. Этот полученный материал и 25 г трифтороуксусной кислоты в 400 мл CH2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь дважды промывали водой, насыщенным раствором сульфата натрия и осушали Na2CO3. После удаления растворителя, полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя толуолом, в результате чего получали 4,95 г (выход 41%) 5-этокси-2-метил-1H-индола (т.пл. 76-77oC). Элементный анализ для C11H13NO:
Вычислено: C 75,40, H 7,48, N 7,99
Найдено: C 77,07, H 7,83, N 8,09. E. Метиловый сложный эфир 5-этокси-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты
К охлажденному раствору 4,85 г (0,0277 M) 5-этокси-2-метил-1H- индола в 40 мл ТГФ добавляли 17,3 мл (0,0277 M), 1,6 M раствора n-бутиллития в гексане, поддерживая температуру ниже -10oC в бане из льда/этанола. Через 0,25 часов, к смеси добавляли 27,7 мл (0,0277 M) 1M раствора ZnCl2 в эфире. После этого охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали воскообразное вещество, которое растворяли в 40 мл толуола. Затем к этому раствору добавляли 2,62 мл (0,0277 M) метил 2-бромоцетата, смесь перемешивали 24 часа и выливали в 100 мл 1 н. раствора HCl и 100 мл EtOAc. Органический слой промывали дважды водой, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния и элюировали 5% EtOAc/толуолом, в результате чего получали 5,0 г (73%) 5-этокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C14H17NO3:
Вычислено: C 68,00, H 6,93, N 5,66
Найдено: C 68,04, H 7,07, N 5,77. F. 5-Этокси-2-метил-1-(Фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
Суспензию 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла промывали гексаном и помещали в раствор 8 мл ДМФ. После охлаждения в ледяной бане, добавляли 494 мг (2 мМ) 5-этокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира и полученную смесь перемешивали 1 час, а затем добавляли 0,24 мл бензилбромида и смесь перемешивали в течение 1,5 часа. После этого смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, после чего раствор EtOAc промывали водой/NaCl и осушали сульфатом магния. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесь 25% EtOAc/гексана, в результате чего получали 372 мг (выход 55%) 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)- IH-индол-уксусной кислоты метилового сложного эфира, который отверждали при отстаивании (точка пл. 82 - 85oC). Элементный анализ для C21H23NO3:
Вычислено: C 74,75, H 6,87, N 4,15
Найдено: C 75,60, H 7,04, N 4,03. G. Гидразид 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
Раствор 323 мг (0,95 мМ) 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира и 1,5 мл 98% гидразина в 5 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Раствор EtOAc промывали смесью воды и NaCl, осушали сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из MeOH, в результате чего получали 77 мг (выход 23%) гидразида 5-этокси-2-метил-1-(фенилметил)- IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 145 - 148oC). Элементный анализ для C20H23N3O2:
Вычислено: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Найдено: C 71,49, H 6,94, N 12,38. Пример 2
Получение гидразида 5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты
A. 4-циклопентокси-2-метил-1-нитробензол
Используя процедуру, описанную в примере 1 (часть A). 15,3 г (0,1 М) 3-метил-4-нитрофенола подвергали реакции с 16,1 мл (0,15 М) бромоциклопентана и 27,6 г (0,2 М) K2CO3, в результате чего получали 17,5 г (выход 79%) 4-циклопентокси-2-метил-1-нитробензола в виде маслообразного вещества. B. 4-циклопентокси-2-метиланилин
4-циклопентокси-2-метил-1-нитробензол (17,5 г, 0,0792 М) гидрогенизировали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть B), и получали 10,3 г (выход 68%) 4-циклопентокси-2-метиланилина (т.кип. 100 - 100oC/0,07 мм рт.ст.). Элементный анализ для C12H17NO:
Вычислено: C 75,35, H 8,96, N 7,32
Найдено: C 75,50, H 9,10, N 7,57
G. N-трет-бутоксикарбонил-4-циклопентокси-2-метиланилин
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть C), 10,3 г (0,54 М) 4-циклопентокси-2-метиланилина подвергали реакции с 12,24 г (0,056 М) ди-трет. бутилдикарбоната, в результате чего, после кристаллизации из толуола/гексана, получали 6,3 г (выход 40%) N-трет.бутоксикарбонил-4-циклопентокси-2-метиланилина (т.пл. 75 - 77oC). Элементный анализ для C17H25NO3:
Вычислено: C 70,07, H 8,65, N 4,81
Найдено: C 69,79, H 8,67, N 4,60. D. 1-[2-(трет.бутоксикарбониламино)-5-циклопентоксифенил]-2- бутанон
Раствор 1,3М втор.бутиллития/циклогексана (33,3 мл, 0,0433 М) медленно добавляли к 6,3 г (0,0216М) N-трет.бутоксикарбонил-4-циклопентокси-2-метиланилина в 80 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40oC в бане из сухого льда/ацетона. Баню удаляли, температуру повышали до -20oC, а затем баню заменяли. После понижения температуры до -60oC, к смеси по капле добавляли 2,57 г (0,022 М) N-метокси-N-метилпропанамида в равном объеме ТГФ. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, охлаждающую баню удаляли, а затем перемешивание продолжали еще в течение 1 часа. Полученный раствор выливали в смесь 200 мл эфира и 200 мл 1 н. раствора HCl. Органический слой отделяли, промывали водой и осушали сульфатом натрия. После удаления растворителя, остаток кристаллизовали из гексана и получали 3,58 г (выход 48%) 1-(2-(трет. бутоксикарбониламино)-5-циклопентоксифенил)-2-бутанона (т. пл. 71 - 73oC). Элементный анализ для C20H29NO4:
Вычислено: C 69,14, H 8,41, N 4,03
Найдено: C 69,17, H 8,42, N 4,14. E. 5-циклопентокси-2-этил-IH-индол
1-[2-(трет. бутоксикарбониламино)-5-циклопентоксифенил]-2- бутанон (6,45 г, 0,0186 М) в 120 мл метиленхлорида и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 20 часов, промывали водой, раствором NaHCO3 и полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 4% EtOAc/толуол), в результате чего получали 2,35 г (выход 50%) 5-циклопентокси-2-этил-IH-индола в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C15H19NO:
Вычислено: C 78,56, H 8,35, N 6,11
Найдено: C 78,84, H 8,41, N 6,19. F. 5-циклопентокси-2-этил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 2,33 г (0,0102 М) 5-циклопентокси-2-этил-IH-индола обрабатывали 6,4 миллилитрами (0,0102 М) 1,6 М раствора N-бутиллития в гексане, 10,2 миллилитрами (0,0102 М) 1М раствора ZnCl2 в эфире, и 0,97 миллилитрами (0,0102 М) метил 2-бромацетата, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 5% EtOAc/толуол), получали 1,8 г (59%) 5-циклопентокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C18H23NO3:
Вычислено: C 71,74, H 7,69, N 4,65
Найдено: C 71,64, H 7,89, N 4,70. G. 5-циклопентокси-2-этил-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 602 г (2 мМ) 5-циклопентокси-2-этил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира превращали в 427 мг (выход 55%, маслообразное вещество) 5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)- 1H-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира, очищенного с помощью хроматографии на двуокиси кремния (элюент: смесь 33% EtOAc/гексан). Элементный анализ для C25H29NO3:
Вычислено: C 76,78, H 7,47, N 3,58
Найдено: C 76,68, H 7,62, N 3,62. H. Гидразид 5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 417 мг (1,07 мМ) 5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 1,2 мл гидразина, в результате чего получали 163 мг (выход 39%) 5-циклопентокси-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразида (после кристаллизации из MeOH, т. пл. 117 - 118oC). Элементный анализ для C24H29N3O2:
Вычислено: C 73,62, H 7,47, N 10,73
Найдено: C 73,52, H 7,61, N 10,55. Пример 3
Получение гидразида 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-уксусной кислоты
A. N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2-метиланилин
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть C), 13,7 г (0,1 М) 4-метокси-2-метиланилина подвергали реакции с 25 г (0,1145 М) ди-трет. бутилдикарбоната, в результате чего после кристаллизации из гексана получали 17,25 г (выход (73%) N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2-метиланилина (т.пл. 80 - 82oC). Элементный анализ для C13H19NO3:
Вычислено: C 65,80, H 8,07, N 5,90
Найдено: C 65,86, H 8,15, N 5,61. B. 1-[2-(трет.бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил]- 2-бутанон
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2, (часть I), 11,85 г (0,05 М) N-трет. бутоксикарбонил-4-метокси-2-метиланилина обрабатывали 1,3 молями смеси вт. бутиллития/циклогексана (81 мл, 0,105 М) и 6,1 граммами (0,052 М) N-метокси-N-метилпропанамида, в результате чего получали 10,9 г (выход 74%) 1-[2-(трет. бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил] -2-бутанона (после хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь 5% EtOAc/толуола) при т. пл. 80 - 81oC). Элементный анализ для C16H23NO4:
Вычислено: C 65,51, H 7,90, N 4,77
Найдено: C 65,69, H 7,89, N 4,90
C. 2-Этил-5-метокси-IH-индол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (часть E), 1-[2-(трет. бутоксикарбонил)-5-метоксифенил] -2-бутанон (7,33 г, 0,025 М) обрабатывали 20 миллилитрами трифторуксусной кислоты и полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью 20% EtOAc/гексана, в результате чего получали 2,54 г (выход (58%) 2-этил-5-метокси-1H-индола в виде белого твердого вещества (т.пл. 49 - 50oC). Элементный анализ для C11H13NO:
Вычислено: C 75,40, H 7,48, N 7,99
Найдено: C 75,64, H 7,61, N 8,04
D. 2-этил-5-метокси-1H-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 3,5 г (0,02 М) 5-метокси-2-этил-IH-индола обрабатывали 12,5 миллилитрами (0,02 М) 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане, 20 миллилитрами (0,02 М) 1М раствора ZnCl2 в эфире и 1,89 миллилитрами (0,02 М) метил 2-бромоацетата, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (толуол _
10% EtOAc/толуол), получали 3,32 г (59%) 2-этил-5-метокси-1H-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного веществаЭлементный анализ для C14H17NO3:
Вычислено: C 67,99, H 6,93, N 5,66
Найдено: C 67,73, H 6,94, N 5,39
E. 2-Этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
Раствор 2,47 г (0,01 М) 2-этил-5-метокси-1H-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в 25 мл ДМФ обрабатывали 1,12 граммами (0,01 М) т-бутоксида калия, перемешивали в течение 0,5 часа, а затем добавляли 1,15 мл (0,01 М) бензилхлорида. Через 72 часа, реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, и после этого раствор EtOAc промывали 4 раза водой, а затем осушали сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении, полученный продукт очищали с помощью хроматографии на двуокиси кремния, элюируя градиентом смеси толуола и 10% EtOAc/толуола, в результате чего получали 1,5 г (выход 44%) 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C21H23NO3:
Вычислено: C 74,75, H 6,87, N 4,15
Найдено: C 75,00, H 6,99, N 4,28
F. Гидразид 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 748 мг (2,2 мМ) 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 2,2 мл гидразина, в результате чего получали 552 мг ( выход 74%) гидразида 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 138-140oC), который кристаллизовали из реакционной смеси путем охлаждения. Элементный анализ для C20H23N3O2:
Вычислено: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Найдено: C 71,13, H 6,86, N 12,33. Пример 4
Получение гидразида 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-2-этил-5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-([1,1"-Бифенил] -2-илметил)-2-этил-5-метокси-IH-индол- 3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 483 мг (2 мМ) 2-этил-5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового эфира обрабатывали 48 миллиграммами (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и 0,37 миллилитрами (2 мМ) 2-(бромометил)-бифенила, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан), получали 362 мг (44%) 1-/[1,1"-бифенил] -2-илметил)-2-этил-5-метокси- IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C22H27NO3:
Вычислено: C 78,42, H 6,58, N 3,39
Найдено: C 78,70, H 6,59, N 3,43. B. Гидразид 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-2-этил-5-метокси-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 859 мг (2,15 мг (2,15 мМ) 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-2-этил- 5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 2,5 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 300 мг (выход 36%) гидразида 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-2-этил-5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 123-125oC). Элементный анализ для C26H27N3O2:
Вычислено: C 75,52, H 6,58, N 10,16
Найдено: C 75,29, H 6,65, N 9,95. Пример 5
Получение гидразида 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-IH-3- уксусной кислоты
A. 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил]-2-пентанон
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (часть D), 15,17 г (0,964 М) N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2-метиланилина обрабатывали раствором 1,3 М втор-бутиллития/циклогексана (100 мл, 0,13 М) и 8,4 граммами (0,064 М) N-метокси-N-метилбутанамида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 5% EtOAc/толуол), получали 14,31 г (выход 73)% 1-(трет-бутоксикарбониламино-5-метоксифенил)-2-пентанона (т. пл. 77-78oC). Элементный анализ для C17H25NO4:
Вычислено: C 66,43, H 8,20, N 4,56
Найдено: C 66,42, H 8,09, N 4,71
B. 5-метокси-2-пропил-IH-индол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (часть E), 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифекнил] -2-пентанон (14,27 г, 0,0465 М) обрабатывали 20 миллилитрами трифторуксусной кислоты и полученный продукт кристаллизовали из гексана, в результате чего получали 5,5 г (выход 58%) 5-метокси-2-пропил-IH-индола в виде белого твердого вещества (т.пл. 49-50oC). Элементный анализ для C12H15NO:
Вычислено: C 76,16, H 7,99, N 7,40
Найдено: C 76,36, H 8,07, N 7,52. C. 5-Метокси-2-пропил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 5,125 г (0,0271 М) 5-метокси-2-пропил-IH-индола обрабатывали 16,9 миллилитрами (0,0271 М) 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане, 27,1 миллилитрами (0,0271 М) 1М раствора хлорида цинка в эфире и 2,7 миллилитрами (0,0271 М) метил 2-бромоацетата, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан), получали 4,65 г (66%) 5-метокси-2-пропил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C15H19NO3:
Вычислено: C 68,94, H 7,33, N 5,36
Найдено: C 68,69, H 7,36, N 5,63. D. 5-Метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 522 мг (2 мМ) 5-метокси-2-пропил-1-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 48 мг (2 мМ) смеси 60% NaH и минерального масла и 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент; 25% EtOAc/гексан), получали 501 мг (71%) 5-метокси-12(фенилметил)-2-пропил-IH-индол- 3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. E. Гидразид 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 480 мг (1,37 мМ) 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 1,4 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации, из MeOH получали 56 мг (выход 74%) 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразида (т. пл. 140-141oC). Элементный анализ для C21H25N3O2:
вычислено: C 71,77, H 7,17, N 11,96
найдено: C 71,98, H 7,12, N 11,98. Пример 6
Получение гидразида 2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. N-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметиланилин
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть C), 27,4 г (0,2 М) 2,4-диметиланилина подвергали реакции с 50 г (0,229 М) ди-трет-бутилдикарбоната, в результате чего, после кристаллизации из гексана, получали 18,42 г (выход 76%) N-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметиланилина (т.пл. 90-91oC). Элементный анализ для C13H19NO2:
Вычислено: С 70,56, H 8,65, N 6,33
Найдено: C 67,18, H 8,90, N 5,39
B. 2-Этил-5-метил-IH-индол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть D), 11,05 (0,05 М) N-трет-бутоксикарбонил-2,4-диметиланилина подвергали реакции с 81 мл 1,3 М втор-бутиллития и 6,1 г (0,05 М) N-метокси-N-метилпропанамида, в результате чего получали неочищенный 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилфенил]-2-пентанон. Этот полученный материал обрабатывали трифторуксусной кислотой и кристаллизовали из EtOAc/гексана в результате чего получали 1,82 г (выход 13%) 2-этил-5-метил-IH-индола (т.пл. 77-78oC). Элементный анализ для C11H13N:
Вычислено: C 82,97, H 8,23, N 8,80
Найдено: C 83,19, H 8,35, N 8,89
C. 2-Этил-5-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 3,18 г (0,02 М) 2-этил-5-метил-IH-индола обрабатывали 12,5 миллилитрами (0,02 М) 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане, 20 миллилитрами (0,02 М) 1М раствора хлорида цинка в эфире и 1,89 миллилитрами (0,02 М) метил-2-бромоацетата, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (толуол _
20% EtOAc/гексан) получали 3,23 г (выход 70%) 2-этил-5-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C14H17NO2:Вычислено: C 72,70, H 7,41 N 6,06
Найдено: C 70,76, H 7,29, N 5,85. D. 2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 1,73 г (0,0075 М) 2-этил-5-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 0,84 г (0,0075 М) т-бутоксида калия и с 0,86 мл (3 мМ) бензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 2% EtOAc/толуол), получали 1,74 г (71%) 2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C12H23NO2:
Вычислено: C 78,47, H 7,21, N 4,36
Найдено: C 78,68, H 7,30, N 4,42
E. Гидразид 2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G) 1,4 г (0,0044 М) 2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 2 миллилитрами гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 0,77 г (выход 55%) гидразида 2-этил-5-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 115-125oC). Элементный анализ для C20H23N3O:
Вычислено: C 74,74, H 7,21, N 13,07
Найдено: C 74,73, H 7,23, N 13,00. Пример 7
Получение гидразида 2-этил-5-фторо-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-уксусной кислоты
A. N-трет-бутоксикарбонил-4-фторо-2-метиланилин
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть C), 44 г (0,352 М) 4-фторо-2-метиланилина подвергали реакции с 80 - 75 г (0,37 М) ди-трет-бутилдикарбоната, в результате чего, после кристаллизации из гексана, получали 60,1 г (выход 76%) N-трет-бутоксикарбонил-4-фторо-2-метиланилина (т. пл. 93 - 95oC). Элементный анализ для C12H16FNO2:
Вычислено: C 63,98, H 7,16, N 6,22
Найдено: C 63,84, H 7,32, N 6,26. B. 1-[2-(трет.Бутоксикарбониламино)-5-фторофенил]-2-пентанон
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (часть D), 14,4 г (0,064 М) N-трет-бутоксикарбонил-4-фторо-2-метиланилина подвергали реакции со 100 мл 1,3 М втор.-бутиллития и 7,5 г (0,064 М) N-метокси-N-метилпропанамида, в результате чего, после кристаллизации из гексана, получали 11,2 г (выход (62%) 1-[2-(трет.-бутоксикарбониламино)-5-фторофенил]-2-пентанона (т. пл. 110 - 112oC). Элементный анализ для C15H20FNO3:
Вычислено: C 64,04, H 7,17, N 4,98
Найдено: C 63,02, H 7,29, N 4,93
C. 2-Этил-5-фторо-IH-индол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (часть E), 1-[2-трет. -бутоксикарбониламино)-5-фторофенил] -2-пентанон (19,0 г, 0,0676 М) обрабатывали 25 миллилитрами трифторуксусной кислоты и полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния (элюент : толуол), в результате чего получали 8,89 г (выход 81%) 2-этил-5-фторо-IH-индола в виде белого твердого вещества (т. пл. 41 - 42oC). Элементный анализ для C10H10FN:
Вычислено: C 73,60, H 6,18, N 8,58,
Найдено: C 73,37, H 6,39, N 8,31. D. 2-Этил-5-фторо-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, часть E, 8,8 г (0,54 М) 2-этил-5-фторо-IH-индола обрабатывали 34,4 миллилитрами (0,055 М) 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане 55 миллилитрами (0,055 М) 1 М раствора хлорида цинка в эфире, и 5,21 миллилитрами (0,055 М) метил 2-бромацетата, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремний (элюент: 5% EtOAc/толуол), получали 6,9 г (54%) 2-этил-5-фторо-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C13H14FNO2:
Вычислено: C 66,37, H 6,00, N 5,95
Найдено: C 66,47, H 6,15, N 5,97. E. 2-Этил-5-фторо-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (часть E), 3,17 г (0,0135 М) 2-этил-5-фторо-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 1,5 граммами (0,0135 М) т.-бутоксида калия и 1,55 миллилитрами (0,0135 М) бензилбромида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 5% EtOAc/толуол), получали 3,76 г (71%) 2-этил-5-фторо-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C20H20FNO2:
Вычислено: C 73,83, H 6,20, N 4,30
Найдено: C 74,41, H 6,35, N 4,19
F. Гидразид 2-этил-5-фторо-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 3,7 г (0,0114 М) 2-этил-5-фторо-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подергали реакции с 10 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из смеси MeOH и воды, получали 1,63 г (выход 44%) гидразида 2-этил-5-фторо-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 127 - 128oC). Элементный анализ для C19H20FNO3:
Вычислено: C 70,13, H 6,19, N 12,91
Найдено: C 70,26,, H 6,17, N 12,71. Пример 8
Получение 6-Хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-уксусной кислоты
A. N-трет-Бутоксикарбонил-4-хлоро-2-метиланилин
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть C), 28,3 г (0,2 М) 5-хлоро-2-метиланилина подвергали реакции с 48,1 г (0,22 М) ди-трет-бутилдикарбоната, в результате чего, после кристаллизации из гексана, получали 37,1 г (выход 77%) N-трет-бутоксикарбонил-5-хлоро-2-метиланилина (т. пл. 100 - 102oC). Элементный анализ для C12H16FNO2:
Вычислено: C 59,63, H 6,67, N 5,79,
Найдено: C 59,75, H 6,83, N 5,74. B. 1-[2-(трет.-Бутоксикарбониламино)-4-хлорофенил]-2-бутанон
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (часть D), 7,73 г (0,032 М) N-трет-бутоксикарбонил-4-хлоро-2-метиланилина подвергали реакции со 50 мл (0,065 М) 1,3 М втор.-бутиллития и 3,3 г (0,032 М) N-метокси-N-метилацетамида, в результате чего, после кристаллизации из гексана, получали 3,49 г (выход 38%) 1-[2-(трет.-бутоксикарбониламино)-4-хлорофенил]-2-бутанона (т. пл. 89 - 90oC). Элементный анализ для C14H18ClNO3:
Вычислено: C 59,26, H 6,39, N 4,94
Найдено: C 59,14, H 6,30, N 5,16. C. 6-Хлоро-2-метил-IH-индол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (часть E), 1-[2-(трет. -бутоксикарбониламино)-4-хлорофенил] -2-бутанон (3,49 г, 0,123 М) обрабатывали 10 миллилитрами трифтороуксусной кислоты и полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: градиент смеси толуола и 5% EiOAc/толуола), в результате чего получали 1,2 (выход 59%) 6-хлоро-2-метил-IH-индола в виде белого твердого вещества (т. пл. 120 - 122oC). Элементный анализ для C9H8ClN:
Вычислено: C 65,23, H 4,87, N 8,46. Найдено: C 65,09, H 5,07, N 8,24. D. 6-Хлоро-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 2,2 г (0,0133 М) 6-хлоро-2-метил-IH-индола обрабатывали 8,3 миллилитрами (0,0133 М) 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане, 14 миллилитрами (0,014 М) 1 М раствора хлорида цинка в эфире и 1,26 миллилитрами (0,0133 М) метил 2-бромоацтата, в результате чего получали 2,1 г (66%) 6-хлоро-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества (после хроматографии на двуокиси кремния, элюируя градиентом смеси толуола и 10% EiOAc/толуола). Элементный анализ для C12H12ClNO2:
Вычислено: C 60,64, H 5,09, N 5,89
Найдено: C 60,78, H 5,10, N 5,84. E. 6-Хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (часть E), 1,0 г (0,00421 М) 6-хлоро-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 0,472 граммами (0,00421 М) т.-бутоксида калия и с 0,48 миллилитрами (0,00421 М) бензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: толуол ---> 10% EiOAc/толуол) получали 0,97 г (выход 70%) 6-хлоро-2-метил-1- (фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира (т. пл. 92 - 93oC). Элементный анализ для C19H18ClNO2:
Вычислено: C 69,62, H 5,54, N 4,27
Найдено: C 69,84, H 5,49, N 4,55. F. Гидразид 6-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 0,97 г (2,96 мМ) 6-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 3 миллилитрами гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 0,4 г (выход 41%) 6-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразида (т. пл. 179 - 181oC). Элементный анализ для C18H18ClNO3:
Вычислено: C 65,95, H 5,54, N 12,82
Найдено: C 65,54, H 5,47, N 12,21. Пример 9
Получение гидразида 5-бензилокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Бензилокси-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 80 г (0,358 М) 5-бензилокси-IH-индола обрабатывали 222 миллилитрами 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане, 360 миллилитрами 1 М раствора хлорида цинка в эфире и 39,92 миллилитрами этил 2-бромоацетата, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюируя градиентом толуола и 5% EiOAc/толуола), получали 30 г (выход 27%) 5-бензилокси-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 57 - 59oC). Элементный анализ для C19H19NO3:
Вычислено: C 73,77, H 6,19, N 5,43,
Найдено: C 73,75, H 6,34, N 4,50
B. 5-Бензилокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (часть E), 6,18 г (0,02 М) 5-бензилокси- IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 2,24 граммами (0,02 М) т-бутоксида калия и 2,3 миллилитрами (0,02 М) бензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: толуол _
6% EiOAc/толуол), получали 5,0 г (63%) 5-бензилокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 107 - 109oC). Элементный анализ для C26H25NO3:Вычислено: C 78,17, H 6,31, N 3,51
Найдено: C 78,46, H 6,60, N 3,59. C. Гидразин-5-бензилокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 2,0 г (5 мМ) 5-бензилокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 3 миллилитрами гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 1,25 г (выход 62%) гидразида 5-бензилокси-1-(фенилметил) -IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 149 - 150oC). Элементный анализ для C24H23N3O2:
Вычислено: C 74,78, H 6,01, N 10,90
Найдено: C 74,91, H 6,04, N 10,97. Пример 10
Получение гидразида 2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 2-Метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
К раствору 25 г (0,132 М) 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты в 500 мл метинола добавляли 10 мл метансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем полученную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, раствор EtOAc промывали водой, раствором Na2CO3 и после этого снова промывали водой. После осушки сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении, в результате чего получали 26,62 г (выход 97%) 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C12H13NO2:
Вычислено: C 70,92, H 6,45, N 6,89
Найдено: C 70,71, H 6,48, N 7,08. B. 2-Метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (часть E), 6,09 г (0,03 М) 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 3,36 г (0,03 М) т.-бутоксида калия и 3,45 мл (0,03 М) бензилхлорида, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюент-градиент: толуол _
5% EtOAc/толуол), получали 6,0 г (выход (68%) 2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира (т. пл. 71 - 73oC). Элементный анализ для C19H19NO2:Вычислено: C 77,79, H 6,53, N 4,77
Найдено: C 78,00, H 6,51, N 5,06. C. Гидразид-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, (часть G) 2,0 г (6,83 мМ) 2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 5 мл гидразина, в результате чего получали 1,2 г (выход 60%) 2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразида (после кристаллизации из MeOH) (т. пл. 140 - 143oC). Элементный анализ для C18H19N3O:
Вычислено: C 73,70, H 6,53, N 14,32
Найдено: C 73,95, H 6,76, N 14,60
Пример 11
Получение гидразида 1-(2-метокси-1-нафталенилметил)-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-(2-Метокси-1-нафталенилметил)-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (часть E), 4,06 г (0,02 М) 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 2,24 г (0,03 М) т-бутоксида калия и 4,13 г (0,02 М) 1-хлорометил-2-метоксинафталена, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент-градиент: толуол _
5% EtOAc/толуол), получали 4,95 г (66%) 1-(2-метокси-1-нафталенилметил)-2-метил-H-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира (т. пл. 120 - 123oC). Элементный анализ для C24H23NO3:Вычислено: C 77,19, H 6,21, N 3,75
Найдено: C 77,45, H 6,27, N 3,69. B. Гидразид-1-(2-метокси-1-нафталенилметил)-2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 4,9 г (0,0131 М) 2-метил-1-(2-метокси-1-нафталенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 10 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH/CH2Cl2, получали 3,02 г (выход 62%) гидразида 2-метил-1-(2-метокси-1-нафталенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты (т. пл. 201 - 203oC). Элементный анализ для C23H23N3O2:
Вычислено: C 73,97, H 6,21, N 11,52
Найдено: C 74,24, H 6,28, N 11,51. Пример 12
Получение гидразида 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-5-метокси-IH- индол-3-уксусной кислоты
A. 1-([1,1"-бифенил] -2-илметил)-5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 1,2 г (5 мМ) 5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 200 мг (5 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 0,9 мл (5 мМ) 2-хлорометилбифенила, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан), получали 1,15 г (58%) 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-5-метокси-IH-индол- 3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C26H25NO3:
Вычислено: C 78,17, H 6,31, N 3,51
Найдено: C 78,81, H 6,28, N 3,47. B. Гидразид 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-5-метокси-IH-индол- 3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 859 мг (2,15 мМ) 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-5-метокси-IH-индол- 3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 2,5 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH/гексана, получали 300 мг (36%) гидразида 1-([1,1"-бифенил] -2-илметил)-5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 123 - 125oC). Элементный анализ для C24H23N3O2:
Вычислено: C 74,78, H 6,01, N 10,90
Найдено: C 75,01, H 6,27, N 10,87. Пример 13
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-(2-метил-1-пропил)-IH- индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В течение 0,5 часа, через раствор 27,95 г (0,16 М) гидрохлорида 4-метоксифенилгидразина и 19,72 г (0,17 М) левулиновой кислоты в 500 миллилитрах этанола, барботировали сухой хлороводород, используя при этом охлаждающую баню из льда и воды. Затем баню удаляли, а реакционную смесь медленно нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения, смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Раствор EtOAc промывали раствором бикарбоната натрия и осушали сульфатом натрия. После удаления растворителя, при пониженном давлении, полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью 5% EtOAc и толуола, в результате чего получали 14,2 г (выход 36%) 5 метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 38 - 40oC). Элементный анализ для C14H17NO3:
Вычислено: C 67,99, H 6,93, N 5,6
Найдено: C 68,24, H 6,88, N 5,75
B. 5-Метокси-2-метил-1-(2-метил-1-пропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
Раствор 2,06 г (8,34 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира, 3 г карбоната калия и 3 мл 2-метил-1-пропилиодида, нагревали при 65oC в течение 96 часов, а затем полученную смесь выливали в воду. После этого полученный продукт экстрагировали EtOAc, а затем EtOAc четыре раза промывали водой и осушали сульфатом натрия. После хроматографирования на двуокиси кремния, элюируя градиентом толуола и 10% EtOAc/толуола, получали 0,26 г (выход 10%) 5-метокси-2-метил-1-(2-метил-1-пропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. C. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(2-метил-1-пропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 230 мг (0,76 мМ) 5-метокси-2-метил-1-(2-метил-1-пропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1 мл гидразина, в результате чего, после перекристаллизации из МeOH, получали 10 мг (выход 4,5%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-(2-метил-1-пропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 113 - 116oC). Элементный анализ для C16H23N3O2:
Вычислено: C 66,41, H 8,01, N 14,52
Найдено: C 65,79, H 8,10, N 14,16. Пример 14
Получение гидразида 1-децил-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-Децил-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (часть E), 2,47 г (0,01 М) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,12 г (0,01 М) т-бутоксида калия и с 2,07 мл (0,01 М) децилбромида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент-градиент: толуол _
5% EtOAc/толуол), получали 2,16 г (выход 56%) 1-децил-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C24H37NO3:Вычислено: C 74,38, H 9,62, N 3,61
Найдено: C 74,53, H 9,38, N 3,57. B. Гидразид 1-децил-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 2,1 г (0,00545 М) 1-децил-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 5 мл гидразина, в результате чего, после перекристаллизации из MeOH, получали 0,65 г (выход 32%) 1-децил-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразида (т. пл. 129 - 131oC). Элементный анализ для C22H35N3O2:
Вычислено: C 70,74, H 9,44, N 11,25
Найдено: C 70,79, H 9,60, N 11,13. Пример 15
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-октадецил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-1-октадецил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 667 мг (2 мМ) октадецилбромида, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 648 мг (65%) 5-метокси-2-метил-1-октадецил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира (т. пл. 68 - 69oC). Элементный анализ для C32H53NO3:
Вычислено: C 76,91, H 10,69, N 2,80
Найдено: C 76,71, H 10,50, N 2,99. B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-октадецил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 250 мг (0,5 мМ) 5-метокси-2-метил-1-октадецил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 0,5 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из реакционной смеси, получали 130 мг (выход 54%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-октацедил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 121 - 123oC). Элементный анализ для C30H51N3O2:
Вычислено: C 74,18, H 10,58, N 8,65
Найдено: C 74,45, H 10,64, N 8,63. Пример 16
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (часть E), 4,07 г (0,0165 М) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир подвергали реакции с 1,85 г (0,0165 М) т-бутоксида калия и с 1,96 мл (0,0165 М) бензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент-градиент: толуол _
10% EtOAc/толуол), получали 3,78 г (выход 68%) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 63 - 64oC). Элементный анализ для C21H23NO3:Вычислено: C 74,75, H 6,87, N 4,15
Найдено: C 74,76, H 6,89, N 4,28. B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
Раствор 1,0 г (2,96 мМ) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)- IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира и 5 мл гидразина в 50 мл MeOH нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. После этого раствор EtOAc промывали насыщенным раствором NaCl и осушали сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток перетирали с эфиром, в результате чего получали 920 мг (выход 96%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-(фенил-метил)- IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 161 - 162oC). Элементный анализ для C19H21N3O2:
Вычислено: C 70,53, H 6,54, N 12,99
Найдено: C 70,41 H 6,58, N 12,93. Пример 17
Получение гидразида 1-(2-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил- IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-(2-Хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали раекции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 0,25 мл (2 мМ) орто-хлоробензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 30% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeoH, получали 414 мг (56%) 1-(2-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 74 - 77oC). Элементный анализ для C21H22NO3:
Вычислено: C 67,83, H 5,95, N 3,77
Найдено: C 67,88, H 6,09, N 3,84. B. Гидразид-1-(2-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 395 мг (1,06 мМ) 1-(2-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH получали 200 мг (выход 53%) гидразида 1-(2-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 99 - 100,5oC). Элементный анализ для C19H20N3O2:
Вычислено: C 63,77, H 5,63, N 11,74
Найдено: C 63,51, H 5,77, N 11,45. Пример 18
Получение гидразида 1-(3-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил- IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-(2-Хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил- IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 0,25 мл (2 мМ) мета-хлоробензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 33% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 409 мг (выход 55%) 1-(3-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 79 - 81oC). Элементный анализ для C21H22NO3:
Вычислено: C 67,83, H 5,95, N 3,77
Найдено: C 67,55, H 5,95, N 3,76. B. Гидразид 1-(3-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 395 мг (1,06 мМ) 1-(3-хлорофенилметил)-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 257 мг (выход 68%) гидразида 1-(3-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (Т. пл. 139 - 140oC). Элементный анализ для C19H20N3O3:
Вычислено: C 63,77, H 5,63, N 11,74
Найдено: C 63,79, H 5,69, N 11,67. Пример 19
Получение гидразида 1-(4-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-(4-Хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 322 мг (2 мМ) пара-хлоробензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 30% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 348 мг (47%) 1-(4-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 98 - 100oC). Элементный анализ для C21H22ClNO2:
Вычислено: C 67,83, H 5,95, N 3,77
Найдено: C 67,98, H 5,92, N 3,69. B. Гидразид 1-(4-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 333 мг (0,9 мМ) 1-(4-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 миллилитрами гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 251 мг (выход 78%) гидразида 1-(4-хлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 177 - 180oC). Элементный анализ для C19H20ClN3O2:
Вычислено: C 63,77, H 5,63, N 11,74
Найдено: C 64,02, H 5,77, N 11,45. Пример 20
Получение гидразида 1-(2,5-дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-(2,5-Дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 391 мг (2 мМ) (2,5-дихлорофенил)метилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 236 мг (выход 29%) (1-(2-5-дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 146 - 148oC). Элементный анализ для C21H21Cl2NO3:
Вычислено: C 62,08, H 5,21, N 3,45
Найдено: C 62,34, H 5,23, N 3,72. B. Гидразид 1-(2,5-дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 221 мг (0,54 мМ) 1-(2,5-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,6 мл гидразина, в результате чего после кристаллизации из MeOH получали 135 мг (выход 64%) гидразида 1-(2,5-дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 168 - 170oC). Элементный анализ для C19H19Cl2N3O2:
Вычислено: C 58,17, H 4,88, N 10,71,
Найдено: C 58,46, H 4,94, N 10,73. Пример 21
Получение гидразида 1-(2,6-дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-(2,6-Дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и 391 мг (2 мМ) (2,6-дихлорофенил) метилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 556 мг (68%) 1-(2,6- дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 131 - 132oC). Элементный анализ для C21H21Cl2NO3:
Вычислено: C 62,08, H 5,21, N 3,45
Найдено: C 61,79, H 5,23, N 3,751. B. Гидразид-1-(2,6-дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 533 мг (1,3 мМ) 1-(2,6-дихлорофенилметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,3 миллилитрами гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 250 мг (выход 61%) гидразида 1-(2,6-дихлорофенилметил)- 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 194 - 196oC). Элементный анализ для C19H19Cl2N3 O2:
Вычислено: C 58,17, H 4,88, N 10,71
Найдено: C 58,65, H 4,98 N 10,68
Пример 22
Получение гидразида 5-метокси-1-[(3-фенилфенил)метил]-2-метил- -IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-1-[(3-метилфенил)-метил] -2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 0,26 мл (2 мМ) метаметилбензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: смесь 20% EtOAc и гексана), получали 438 мг (выход 62%) 5-метокси-1-[(3-метилфенил)- метил-фенил)метил] -2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C22H25NO3:
Вычислено: C 75,19, H 7,17, N 3,99
Найдено: C 75,46, H 7,29, N 3,97
B. Гидразид-5-метокси-1-[(3-метилфенил)-метил]-2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 409 мг (1,17 мМ) 5-метокси-1-[(3-метилфенил)-метил] -2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,2 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 157 мг (выход 40%) гидразида 5-метокси-1-[(3-фетилфенил) метил]-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 133 - 135oC). Элементный анализ для C20H23N3O2;
Вычислено: C 71,19, H 6,87, N 12,45,
Найдено: C 71,42, H 6,97, N 12,66. Пример 23
Получение 5-метокси-2-метил-1-[(3-трифторометил-фенил)] -метил]- IH-индол-3-уксусной кислоты гидразида
A. 5-Метокси-2-метил-1-[(3-трифторометилфенил)-метил] -IH-индол- 3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и с 389 мг (2 мМ) мета-трифторометилбензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/ гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 410 мг (выход 51%) 5-метокси-2-метил-1-[(3-трифторометилфенил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 95 - 97oC). Элементный анализ для C22H22F3NO3:
Вычислено: C 65,18, H 5,47, N 3,46
Найдено: C 65,41, H 5,53, N 3,60
B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-[(3-трифторометилфенил)метил]- IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 390 мг (0,96 мМ) 5-метокси-2-метил-1-[(3-трифторометилфенил)метил]- IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,2 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 166 мг (выход 44%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-[( 3-трифторметилфенил) метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 162 - 165oC). Элементный анализ для C20H20F3N3 O2:
Вычислено: C 61,38, H 5,15, N 10,74
Найдено: C 61,58, H 5,24, N 10,95. Пример 24
Получение гидразида 1-([1,1"-бифенил] -2-илметил)-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-([1,1"-Бифенил] -2-илметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 483 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира обрабатывали 80 миллиграммами (2 мМ) 60% NaH/минерального масла и 0,37 миллилитрами (2 мМ) 2-(бромометил)бифенила, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 567 мг (выход 69%) 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде желтого маслообразного вещества. Элементный анализ для C27H27NO3:
Вычислено: C 78,42, H 6,58, N 3,39
Найдено: C 78,12, H 6,47, N 3,03. B. Гидразид 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 552 мг (1,34 мМ) 1-([1,1"-бифенил] -2-илметил)-5- метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 2,0 мл гидразина, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: EtOAc), получали 150 мг (выход 28%) гидразида 1-([1,1"-бифенил]-2-илметил)-5-метокси-2-метил- IH-индол-3-уксусной кислоты. Элементный анализ для C25H25N3O2:
Вычислено: C 75,16, H 6,31, N 10,52,
Найдено: C 75,01, H 6,34, N 10,26. Пример 25
Получение гидразида 1-([1,1"-бифенил] -3-илметил)-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 1-([1,1"-бифенил]-3-илметил)-5-метокси- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурами, описанными в примере 1 (часть F), 483 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира обрабатывали 80 миллиграммами (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и 405 миллиграммами (2 мМ) 3-(хлорометил) бифенила, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 33% EtOAc/гексан), получали 510 мг (выход 62%) 1-([1,1"-бифенил]-3-илметил)-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде желтого маслообразного вещества. B. Гидразид 1-([1,1"-бифенил]-3-илметил)-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 490 мг (1,2 мМ) 1-([1,1"-бифенил]-3-илметил)-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,2 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 316 мг (выход 66%) гидразида 1-([1,1"-бифенил] -3-илметил)-5- метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты. Элементный анализ C25H25N3O2:
Вычислено: C 75,16, H 6,31, N 10,52
Найдено: C 74,96, H 6,32, N 10,28. Пример 26
Получение гидразида 5-метокси-1-[(2-метоксифенил)метил]-2-метил- IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-1-[(2-метоксифенил)метил]-2-метил-IH-индол-3- уксусная кислота
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 2,0 г (8,12 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 325 мг (8,12 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 1,272 г (8,12 мМ) орто-метоксибензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 1,74 г (выход 52%) 5-метокси-1[(2-метоксифенил)метил]-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество (1,74 г) в 30 мл MeOH и 15 мл 1 н. NaOH нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем полученную смесь разбавляли водой, и экстрагировали EtOAc, после чего EtOAc - раствор осушали сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении, а полученный остаток кристаллизовали из MeOH, в результате чего получали 1,1 г (выход 68%) 5-метокси-1-[(2-метоксифенил)-метил] -2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 176 - 180oC). Элементный анализ для C22H21NO4:
Вычислено: C 70,78; H 6,24; N 4,13
Найдено: C 70,98, H 6,42, N 4,19
B. 5-Метокси-1- (2-метоксифенил)метил-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 10 (части A), 848 мг (2,5 мМ) 5-метокси-1-[(2-метоксифенил)-метил]-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты обрабатывали 0,2 миллилитрами метансульфоновой кислоты в 20 мл MeOH, в результате чего, после хроматографии н двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан), получали 655 мг (выход 74%) 5-метокси-1-[(2-метоксифенил)-метил] -2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира (т. пл. 98 - 100oC). Элементный анализ для C21H23NO4:
Вычислено: C 71,37, H 6,56, N 3,96
Найдено: C 71,59, H 6,74, N 3,81
C. Гидразид 5-метокси-1-[(2-метоксифенил)метил] -2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 640 мг (1,8 мМ) 5-метокси-1-[(2-метоксифенил)-метил]-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 2,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 358 мг (выход 56%) гидразида 5-метокси-1-[(2-метокси-фенил)- метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 140 - 143oC). Элементный анализ для C20H23N3O3:
Вычислено: C 67,97; H 6,56, N 11,89
Найдено: C 68,84, H 6,67, N 11,84
Пример 27
Получение гидразида 5-метокси-1-[(3-метоксифенил)-метил]-IH- индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-1-[(3-метоксифенил)метил]-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 313 мг (2 мМ) мета-метоксибензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан)- и кристаллизации из MeOH, получали 424 мг (выход 58%) 5-метокси-1-[(3-метоксифенил)метил]-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 88 - 90oC). Элементный анализ для C22H25NO4:
Вычислено: C 71,91, H 6,86, N 3,81
Найдено: C 72,05, H 6,99, N 4,07
B. Гидразид 5-метокси-1-[(3-метоксифенил)метил] -2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 406 мг (1,1 мМ) 5-метокси-1-[(3-метоксифенил)-метил]-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразида, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 240 мг (выход 62%) гидразида 5-метокси-1-[(3-метоксифенил)- метил]-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 161 - 163oC). Элементный анализ для C20H23N3O3:
Вычислено: C 67,97, H 6,56, N 11,89
Найдено: C 68,00; H 6,61, N 12,02. Пример 28
Получение гидразида 5-метокси-1-[(4-метоксифенил)метил] -2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 5-метокси-1-[(4-метоксифенил)-метил]- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/ минерального масла и с 0,3 мл (2 мМ) пара-метоксибензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 341 мг (выход 46%) 5-метокси-1-[(4-метокси-фенил)метил] - 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C22H25NO4:
Вычислено: C 71,91; H 6,86; N 3,81
Найдено: C 72,62, H 6,75, N 3,41
B. Гидразид 5-метокси-1[(4-метоксифенил)метил]-2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 317 мг (0,86 мМ) 5-метокси-1-[(4-метоксифенил)-метил]-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего получали после кристаллизации из MeOH, 124 мг (выход 41%) гидразида 5-метокси-1-[(4-метокси-фенил) метил]-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 161 - 163oC). Элементный анализ для C20H23N3O3:
Вычислено: C 67,97, H 6,56, N 11,89
Найдено: C 68,21, H 6,65, N 11,95. Пример 29
Получение гидразида 1-[(3-децилоксифенил)метил]-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(3-Децилоксифенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH-индол-3- -уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 565 мг (2 мМ) мета-децилоксибензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан), получали 590 мг (выход 60%) 1-[(3-децилоксифенил) метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C31H43NO4:
Вычислено: C 75,42, H 8,78, N 2,84
Найдено: C 75,21, H 9,00, N 2,78
B. Гидразид 1-[(3->децилоксифенил)-метил]-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 571 мг (1,16 мМ) 1-[(3-децилоксифенил)метил]-5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,5 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 188 мг (выход 34%) гидразида 1-[(3-децилоксифенил)метил]-5- метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 66 - 76oC). Элементный анализ для C29H41N3O3:
Вычислено: C 72,62, H 8,62, N 8,76
Найдено: C 72,92, H 8,66, N 6,99
Пример 30
Получение гидразида 1-[(3-бензилоксифенил)-метил]-5-метокси- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(3-бензилоксифенил)-метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 465 мг (2 мМ) мета- бензилоксибензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан) и после кристаллизации из MeOH, получали 376 мг (выход 42) 1-[(3-бензилоксифенил)метил]-5- метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 60 - 70oC). Элементный анализ для C28H29NO4:
Вычислено: C 75,82, H 6,59, N 3,16
Найдено: C 76,06, H 6,56, N 3,35. B. Гидразид-1-[(3-бензилоксифенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 369 мг (0,83 мМ) 1-[(3-бензилоксифенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,83 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 180 мг (выход 51%) 1-[(3-бензилоксифенил)метил]-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты гидразида (т. пл. 130 - 132oC). Элементный анализ для C26H27N3O3:
Вычислено: C 72,71, H 6,34, N 9,78
Найдено: C 72,92, H 6,50, N 9,99
Пример 31
Получение гидразида 1-[(3-гидроксифенил)-метил]-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(3-гидроксифенил)метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этиловый сложный эфир
Раствор 357 мг (0,8 мМ) 1-[(3-бензилоксифенил)-метил]-5- метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 31, часть A) в 30 миллилитрах смеси тетрагидрофурана и EtOH (1:1), в течение 16 часов гидрогенизировали под давлением водорода 60 фунт/кв. дюйм (4218 г/см2), используя при этом 90 мг Pb/BaSO4 в качестве катализатора. После этого катализатор фильтровали, а полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали водой, а затем насыщенным раствором NaCl. После сушки сульфатом магния, полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью EtOAc/гексана и EtOAc (1: 1), в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 100 мг (выход 35%) 1-[(3-гидроксифенил)метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 114 - 116oC). Элементный анализ для C21H23NO4:
Вычислено: C 71,37, H 6,56, N 3,96
Найдено: C 71,63, H 6,49, N 4,14. B. Гидразид 1-[(3-гидроксифенил)-метил]-5-метокси-2-метил- IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 76 мг (0,22 мМ) 1-[(3-гидроксифенил)метил]-5-метокси-2-метил- IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,22 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 35 мг (выход 47%) гидразида 1-[(3-гидроксифенил)- метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 201 - 203oC)
Элементный анализ для C19H21N3O3:
Вычислено: C 67,24, H 6,24, N 12,38
Найдено: C 67,46, H 6,36, N 12,33. Пример 32
Получение гидразида 1-[(4-бензилоксифенил)метил] -5-метокси- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(4-Бензилоксифенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мм) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 465 мг (2 мМ) пара-бензилоксибензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtAOc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 347 мг (39%) 1-[(4-бензилоксифенил)-метил]-5-метокси- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 118 - 119oC). Элементный анализ для C28H29NO4:
Вычислено: C 75,82, H 6,59, N 3,16
Найдено: C 75,94, H 6,60, N 2,96
B. Гидразид-1-[(4-бензилоксифенил)метил] -5-метокси-2-метокси- IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 315 мг (0,7 мМ) 1-[(4-бензилоксифенил/метил] -5-метокси-2-IH-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 246 мг (выход 82%) гидразида 1-[(4-бензилоксифенил)метил]- 5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 179 - 180oC). Элементный анализ для C26H27N3O3:
Вычислено: C 72,71, H 6,34, N 9,78
Найдено: C 72,76, H 6,43, N 10,01. Пример 33
Получение гидразида 1-[(4-гидроксифенил)метил]-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(4-Гидроксифенил)метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этиловый эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 32 (части A), 357 мг (0,8 мМ) 1-[(4-бензилоксифенил)метил]-5-метокси-2-метил-IH- индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 33, часть А) гидрогенизировали и хроматографировали на двухокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан) в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 202 мг (выход 77%) 1-[(4-гидроксифенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 113 - 115oC). Элементный анализ для C21H23NO4:
Вычислено: C 71,37, H 6,56, N 3,96
Найдено: C 71,08, H 6,57, N 4,18
B. Гидразид-1-[(4-гидроксифенил)метил] -5-метокси-2-метокси- IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 182 мг (0,5 мМ) 1-[(4-гидроксифенил)-метил]-5-метокси-2-IH-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 110 мг (выход 65%) гидразида 1-[(4-гидроксифенил)метил] - 5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 211 - 214oC). Элементный анализ для C19H21N3O3:
Вычислено: C 67,24, H 6,24, N 12,38
Найдено: C 67,74, H 6,32, N 11,83. Пример 34
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-[(3-нитрофенил)-метил]- IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-1-[(3-нитрофенил)-метил] -IH-индол-3- уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 484 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 432 мг (2 мМ) метатитробензилбромида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 141 мг (выход 18%) 5-метокси-2-метил-1-[(3-нитрофенил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 105 - 106oC). Элементный анализ для C21H22N2O5:
Вычислено: C 65,96, H 5,80, N 7,33
Найдено: C 65,84, H 5,86, N 7,36. B. Гидразид-5-метокси-2-метил-1-[(3-нитрофенил)метил] - IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 115 мг (0,3 мМ) 5-метокси-2-метил-1-[(3-нитрофенил)метил]-IH-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,3 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 42 мг (выход 38%) гидразида 5-метокси-2-метил- [(3-нитрофенил)метил]-IH-3-уксусной кислоты (т. пл. 177 - 179oC). Элементный анализ для C19H20N4O4:
Вычислено: C 61,95, H 5,47, N 15,21
Найдено: C 62,53, H 5,56, N 14,96. Пример 35
Получение гидразида 1-[(3-аминофенил)метил] -5-метокси- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(3-Аминофенил)-метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
Раствор 500 мг (1,3 мМ) 5-метокси-2-метил-1-[(3-нитрофенил)- метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в 50 мл EtOH гидрогенизировали в течение 16 часов при комнатной температуре под давлением водорода 60 фунт/кв. дюйм (4218 г/см2), используя в качестве катализатора 0,1 г 5% Pd/C. После этого катализатор фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью 25% EtOAc и гексана, в результате чего получали 234 мг (выход 51%) 1-[(3-аминофенил)метил]-5-метокси-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в качестве маслообразного вещества. Элементный анализ для C21H24N2O3:
Вычислено: C 71,57, H 6,86, N 7,95
Найдено: C 71,18, H 6,75, N 7,52. B. Гидразид 1-[(3-аминофенил)метил] -5-метокси-2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 192 мг (0,54 мМ) этилового сложного эфира 1-[(3-аминофенил)-метил]- 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты подвергали реакции с 1,0 миллилитрами гидразина, в результате чего после кристаллизации из MeOH получали 78 мг (выход 40%) гидразида 1-[(3-аминофенил)метил]-5- метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 154 - 156oC). Элементный анализ для C19H22N4O2:
Вычислено: C 67,44, H 6,55, N 16,56
Найдено: C 67,47, H 6,49, N 16,46. Пример 36
Получение гидразида 5-метокси-2-метокси-1-(1-фенилэтил)- IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,27 мл (2 мМ) (1-бромоэтил)-бензола, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 160 мг (выход 22%) 5-метокси-2-метил-1-(1-фенилэтил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C22H25NO3:
Вычислено: C 75,19, H 7,17, N 3,99
Найдено: C 75,45, H 7,45, N 4,40. B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(1-фенилэтил)-1H-индол- 3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 143 мг (0,4 мМ) 5-метокси-2-метил-1-(1-фенилэтил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,5 мл гидразина, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: EtOAc), получали 80 мг (выход 59%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-(1-фенилэтил)-IH-индол-3-уксусной кислоты в виде белого пенистого вещества. Элементный анализ для C20H23N3O2:
Вычислено: C 71,19 H 6,87, N 12,45
Найдено: C 7,41 H 7,07 N 12,53. Пример 37
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-[(2-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-1-[(2-пиридил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции со 160 мг (4 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 328 мг (2 мМ) гидрохлорида 2-пиколилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 50% EtOAc/гексан), получали 510 мг (выход 75%) 5-метокси-2-метил-1-[(2-пиридил)-метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C20H22N2O3:
Вычислено: C 70,99 H 6,55 N 8,28
Найдено: C 71,28 H 6,84 N 8,44
B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-[(2-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 480 мг (1,4 мМ) 5-метоки-2-метил-1-[(2-пиридил)-метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,4 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 304 мг (выход 67%) гидразида 5-метокси-2-метил-1[(2-пиридил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты т. пл. 147-148oC). Элементный анализ для C18H20N4O2:
Вычислено C 66,65 H 6,22 N 17,27
Найдено: C 66,40 H 6,21 N 17,34. Пример 38
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-[(3-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-1-[(3-пиридил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
К раствору 247 мг (1 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в 5 мл ДМСО, добавляли 154 мл 85% раствора КОН. Полученную смесь охлаждали в бане из льда и воды, а заем добавляли 164 мг (1 мМ) гидрохлорида 3-пиколилхлорида. После этого охлаждающую баню удаляли, а смесь перемешивали в течение 4 часов. Затем эту смесь разбавляли водой, полученный продукт экстрагировали EtOAc, а EtOAc-раствор промывали насыщенным раствором NaCl. После осушки сульфатом магния, полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью 50% EtOAc/гексана, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 75 мг (выход 22%) 5-метокси--2-метил-1-[(3-пиридил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл.109-111oC/. Элементный анализ для C20H22N2O3:
Вычислено: C 70,99 H 6,55 N 8,28
Найдено: C 71,05 H 6,66 N 8,20
B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-[(3-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 340 мг (1,0 мМ) 5-метокси-2-метил-1-[(3-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего после кристаллизации из MeOH, получали 54 мг (выход 17%) гидразида 5-метокси-2-метиол-1-[(3-пиридил)-метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 153-154,5oC). Элементный анализ для C218H20N4O2:
Вычислено: C 66,65 H 6,22 N 17,27
Найдено: C 66,84 H 6,36 N 17,17
Пример 39
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-[(4-пиридил)-метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-1-[(4-пиридил)-метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции со 160 мг (4 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 328 мг (2 мМ) гидрохлорида 4-пиколинхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 50% EtOAc/гексан), получали 480 мг (выход 71%) 5-метокси-2-метил-1-[(4-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества, которое отверждали при отслаивании. B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-[(4-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 410 мг (1,2 мМ) 5-метокси-2-метил-1-[(4-пиридил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,2 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из МeOH, получали 148 мг (выход 38%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-[(4-пиридил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 192-193,5oC). Элементный анализ для C18H20N4O2:
Вычислено: C 66,6, H 6,22, N 17,27
Найдено: C 66,54, H 27, N 17,10
Пример 40
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-[(2-хинолил)-метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-1-[(2-хинолил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 525 мг (2,1 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции со 168 мг (4,2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и со 450 мг (2,1 мМ) гидрохлорида 2-хлорметил-хинолина, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 466 мг (выход 57%) 5-метокси-2-метил-1-[(2-хинолил)метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. B. Гидразид-5-метокси-2-метил-1-[(2-хинолил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 446 мг (1,15 мМ) 5-метокси-2-метил-1-[(2-хинолил)-метил]-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из МeOH, получали 238 мг (выход 55%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-[(2-хинолил)метил] -IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл.173-175oC). Элементный анализ для C22H22N4O2:
Вычислено: C 70,57, H 5,92, N 14,96
Найдено: C 70,37, H 6,02, N 14,93. Пример 41
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-(3-фенилпропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
А. Этиловый сложный эфир 5-метокси-2-метил-1-(3-фенилпропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,3 мл (2 мМ) 1-бромо-3-фенилпропана, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 424 мг (выход 58%) 5-метокси-2-метил-1-(3-фенилпропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C23H27NO3:
Вычислено: C 75,59, H 7,45, N 3,83
Найдено: C 75,71, H 7,70, N 3,90
В. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(3-фенилпропил)-IH-индол-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 308 мг (0,84 мМ) 5 метокси- 2-метил-1-(3-фенилпропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,9 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 93 мг (выход 31%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-(3-фенилпропил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл.133-135oC). т.пл.133-135oC)
Элементный анализ для C21H25N3O2:
Вычислено: C 71,77, H 7,17, N 11,96
Найдено: C 72,02, H 7,38, N 11,98
Пример 42
Получение гидразина 5-метокси-2-метил-1-(4-фенилбутил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 5-метокси-2-метил-1-(4-фенилбутил)-IH-индол-3-уксусной кислоты. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 ( части F), 494 мг (2 мМ) 5-метокси -2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и 337 мг (2 мМ) 4-хлоробуцтилбензола, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAv/гексан), получали 234 мг (выход 15%) 5-метокси-2-метил-1-(4-фенилбутил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C24H29NO3:
Вычислено: C 75,96, H 7,70, N 3,69
Найдено: C 76,18, H 7,73, N 3,76
B. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(4-фенилбутил)-IH-индол-3-укусусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 215 мг (0,57 мМ) 5-метокси-2-метил-1-(4-фенил-бутил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,6 миллилитрами гидразина, в результатет чего, после кристаллизации из MeOH, получали 62 мг (выход 30%) гидразида 5-метокси-2-метил-1-(4-фенилбутил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 133 - 135oC). Элементный анализ для C22H27N3O2:
Вычислено: C 72,30, H 7,45, N 11,50
Найдено: C 72,32, H 7,45, N 11,35. Пример 43
Получение гидразида 2-хлоро-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислота
A. 5-Метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметиловый сложный эфир
Раствор 2,0 г (10 мМ) 5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты в 100 мл ДМФ порциями обрабатывали 1,0 граммами (25 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла, а через 10 минут к раствору добавляли 3 мл бензилбромида. Через 22 часа, полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, а после этого EtOAcc-раствор промывали водой, насыщенным раствором NaCl и затем осушали сульфатом натрия. После концентрации при пониженном давлении, полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом, в результате чего получали 3,7 г (выход 96%) 5-метокси-1-(фенил-метил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира в виде маслообразного вещества (структура полученного соединения подтверждается ЯМР-анализом)
B. 2-Хлоро-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметиловый сложный эфир
К раствору 770 мг (2 мМ) 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира в 100 мл CH2Cl2, охлаждая при -5oC, добавляли 0,6 мл (4,9 мМ) этерата трифторида бора, а затем добавляли 0,24 мл (3 мМ) SO2Cl2. Через 10 минут, к смеси добавляли водный раствор NaHCO3, а затем метиленхлоридный слой отделяли, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя градиентом смеси 15% эфира/гексана и 100% эфира, в результате чего получали 100 мг (выход 12%) 2-хлоро-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира (структура полученного соединения подтверждается ЯМР-анализом). C. Гидразид 2-хлоро-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
Раствор 100 мг (0,238 мМ) 2-хлоро-5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира и 5 мл гидрозингидрата в 40 мл EtOH, нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После этого реакционную смесь охлаждали и экстрагировали EtOac, а затем EtAOc-раствор промывали насыщенным раствором NaCl и осушали сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток перетирали с эфиром и осушали, в результате чего получали 90 мг (выход 100%) гидразида 2-хлоро-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 186 - 187oC). Элементный анализ для C18H18ClN3O2
Вычислено: C 62,88, H 5,28, Cl 10,31, N 12,22
Найдено: C 62,31, H 5,62, Cl 10,63, N 11,30. Пример 44
Получение гидразида 2-бромо-5-метгкси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 2-Бромо-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметиловый сложный эфир
К раствору 910 мг (2,4 мМ) 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира (пример 44, часть A), в 75 мл CCl4, при перемешивании, добавляли 450 мг (2,5 мМ) N-бромосукцинимида. Через 15 минут, реакционную смесь промывали водным раствором Na2S2O4, водой и затем насыщенным раствором NaCl, а после этого осушали сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом, в результате чего, после кристаллизации из эфира/гексана, получали 420 мг (выход 69%) 2-бромо-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира (т.пл. 89 - 90oC). Элементный анализ для C25H22BrNO3:
Вычислено: С 64,66, Н 4,78, N 3,02
Найдено: C 64,43, H 4,75, N 2,96
B. Гидразид-2-бромо-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3- укусусной кислоты
Раствор 340 мг (0,732 мМ) 2-бромо-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира и 5 мл гидразингидрида в 50 мл EtOH, нагревали с обратным холодильником в течение 2,75 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали и экстрагировали EtOAc, а затем EtOac-растор промывали насыщенным растворном NaCl и осушали сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя эфиром, а затем EtOAc, в результате чего получали 200 мг (выход 71%) гидразида 2-бромо-5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 178 - 180oC). Элементный анализ для C18H18BrN3O2:
Вычислено: C 55,68, H 4,67, Br 20,58, N 10,82
Найдено: C 54,02, H 4,52, Br 23,17, N 10,69
Пример 45
Получение гидразида 5-метокси-2-метилтио-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Фенилметиловый сложный эфир 5-метокси-2-метилтио-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
Раствор 1,0 мл (11 мМ) диметилдисульфида в 25 мл метиленхлорида охлаждали до -25oC, добавляли 0,8 мл (10 мМ), а затем охлаждающую баню удаляли и полученную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры. Затем 3 мл этого раствора добавляли к 770 мг (2 мМ) 5-метокси-1-)фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира (пример 44, часть A) в 100 мл метиленхлорида. Через 0,5 часа, полученную реакционную смесь промывали водным раствором Na2CO3, насыщенным раствором NaCl и осушали сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток хроматографировали, элюируя градиентом смеси 20% эфира/генксана и 30% эфира/гексана, в результате чего после кристаллизации из эфира/гексана получали 600 мг (выход 70%) 5-метокси-2-метилтио-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира (т.пл. 89 - 90oC). Элементный анализ для C26H25NO3S:
Вычислено: C 72,36, H 5,84, N 3,25, S 7,75
Найдено: C 72,43, H 5,87, N 3,30, S 7,60
B. Гидразид 5-метокси-2-метилтио-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 45 (часть B), 240 мг (0,555 мМ) 5-метокси-2-метилтио-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира и 5 мл гидразингидрата в 40 мл EtOH, превращали в 205 мг (выход 100%) гидразида 5-метокси-2-метилтио-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 181 - 182oC). Элементный анализ для C19H21N3O2S:
Вычислено: C 64,20, H 5,95, N 11,82, S 9,02
Найдено: C 64,05, H 5,99, N 11,53, S 8,75
Пример 46
Получение гидразида 5-метокси-2-метилсульфинил-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метилсульфинил-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты фенилметиловый сложный эфир. К раствору 460 мг (1 мМ) 5-метокси-2-метилтио-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира в 50 мл метиленхлорида добавляли 200 мг (1,0 мМ) N-хлоропербензойной кислоты (80 - 85% чистоты), а затем полученную смесь перемешивали в течение 0,75 часа. После этого реакционную смесь промывали раствором Na2CO3, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего, после хромотографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид, а затем эфир) и кристаллизации из EtOH, получали 424 мг (выход 95%) 5-метокси-2-метилсульфинил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира в виде твердого вещества. Элементный анализ для C26H25NO4S:
Вычислено: C 69,78, H 5,63, N 3,13, S 7,16
Найдено: C 69,99, H 5,76, N 3,24, S 7,11. B. Гидразид 5-метокси-2-метилсульфанил-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 45, (части B), 380 мг (0,85 мМ) 5-метокси-2-метилсульфинил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты фенилметилового сложного эфира и 3 мл гидразингидрата в 30 мл EtOH подвергали реакции, в результате чего получали нужный продукт, который кристаллизовали из EtOAc и затем получали 270 мг (выход 85%) гидразида 5-метокси-2-метилсульфинил-1-(фенилметил)-IH-индол-уксусной кислоты (т.пл. 172 - 174oC). Элементный анализ для C19H21N3O3S:
Вычислено: С 61,44, Н 5,70, N 11,31, S 8,42
Найдено: C 61,34, H 5,67, N 11,20, S 8,63
Пример 47
Получение гидразида 5-фтор-2-метил-1-(фенилметил)-IH-и ндол-3-уксусной кислоты
A. 5-Фторо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 14, (части A)., 27,95 г (0,16 М) гидрохлорида 4-фторофенилгидразина и 19,72 г (0,17 М) левулиновой кислоты подвергали реакции и хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 5% EtOAc/толуол), в результате чего получали 5-фторо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый эфир в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C13H14FNO2:
Вычислено: C 66,37, H 6,00, N 5,95,
Найдено: C 66,12, H 6,08, N 5,87. B. 5-Фторо-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 470 мг (2 мМ) 5-Фторо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 499 мг (выход 77%) 5-фторо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 79 - 81oC). Элементарный анализ для C20H20NO2:
Вычислено: C 73,83, H 6,20, N 4,30
Найдено: C 74,12, H 6,30, N 4,31
C. Гидразил 5-фторо-2-метил-1-(фенилметил)-1H-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 ( части G), 450 мг (1,4 мМ) 5-фторо-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 2,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MEOH, получали 170 мг (выход 39%) гидразида 5-фторо-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 167 - 169oC). Элементный анализ для C18H18FNO3:
Вычислено: C 69,44, H 5,83, N 13,50
Найдено: C 69,70, H 5,87, N 13,67
Пример 48
Получение гидразида 5-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Хлоро-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 14 (части A), 16,01 г (0,089 М) гидрохлорида 4-хлорофенилгидразина и 10,65 г (0,092 М) левулиновой кислоты обрабатывали сухим раствором HCl в EtOH, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 15% EtOAc/гексан), получали 11,5 г (выход 51%) 5-хлоро-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C13H14ClNO2:
Вычислено: C 62,03, H 5,61, N 5,57
Найдено: C 61,97, H 5,58, N 5,85
B. 5-Хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир. В соответствии с процедурой, описанной с примере 1 (части F), 503 мг (2 мМ) 5-хлоро-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и c 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан) получали 357 мг (выход 52%) 5-хлоро-2-метил-1-(2-фенилметил)-IH-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C20H20ClNO2:
Вычислено: C 70,27, H 5,90, N 4,10
Найдено: C 70,48, H 5,80, N 3,99
C. Гидразид 5-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 324 мг (0,95 мМ) 5-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 2,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 76 мг (выход 24%) гидразида 5-хлоро-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 167 - 169oC). Элементный анализ для C18H18ClN3O:
Вычислено: C 66,95, H 5,53, N 12,82
Найдено: C 66,25, H 5,59, N 12,79. Пример 49
Получение гидразида 5-хлоро-(3-хлорофенил)метил)-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Хлоро-[(3-хлорофенил)метил] -2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной с примере 1 (части F), 503 мг (2 мМ) 5-хлоро-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 48, часть A) подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,25 мл (2 мМ) N-хлоробензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 325 мг (выход 43%) 5-хлоро-[(3-хлорофенил)-метил] -2-метил-1-1H-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 97 - 106oC). Элементный анализ для C20H19Cl2NO2:
Вычислено: C 63,84, H 5,09, N 3,72
Найдено: C 64,07, H 5,10, N 3,63
B. Гидразид-5-хлоро[(3-хлорфенил)метил] -2-метил-1H-индол-3- уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 315 мг (0,83 мМ) 5-хлоро-[(3-хлорофенил)метил]-2-метил-1-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,9 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 119 мг (выход 40%) гидразида 5-хлоро-[(3-хлорфенил)метил]-2-метил-1-IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 168 - 170oC). Элементный анализ для C18H17Cl2N3O:
Вычислено: C 59,68, H 4,73, N 11,60
Найдено: C 59,79, H 4,86, N 11,83
Пример 50
Получение гидразида 5-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 14 (части A), 32,3 н (0,144 М) 4-бромофенилгидразингидрохлорида и 15,36 мл (0,15 М) левулиновой кислоты обрабатывали сухим раствором HCl в 300 мл EtOH, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 5% EtOAc/толуол), получали 35,72 г (выход 83%) 5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 65 - 68oC), который отверждали при отстаивании. Элементный анализ для C13H14BrNO2:
Вычислено: C 52,72, H 4,77, N 4,73
Найдено: C 52,94, H 4,77, N 4,95
B. Этиловый сложный эфир 5-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 592 мг (2 мМ) 5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 33% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 330 мг (42%) 5-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 83 - 84oC). Элементный анализ для C20H20BrNO2:
Вычислено: C 62,19, H 5,22, N 3,63
Найдено: C 62,44, H 5,29, N 3,59
C. Гидразил 5-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 312 мг (0,81 мМ) 5-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,81 миллилитрами гидразина, и после кристаллизации из MeOH, получали 130 мг (выход 43%) гидразида 5-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 181 - 182oC). Элементный анализ для C18H18BrN3O:
Вычислено: C 58,08, H 4,87, N 11,29
Найдено: C 58,37, H 4,87, N 11,27
Пример 51
Получение гидразида 1-([1,1"-бифенил]-3-илмети)-5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 1-([1,1"-бифенил]-3-илметил)-5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 592 мг (2 мМ) 5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 51, часть A) подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 405 мг (2 мМ) 3-хлорометилбифенила. После этого реакционную смесь обрабатывали и хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 33% EtOAc/гексан), в результате чего получали 690 мг (выход 75%) 1-([1,1"-бифенил] -3-ил-метил)-5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде желтого маслообразного вещества. Элементный анализ для C26H24BrNO2:
Вычислено: C 67,54, H 5,23, N 3,03
Найдено: C 67,73, N 5,46, N 2,74
B. Гидразид-1-([1,1"-бифенил] -3-илметил)-5-бромо-2-метил-IH- индол-3-уксусная кислота
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 550 мг (1,2 мМ) 1-([1,1"-бифенил] -3-илметил)-5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,2 миллилитрами гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 290 мг (выход 54%) гидразида 1-([1,1"-бифенил]-3-илметил)-5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 162-164oC). Элементный анализ для C24H22BrN3O:
Вычислено: C 64,29, H 4,94, N 9,37
Найдено: C 64,52, H 5,05, N 9,16. Пример 52
Получение гидразида 1-[(3-бензилоксифенил)метил] -5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(3-Бензилоксифенил)-метил]-5-бромо-2-метил-1-IH-индол- 3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 592 мг (2 мМ) 5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 51, часть A) подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 465 мг (2 мМ) 3-бензилоксибензилхлорида. После этого реакционную смесь обрабатывали и хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 33% EtOAc/гексан), в результате чего получали 592 мг (выход 60%) 1-[(3-бензилоксифенил)-метил]-5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. B. Гидразид 1-[(3-бензилоксифенил)метил] -5-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 565 мг (1,15 мМ) 1-[(3-бензилоксифенил)метил]-5-бромо- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,2 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получили 318 мг (выход 60%) гидразида 1-[(3-бензилоксифенил)-метил]-5-бромо-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты (т.пл. 163-164oC). Элементный анализ для C23H24BrN3O2:
Вычислено: C 62,77, H 5,06, N 8,78
Найдено: C 62,69, H 5,21, N 8,75
Пример 53
Получение гидразида 4-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 6-Бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир и
6-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 14 (части A), 25,0 г (0,112 М) гидрохлорида 3-бромофенилгидразина и 12,28 мл (0,12 М) левулиновой кислоты обрабатывали сухим раствором HCl в 30 мл EtOH, а затем реакционную смесь снова обрабатывали и получали маслообразное вещество. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент% 15 EtOAc/толуол) получали ранние фракции (11,84 г, выход 36%) 6-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 95-98oC), который отверждали при отстаивании. Элементный анализ для C13H14BrNO2:
Вычислено: C 52,72, H 4,77, N 4,73
Найдено: C 53,59, H 4,89, N 4,31
В результате хроматографии, описанной выше, поздние фракции в виде маслообразного вещества перетирали с циклогексаном и получали 1,8 г (выход 5,5%) 4-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 74-84oC). Элементный анализ для C13H14BrNO2:
Вычислено: C 52,72, H 4,77, N 4,73
Найдено: C 52,97, H 4,78, N 4,66. B. Этиловый сложный эфир 4-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 1,18 г (4 мМ) 4-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции со 160 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,48 мл (4 мМ) бензилбромида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан) и кристаллизации из MeOH, получали 1,2 (выход 78%) 4-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 133-135oC). Элементный анализ для C20H20BrNO2:
Вычислено: C 62,19, H 5,22, N 3,63
Найдено: C 62,46, H 5,31, N 3,64
C. Гидразид-4-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 386 мг (1,0 мМ) 4-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего после кристаллизации из MeOH, получали 214 мг (выход 58%) гидразида 4-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-уксусной кислоты (т. пл. 182-183oC). Элементный анализ для C18H18BrN3O:
Вычислено: C 58,08; H 4,87; N 11,29
Найдено: C 58,11, H 4,90, N 11,49. Пример 54
Получение гидразида 6-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 6-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 1,18 г (4 мМ) 6-бромо-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 54, часть A) подвергали реакции со 160 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,48 мл (4 мМ) бензилбромида. После этого реакционную смесь хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан) и кристаллизовали из MeOH, в результате чего получали 776 мг (выход 50%) 6-бромо-2-метил-1-(2-фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 99-100oC). Элементный анализ для C20H20BrNO2:
Вычислено: C 62,19, H 5,22, N 3,63
Найдено: C 62,18, H 5,29, N 3,59. B. Гидразид 6-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 360 мг (0,93 мМ) 6-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 178 мг (выход 51%) гидразида 6-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 183-184oC). Элементный анализ для C18H18Br3O:
Вычислено: C 58,08, H 4,87, N 11,29
Найдено: C 58,33, H 4,96, N 11,28
Пример 55
Получение гидразида 2-метил-4-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 2-Метил-4-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый эфир
К 25 мл EtOH добавляли 386 мг (1,0 мМ) 4-бромо-2- метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 54, часть B), 139 мг (0,12 мМ) Pd[P(C6H5)3]4 и 4,5 мл 2М раствора Na2CO3. Затем к этому раствору добавляли 281 мг (2,8 мМ) фенилборной кислоты в 5 мл EtOH и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения, смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Полученный фильтрат промывали водой и насыщенным раствором NaCl, а затем осушали сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью 25% EtOAc и гексана, а после этого дважды перекристаллизовывали из MeOH, в результате чего получали 142 мг (выход 37%) 2-метил-4-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 115-117oC). Элементный анализ для C26H25NO2:
Вычислено: C 81,43, H 6,57, N 3,65
Найдено: C 81,15, H 6,70, N 3,71. B. Гидразид 2-метил-4-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 127 мг (0,33 мМ) 2-метил-4-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,35 мл гидразина и после кристаллизации из MeOH/гексана, получили 40 мг (выход 32%) 2-метил-4-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-укусной кислоты гидразида (т. пл. 73-77oC). Элементный анализ для C24H23N3O:
Вычислено: C 78,02, H 6,27, N 11,37
Найдено: C 78,10, H 6,35, N 11,44. Пример 56
Получение гидразида 2-метил-5-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 2-метил-5-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 56 (части A), 266 мг (0,7 мМ) 5-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 51, часть B), 194 мг (0,168 мМ) Pd[P(C6H5)3]4, 3,2 мл 2М раствора Na2CO3 и 196 мг (1,6 мМ) фенилборной кислоты подвергали реакции, а затем полученную реакционную смесь хроматографировали на двуокиси кремния и кристаллизовали из MeOH, в результате чего получали 95 мг (выход 35%) 2-метил-5-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 116-119oC). Элементный анализ для C26H25NO2:
Вычислено: C 81,43, H 6,57, N 3,65
Найдено: C 81,41, H 6,64, N 3,85
B. Гидразид 2-метил-5-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 80 мг (0,2 мМ) 2-метил-5-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,5 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 26 мг (выход 35%) гидразида 2-метил-5-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 154-156oC). Элементный анализ для C24H23N3O:
Вычислено: C 78,02, H 6,27, N 11,37
Найдено: C 78,26, H 6,28, N 11,34
Пример 57
Получение гидразида 2-метил-6-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 2-метил-6-фенил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 56 (части A), 386 мг (1,0 мМ) 6-бромо-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 55, часть A), 139 мг (0,12 мМ) Pd[P(C6H5)3]4, 4,5 мл 2M раствора Na2CO3 и 281 мг (2,3 мМ) фенилборной кислоты подвергали реакции, а затем полученную реакционную смесь подвергали хроматографии на двуокиси кремния и кристаллизовали из MeOH, в результате чего получали 198 мг (выход 52%) 2-метил-6-фенил-1- (фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 90-93oC). Элементный анализ для C26H25NO2:
Вычислено: C 81,43, H 6,57, N 3,65
Найдено: C 81,20, H 6,73, N 3,70. B. Гидразид 2-метил-6-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 170 мг (0,2 мМ) 2-метил-6-фенил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,45 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 66 мг (выход 41%) гидразида 2-метил-6-фенил-1-(фенилметил)- IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 146-147oC). Элементный анализ для C24H23N3O:
Вычислено: C 78,02, H 6,27, N 11,37
Найдено: C 78,24, H 6,26, N 11,27. Пример 58
Получение гидразида 1-[(3-бензилоксифенил)метил]-2-метил-5- фенил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 56 (части A), 95,6 мг (0,02 мМ) 1-[(3-бензилоксифенил)метил]-5-бромо-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты гидразида (пример 53, часть B), 28 мг (0,024 мМ) Pd[P(C6H5)3]4, 0,9 мл 2M раствора Na2CO3 и 56,12 мг (0,46 мМ) фенилборной кислоты подвергали реакции, а затем полученную реакционную смесь подвергали хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью 25% EtOAc/гексана, EtOAc, в после этого смесью 2% MeOH/EtOAc. После кристаллизации продукта из MeOH, получали 22 мг (выход 23%) гидразида 1-[(3-бензилоксифенил)-метил]-2-метил-5-фенил-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 114-121oC). Элементный анализ для C31H29N3O2:
Вычислено: C 78,29, H 6,15, N 8,84
Найдено: C 78,37, H 6,20, N 9,06
Пример 59
Получение гидразида 2,5-диметил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты
A. Этиловый сложный эфир 2,5-диметил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 14 (части A), 25 г (0,158 M) 4-метилфенилгидразингидрохлорида и 18,3 г (0,158 M) левулиновой кислоты обрабатывали сухим раствором соляной кислоты в 500 мл EtOH и после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 5% EtOAc/толуол), получали 30,3 г (выход 77%) 2,5-диметил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира, который затем отверждали при остаивании (т.пл. 40-42oC). Элементный анализ для C14H17NO2:
Вычислено: C 72,70, H 7,41, N 6,06
Найдено: C 72,53, H 7,54, N 6,00
B. Этиловый сложный эфир 2,5-диметил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 464 мг (2 мМ) 2,5-диметил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaN/минерального масла и с 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида. После этого реакционную смесь хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 33% EtOAc/гексан) и получали 330 мг (выход 42%) 2,5-диметил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 66-69oC). Элементный анализ для C21H23NO2:
Вычислено: C 78,47, H 7,21, N 4,36
Найдено: C 78,27, H 7,13, N 4,36
C. Гидразид 2,5-диметил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 375 мг (1,2 мМ), 2,5-диметил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 2,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 144 мг (выход 39%) гидразида 2,5-диметил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты (т.пл. 165-166oC). Элементный анализ для C19H21N3O:
Вычислено: C 74,24, H 6,89, N 13,67
Найдено: C 74,49, H 6,81, N 13,77. Пример 60
Получение гидразида 5-трет-бутил-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты
A. 5-трет-Бутил-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 14 (части A), 10 г (0,05 M) 4-трет-бутилфенилгидразингидрохлорида и 5,8 г (0,05 M) левулиновой кислоты обрабатывали сухим раствором соляной кислоты в 200 мл EtOH. После этого полученную смесь хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 5% EtOAc/толуол) и получали 5-трет-бутил-2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир в виде маслообразного вещества. Элементный анализа для C17H23NO3:
Вычислено: C 74,69, H 8,48, N 5,12
Найдено: C 72,95, H 8,36, N 6,29
B. 5-трет-бутил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 546 мг (2 мМ) 5-трет-бутил-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида. После этого полученную реакционную смесь хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью 33% EtOAc/гексана, и получали 448 мг (выход 62%) 5-трет-бутил-2-метил-1-(2-фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 102-105oC). Элементный анализ для C24H29NO2:
Вычислено: C 79,30, H 8,04, N 3,85
Найдено: C 79,40, H 8,14, N 4,04. C. Гидразид 5-трет-бутил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 396 мг (1,1 мМ) 5-трет-бутил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции 2,0 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 89 мг (выход 23%) 5-трет-бутил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты гидразида (т.пл. 149-151oC). Элементный анализ для C22H27N3O:
Вычислено: C 75,61, H 7,79, N 12,04
Найдено: C 75,41, H 7,76, N 12,30. Пример 61
Получение гидразида 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-уксусной кислоты
К раствору 165 мг (0,51 мМ) гидразида 5-метокси-2 -метил-1- (фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (пример 16, часть B) в 30 мл CH2Cl2 добавляли 1,0 мл 1M раствора BBr3 в CH2Cl2 и полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часа, а затем к этой смеси добавляли еще 0,5 мл раствора BBr3. Через 1,5 часа полученную реакционную смесь промывали раствором карбоната натрия, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя смесью 2% MeOH/CH2Cl2 и 5% MeOH/CH2Cl2 и получали 60 мг (выход 39%) гидразида 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.по. 216-219oC). Элементный анализ для C18H19N3O2:
Вычислено: C 69,88, H 6,19, N 13,58
Найдено: C 69,65, H 6,25, N 13,46. Пример 62
Получение гидразида 2-метил-1-(фенилметил)-5-[(2-хинолил)- метокси]-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир. Раствор 12,2 г (0,0557 M) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты в 150 мл MeOH и 1 мл серной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения, полученную смесь разбавляли раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем EtOAc-раствор промывали насыщенным раствором NaCl и осушали сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 13 г неочищенного метилового сложного эфира 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты. B. 5-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
Неочищенный метиловый сложный эфир 5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты (пример 62, части A) (56 мМ) растворяли в 250 мл ДМФ и приблизительно 10 мл ТГФ, а затем добавляли 2,5 г (62 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла. Через 0,5 часа, к смеси добавляли 8 мл (67 мМ) бензилбромида, а полученную смесь перемешивали 0,75 часа, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 20% эфира, гексана и 50% эфира/гексана) и получали 10,1 г смеси метилового и этилового сложных эфиров 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты. Затем полученную смесь растворяли в 200 мл EtOH и 20 миллилитрах 5 н. раствора NaOH, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20,75 часа. После охлаждения, указанную смесь подкисляли 5 н. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. EtOAc-раствор промывали NaCl, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 7,9 г (выход 46%) неочищенной 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты. C. 5-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
К 3,1 г (10 мМ) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- уксусной кислоты в 250 мл метиленхлорида, добавляли 3 мл (30 мМ) BBr3, а затем смесь перемешивали в течение 17 часов. После перемешивания, к смеси добавляли 1 н. раствор соляной кислоты и некоторое количество EtOH. Полученный органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl, осушали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 2,95 г (выход 100%) неочищенной 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты. В соответствии с процедурой, описанной в примере 62 (части A), 1,7 г метанолового раствора обрабатывали серной кислотой и после хроматографии на силикагеле (элюент: 30% эфир/гексан ---> 60% эфир/гексан) получали 1,5 г 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира. D. 2-Метил-1-(фенилметил)-5-[(2-хинолил)метокси] -IH-индол-3- уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 750 мг (2,4 мМ) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового масла и 500 мг (2,8 мМ) 2-хлорметилхинолина подвергали реакции, а полученную реакционную смесь хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2 ---> 2% MeOH/CH2Cl2) и получали 1,1 г (выход 65%) 2-метил-1-(фенилметил)-5-[(2-хинолил)метокси] -IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира при т.пл. 113-114oC. Элементный анализ для C29H26N2O3:
Вычислено: C 77,31, H 5,82, N 6,22
Найдено: C 77,41 H 5,89, N 6,09
E. Гидразид 2-метил-1-(фенилметил)-5-[(2-хинолил)метокси]-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 части G), 700 мг (1,55 мМ) 2-метил-1-(фенилметил)-5-[(2-хинолил)метокси]-IH-индол- 3-уксусной кислоты метилового сложного эфира и 3 мл гидразина подвергали реакции, а затем полученную реакционную смесь охлаждали и фильтровали, в результате чего получали 450 мг (выход 64%) гидразида 2-метил-1-(фенилметил)-5-[(2-хинолил)метокси]-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. 195-197oC). Элементный анализ для C28H26N4O2:
Вычислено: C 74,65, H 5,82, N 12,43
Найдено: C 74,69, H 5,82, N 12,33
Пример 63
Получение гидразида 1-[(4-хлорфенил)-метил] -2-метил-5-[(2- хинолил)метокси]-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 1-[(4-хлорфенил)метил]-5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 63 (части B), 1,35 г (5,5 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 240 мг (6 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 970 мг (6 мМ) N-хлорбензилхлорида, в результате чего получали 1,4 г 1-[(4-хлорфенил)-метил] -2-метил-5-метокси-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира, который подвергали хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 20% эфир/гексан ---> 35% эфир, гексан). Затем полученный сложный эфир гидролизован 3 миллилитрами 5 н. раствора NaOH и получали 1,23 г неочищенной 1-[(4-хлорфенил)метил]-5-метокси- 2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты. B. 1-[(4-Хлорфенил)метил]-5-гидрокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 63 (части C), 1,2 г (3,5 мМ) 1-[(4-хлорофенил)-метил-5-метокси-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты обрабатывали 15 миллилитрами 1M раствора BBr3 в CH2Cl2 и получали неочищенную 1-[(4-хлорфенил)-метил]-5-гидрокси-2-метил-IH-индол-3-уксусную кислоту. Затем полученную кислоту обрабатывали серной кислотой в MeOH и получали 1,2 г 1-[(4-хлорфенил)метил]-5-гидрокси-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира. C. 1[(4-хлорфенил)метил]-2-метил-5-[(2-хинолил)-метокси]-IH- индол-3-уксусной кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 750 мг (2,1 мМ) 1-[(4-хлорфенил)метил]-5-гидрокси- -2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира, 100 мг (2,5 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и 500 мг (2,8 мМ) 2-хлорметилхинолина подвергали реакции, а полученную реакционную смесь хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2 _
2% MeOH/CH2Cl2) и кристаллизовали из эфира/гексана, в результате чего получали 565 мг (выход 57%) 1-[(4-хлорфенил)метил]-2-метил-5-[(2-хинолил)-метокси] -IH- индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира (т.пл. 101-103oC). Элементный анализ для C29H25ClN2O3:Вычислено: C 71,82, H 5,20, N 5,78, Cl 7,31
Найдено: C 72,03, H 5,29, N 5,65, Cl 7,59
D. Гидразид 1-[(4-хлорфенил)метид] -2-метил-5-[(2-хинолил)- метокси]-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 680 мг (1,4 мМ) 1-[(4-хлорофенил)-метил] -2-метил-5-[(2-хинолил)- метокси]-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира и 3 мл гидразина подвергали реакции, а затем полученную реакционную смесь кристаллизовали из EtOH, в результате чего получали 440 мг (выход 65%) гидразида 1-[(4-хлорофенил)метил] -2-метил-5-[(2-хинолил)метокси] - IH-индол-3-уксусной кислоты (т. пл. 191-193oC). Элементный анализ для C28H25ClN4O2:
Вычислено: C 69,34, H 5,20, N 11,55, Cl 7,31
Найдено: C 68,77, H 5,20, N 11,42, Cl 7,87. Пример 64
Получение гидразида 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3- пропановой кислоты
A. 5-Метокси-IH-индол-3-пропановой кис лоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть E), 8,83 г (0,06 M) 5-метокси-IH-индола обрабатывали 37,5 миллилитрами (0,06 M) 1,6 M раствора n-бутиллития в гексане, 60 миллилитрами (0,06 M) 1M раствора хлорида цинка в эфире и 6,7 миллилитрами (0,06 M) метил 2-бромпропионата, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 10% EtOAc/гексан), получали 7,0 г (выход 50%) 5-метокси-IH-индол-3-пропаноковй кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C13H15NO3:
Вычислено: C 66,94, H 6,48, N 6,00
Найдено: C 67,20, H 6,69, N 6,08. B. 5-Метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-пропановой кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 466 мг (2 мМ) 5-метокси-IH-индол-3-пропановой кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 469 мг (выход 73%) 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-пропановой кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C20H21NO3:
Вычислено: C 74,28, H 6,54, N 4,33
Найдено: C 74,49, H 6,80, N 4,32
C. Гидразид 5-метокси-(1-фенилметил)-IH-индол-3-пропановой кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 444 мг (1,4 мМ) 5-метокси-(1-фенилметил)-IH-индол-3-пропановой кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 1,4 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 279 мг (выход 62%) гидразида 5-метокси-1-(1-фенилметил)-IH-индол-3- пропановой кислоты (т.пл. 152 - 156oC). Элементный анализ для C19H21N3O2:
Вычислено: C 70,57, H 6,55, N 12,99
Найдено: C 70,41, H 6,62, N 13,11. Пример 65
Получение гидразида 2-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-пропановой кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-IH-индол-3-пропановой кислоты метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части E), 9,67 г (0,06 М) 5-метокси-2-метил-IH-индола обрабатывали 37,5 миллилитрами (0,06 М) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, 60 миллилитрами (0,06 М) 1М раствора хлорида цинка в эфире, и 6,7 миллилитрами (0,06 М) метил 2-бромопропионата, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 10% EtOAc/гексан), получали 8,7 г (выход 59%) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-пропановой кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C14H17NO3:
Вычислено: C 68,00, H 6,93, N 5,60
Найдено: C 67,73, H 6,92, N 5,72
B. 5-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-пропановой кислоты меловый сложный эфир
Раствор 2,47 г (0,01 М) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-пропановой кислоты метилового сложного эфира в 40 мл ДМФ обрабатывали 1,12 граммами (0,01 М) т-бутоксида калия и перемешивали в течение получаса, а затем добавляли 1,15 мл (0,01 М) бензилхлорида. Через 72 часа реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, после чего EtOAc-раствор четыре раза промывали водой и осушали сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении, полученный продукт хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя градиентом смеси толуола и 10% EtOAc/толуол, в результате чего получали 2,03 г (выход 61%) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-пропановой кислоты метилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C21H23NO3:
Вычислено: C 74,75, H 6,87, N 4,15
Найдено: C 74,69, H 7,05, N 4,29. C. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- пропановой кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 2,0 г (0,054 М) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-пропановой кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 5 мл гидразина. После этого полученную реакционную смесь подвергали хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью CH2Cl2 _
10% MeOH/CH2Cl2, и получали 0,8 г (выход 40%) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-пропановой кислоты гидразида в виде воскообразного вещества. Элементный анализ для C20H23N3O2:Вычислено: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Найдено: C 71,09, H 7,07, N 12,15
Пример 66
Получение гидразида 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3- бутановой кислоты
A. Этиловый сложный эфир 5-метокси-IH-индол-3-бутановой кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части E), 8,83 г (0,06 М) 5-метокси-IH-индола обрабатывали 37,5 миллилитрами (0,06 М) 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане, 60 миллилитрами (0,06 М) 1М раствора хлорида цинка в эфире и 8,86 миллилитрами (0,06 М) этил-2-бромобутирата, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент-градиент: толуол _
10% EtOAc/гексан), получали 7,8 г (выход 50%) 5-метокси-2-IH-индол-3-бутановой кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества:Элементный анализ для C15H19NO3:
Вычислено: C 68,94, H 7,33, N 5,36
Найдено: C 66,84, H 7,50, N 5,50
B. 5-Метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-бутановой кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть F), 496 мг (1,9 мМ) 5-метокси-IH-индол-3-бутановой кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мл (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида. После этого полученную реакционную смесь подвергали хроматографии на двуокиси кремния, элюируя 25% EtOAc/гексаном, и получали 526 мг (выход 79%) 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-бутановой кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C22H25NO3:
Вычислено: C 75,19, H 7,17, N 3,99
Найдено: C 74,99, H 7,13, N 4,28. C. Гидразид 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-бутановой кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 525 мг (1,4 М) 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3-бутановой кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,4 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из MeOH, получали 232 мг (выход 51%) гидразида 5-метокси-1-(фенилметил)-IH-индол-3- бутановой кислоты (т.пл. 140 - 141oC). Элементный анализ для C20H23N3O2:
Вычислено: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Найдено: C 70,95, H 6,82 N 12,46. Пример 67
Получение гидразида 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол- 3-бутановой кислоты
A. 5-Метокси-2-метил-IH-индол-3-бутановой кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть H), 9,67 г (0,06 М) 5-метокси-2-метил-IH-индола обрабатывали 37,5 миллилитрами (0,06 М) 1,6 М раствора n-бутиллития в гексане, 60 миллилитрами (0,06 М) 1М раствора хлорида цинка в эфире и 8,86 миллилитрами (0,06 М) этил-2-бромобутирата. Полученную смесь хроматографировали на двуокиси кремния (элюент-градиент: толуол _
10% EtOAc/гексан) и получали 9,3 г (выход 56%) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-бутановой кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C16H21NO3:Вычислено: C 69,79, H 7,69, N 5,09
Найдено: C 69,51, H 7,71, N 5,39. B. 5-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-бутановой кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 522 мг (1,9 мМ) 5-метокси-2-метил-IH-индол-3-бутановой кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 80 мг (2 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 0,24 мл (2 мМ) бензилбромида, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 25% EtOAc/гексан), получали 550 мг (выход 79%) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-бутановой кислоты этилового сложного эфира в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C23H27NO3:
Вычислено: C 75,59, H 7,45, N 3,83
Найдено: C 75,72, H 7,68, N 3,82
C. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- бутановой кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 525 мг (1,4 мМ) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3- бутановой кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 1,4 мг гидразина, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: 50% EtOAc/гексан _
EtAOc), получали 172 мг (выход 35%) 5-гидразида 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-бутановой кислоты в виде маслообразного вещества. Элементный анализ для C21H25N3O2:Вычислено: C 71,77, H 7,17, N 11,96
Найдено: C 71,99, H 7,44, N 12,16
Пример 68
Получение гидразида 5-карбокси-[(3-хлорофенил)метил] -2- метил-IH-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Этоксикарбонил-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В течение получаса, через раствор 25 г (0,1643 М) 4-гидразинбензойной кислоты и 20,5 мл (0,2 М) левулиновой кислоты барботировали сухой хлороводород, а затем полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и затем экстрагировали смесью EtOAc/эфиром. После осушки сульфатом натрия, раствор концентрировали, а полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя градиентом смеси толуола- и > 20% EtOAC/толуола, в результате чего получали поздние фракции 12 г смеси 5-этоксикарбонил-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира и промежуточного гидразона. Затем полученную смесь снова обрабатывали сухой соляной кислотой в 250 мл EtOH и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения, смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc, после чего EtOAc-раствор промывали раствором Na2CO3 и осушали сульфатом натрия. Затем полученную смесь подвергали хроматографии на двуокиси кремния (элюент: толуол _
20% EtOAc/толуол) и получали 3,6 г (выход 7,6%) 5-этоксикарбонил-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира (т.пл. 74-76oC). Элементный анализ для C16H19NO4:Вычислено: C 66,42, H 6,62, N 4,84
Найдено: C 66,54, H 5,00, N 10,39
B. 1-[(3-Хлорофенил)-метил]-5-этоксикарбонил-2-метил-IH-индол- 3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3 (части E), 1,1 г (0,0038 М) 5-этоксикарбонил-2-метил-IH-индол-3-уксуксной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 0,43 мл (0,0038 М) т-бутоксида калия и с 0,482 мл (0,0038 М) 3-хлоробензилхлорида, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: градиент смеси толуола и 20% EtOAc/толуола), получали 0,54 г (выход 34%) 1-[(3-хлорофенил)метил]-5-этоксикарбонил-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира (т. пл. 100-102oC). Элементный анализ для C23H24ClNO4:
Вычислено: C 66,74, H 5,85, N 3,38
Найдено: C 66,68, H 5,93, N 3,20
C. 5-Карбокси-1-[(3-хлорофенил)метил]-2-метил-IH-индол-3- уксусной кислоты метиловый сложный эфир
Раствор 0,27 г (0,65 мМ) 1-[(3-хлорофенил)метил]-5- этоксикарбонил-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира и 2 мл 5 н. раствора NaOH в 40 мл EtOH нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Затем EtOAc-раствор, содержащий некоторое количество осадка, концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток кристаллизовали из MeOH, в результате чего получали 100 мг (выход 43%) 5-карбокси-1-[(3-хлорофенил)- метил]-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты метилового сложного эфира (т.пл. 216-217oC). Элементный анализ для C20H18ClNO4:
Вычислено: C 64,60, H 4,88, N 3,99
Найдено: C 64,49, H 5,00, N 3,10. D. Гидразид-5-карбокси-1-[(3-хлорофенил)метил]-2-метил-IH- индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 660 мг (1,6 мМ) 5-карбокси-1-[(3-хлорофенил)-метил] -IH-индол-3- уксусной кислоты метилового сложного эфира подвергали реакции с 1,0 мл гидразина. После этого полученную реакционную смесь кристаллизовали из EtOH и получали 10 мг (выход 10%) гидразида 5-карбокси-1-(3-хлорофенил)-метил-2-метил-IH-индол-3-уксусной кислоты с т.пл. 216-217oC. Элементный анализ для C19H18ClN3O3
Вычислено: C 61,37, H 4,88, N 11,30
Найдено: C 61,16, H 5,07, N 11,54. Пример 69
Получение гидрозида 1-[(3-хлорофенил)метил] -5-гидразинокарбонил-2-метил-1H-индол-3- уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части G), 270 мг (0,65 мМ) 1-[(3-хлорофенил)метил]-5-этоксикарбонил-2-метил-1H-индол-3- уксусной кислоты этилового сложного эфира (пример 71, часть B) подвергали реакции с 2 мл гидразина, в результате чего, после кристаллизации из EtOH, получали 130 мг (выход 52%) гидразида 1-[(3-хлорофенил)метил]-5-гидразинокарбонил-2-метил-1H-индол-3- уксусной кислоты (т.пл. 245-246oC). Элементный анализ для C19H20ClN5O2:
Вычислено: C 59,14, H 5,23, N 18,15
Найдено: C 59,13, H 5,30, N 17,93
Пример 70
Получение гидразида 5-гидразинокарбонил-2-метил-1Н-(фенил-метил)-1H-индол-3-уксусной кислоты
A. 5-Этоксикарбонил- 2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (части F), 2,18 г (7,5 мМ) 5-этоксикарбонил- 2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 320 мг (8 мМ) смеси 60% NaH/минерального масла и с 1,0 мл (8,4 мМ) бензилбромида. После этого полученную реакционную смесь хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 25% эфир, гексан ---> 50% эфир/гексан) и получали 1,6 г (выход 56%) 5-этоксикарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира. B. 5-Карбокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этиловый сложный эфир
Раствор 1,6 г (4,2 мМ) 5-этоксикарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира и 4,2 мл 1 н. раствора NaOH в 75 мл EtOH перемешивали в течение 2,25 часа, добавляли 10 мл 1 н. раствора NaOH, а затем перемешивали еще 18,5 часа. После этого полученную реакционную смесь подкисляли 1 н. раствором HCl, экстрагировали EtOH и EtOAc-раствор промывали насыщенным раствором NaCl, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток нагревали в течение 4,5 часа в 150 мл EtOH, а затем оставляли при комнатной температуре на 96 часов. После концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: 25% эфир/гексан ---> 50% эфир/гексан) и получали 110 мг (выход 7,5%) 5-карбокси-2-метил-1-(фенил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира. C. Гидразид 5-гидразинокарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1 (часть G), 110 мг (0,31 мМ) 5-карбокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты этилового сложного эфира подвергали реакции с 3 мл гидразина (полное время нагревания с обратным холодильником - 78 часов) и после охлаждения реакционной смеси получали 40 мг (38%) гидразида 5-гидразино-карбонил-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-3-уксусной кислоты (т.пл. > 255oC). Элементный анализ для C19H21N5O2:
Вычислено: C 64,94, H 6,02, N 19,93
Найдено: C 65, 15, H 6,14, N 19,82
Пример 71
Получение 4-[[3-(2- гидразино-2-оксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-5-ил]-окси] бутановой кислоты
Раствор 310 мг (1 мМ) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-3-уксусной кислоты гидразида (пример 62) в 25 мл ДМСО, обрабатывали 45 граммами (1,1 мМ) 60% NaH/минерального масла, а через 0,25 часа добавляли 0,16 мл (1,1 мМ) этил 4-бромобутирата. Полученную смесь перемешивали 4 часа, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc-раствор промывали раствором NaCl, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2 ---> 4% MeOH/CH2Cl2) и получали 290 мг (выход 68%) 4-[[3-(2-гидразино-2-оксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)- IH-индол-5-ил] -окси]-бутановой кислоты этилового сложного эфира. После этого полученный сложный эфир (0,685 мМ) и 2 мл 2 н. раствора NaOH в 25 мл EtOH и 5 мл ТГФ перемешивали в течение 22,5 часа. Затем полученную смесь разбавляли водой, подкисляли до pH 6 раствором 1 н. HCl и экстрагировали EtOAc, после чего EtOAc - раствор осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в EtOH и осаждали эфиром, в результате чего получали 50 мг (выход 47%) 4-[[3-(2-гидразино-2-оксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH- индол-5-ил] -окси]бутановой кислоты с т.пл. 160oC(при разложении). Элементный анализ для C22H25N3O4:
Вычислено: C 66,82, H 6,37, N 10,63,
Найдено: C 66,19, H 6,23, N 9,32. Терапевтическое использование гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты
Эксперименты, проведенные по испытанию рассматриваемых в настоящей заявке гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты, показали, что положительное терапевтическое действие этих соединений, в основном, обусловлено прямым ингибированием секреторной фосфолипазы A2 (sPLA2), а не антагонистическим действием в отношении арахидоновой кислоты, либо в отношении активных предшественников арахидовой кислоты в ее пути метаболизма, например, таких, как 5-липоксигеназы, циклооксигеназы и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, способ ингибирования sPLA2 - опосредованного высвобождения арахидоновой кислоты заключается в том, что sPLA2 подвергали взаимодействию с терапевтическим количеством гидразида- IH-индол-3-уксусной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительный способ ингибирования sPLA2-опосредованного высвобождения жирных кислот заключается во взаимодействии sPLA2 с терапевтически эффективным количеством гидразида IH-3-уксусной кислоты, где указанный гидразид является замещенным в 1-положении бензильной или замещенной бензильный группой, и его фармацевтически приемлемых солей. В общих чертах, sPLA2 - опосредованное высвобождение арахидоновой кислоты может быть ингибировано способом, заключающимся во взаимодействии sPLA2 с терапевтически эффективным количеством гидразида IH-индол-3-уксусной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей, представленных формулой (VI):
где X представляет собой кислород или серу;
R61 выбирают из групп (I), (II) и (III), где:
(I) представляет собой C4-C20-алкил, C4-C20-алкенил, C4-C20-алкинил, C4-C20- галогеналкил, C4-C12-циклоалкил; или
(II) представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -СНО, -OH, -SH, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкокситио, карбоксилом, амино или гидроксиамино;
(III) представляет собой:
где "Y" является числом от 1 до 8;
R74 независимо представляет собой водород или C1-C10-алкил;
R75 представляет собой арил или арил, замещенный галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C1-C10-алкилтио, C1-C10-алкосил, C1-C10-алкилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом с 5-8 членами, либо оба R74, взятые вместе, представляют собой = 0;
R62 представляет собой водород, галоген, C1-C3-алкил, этенил, C1-C2-алкилтио, C1-C2-алкокси, -CHO, -CN;
каждый R63 независимо представляет собой водород или галоген;
R64, R65, R66 и R67, каждый независимо представляет собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-алкенил, C1-C10-алкинил, C3-C8-циклоалкил, арил, аралкил, либо любые две соседние гидрокарбильные группы в серии R64, R65, R66 и R67, взятые вместе с кольцевыми атомами углерода, с которыми они связаны, образуя замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо с 5 или 6 членами; или C1-C10-галогеналкил, C1-C10-алкокси, C1-C10-галогеналкокси, C4-C8-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, -S(C1-C10-алкил), арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C1-C10-алкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -NH2, -NO2, -NR82R83 и -CОNR82R83, где R82 и R83 независимо представляет собой водород, C1-C10-алкил, C1-C10-гидрокси-алкил, либо R82 и R83, взятые вместе с N, образуют гетероциклическое кольцо с 5-8 членами; или группу формулы:
где каждый R76 независимо выбирают из водорода, C1-C10-алкил, гидрокси, или оба R76, взятые вместе, представляют собой = 0;
p = 1-5;
Z представляет собой связь, -O-, -N(C1-C10-алкил)-, -NH, или -S-; и
Q представляет собой -CON (R82R83), -5-тетразолил, -SO3H,
где R86 является водородом, металлом, или C1-C10-алкилом. В соответствии с настоящим изобретением, способ ингибирования sPLA2 - опосредованного высвобождения арахидоновой кислоты предназначен, в частности, для лечения септического шока у человека. Так, например, согласно этому способу, септический шок у человека лечат путем введения этому человеку терапевтически эффективной дозы гидразида IH-индол-3-уксусной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей. В предпочтительном варианте, лечение септического шока у человека заключается во введении этому человеку терапевтически эффективной дозы гидразида IH-индол-3-уксусной кислоты, замещенного в 1-положении бензильной или замещенной бензильной группой, и его фармацевтически приемлемых солей. В другом предпочтительном варианте, лечение септического шока у человека заключается в том, что этому человеку вводят терапевтически эффективную дозу гидразида IH-индол-3-уксусной кислоты, замещенного во 2-положении группой, содержащей галоген, кислород, азот или серу, и его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтические композиции
Как указывалось выше, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования sPLA2-опосредованного высвобождения жирных кислот, таких, как арахидоновая кислота. Под термином "ингибирование" подразумевается предупреждение или терапевтически значимое снижение sPLA2-инициируемого высвобождения жирных кислот посредством использования соединений настоящего изобретения. Конкретная доза соединения настоящего изобретения, вводимого в целях получения соответствующего терапевтического или профилактического эффекта, зависит от многих факторов, например, таких, как тип вводимого соединения, способ введения, и конкретное заболевание, на которое направлено данное лечение. Однако, в основном, суточная доза включает в себя нетоксичное количество активного соединения настоящего изобретения, составляющее от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг веса тела. Соединение настоящего изобретения может быть введено различными способами, например, с использованием аэрозолей, перорально: ректально, чрескожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно и через нос. Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают путем объединения (например, путем смешивания) терапевтически эффективного количества гидразидов IH-индол-3-уксусной кислоты с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Предпочтительно, если композиции настоящего изобретения приготовляют перед их введением. В указанных препаратах активный ингредиент составляет от 0,1% до 99,9% по массе композиции. Термин "фармацевтически приемлемый" относится к носителю, разбавителю или наполнителю, который является совместимым с другими ингредиентами композиции и не оказывает неблагоприятного воздействия на реципиента. Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают традиционными способами, хорошо известными специалистам, и с использованием легко доступных ингредиентов. При изготовлении композиций настоящего изобретения, активный ингредиент обычно смешивают с носителем, либо разбавляют носителем, либо вводят вовнутрь носителя, который может иметь форму капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Если носитель служит в качестве разбавителя, то он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, действующий как наполнитель, а сам препарат может быть изготовлен в виде таблеток, пилюль, драже, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), или мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения. Таблетки для перорального введения могут включать в себя подходящие наполнители, такие, как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция, а также дезинтегрирующие агенты, такие, как кукурузный крахмал, альгиновая кислота, и/или связующие агенты, такие, как желатин или аравийская камедь; и замасливающие агенты, такие, как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Представленные ниже примеры композиций приведены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как некое ограничение объема настоящего изобретения. Термин "активный ингредиент" означает соединение гидразина IH-индол-3-уксусной кислоты настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Композиция 1
Таблетки получали с использованием следующих ингредиентов: - Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент - 250
Микрокристаллическая целлюлоза - 400
Коллоидальная двуокись кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Указанные компоненты смешивали и спрессовывали в таблетки. Вес каждой таблетки составлял 665 мг. Композиция 2
Аэрозольный раствор получали с использованием следующих компонентов: - Масса
Активный ингредиент - 0,25
Этанол - 25,75
Хлордифторметан (пропеллент) - 70,00
Активный ингредиент смешивали с этанолом и полученную смесь добавляли к части пропеллента, охлажденного до -30oC, а затем переносила в разливочное устройство. После этого, нужное количество вводили в сосуд из нержавеющей стали и разводили оставшимся количеством пропеллента. Заполненный контейнер снабжали клапанными устройствами. Аналитические эксперименты
Пример анализа 1
Для идентификации и оценки ингибиторов рекомбинантной секреторной фосфолипазы A2 проводили следующую процедуру хромогенного анализа. Описанный ниже анализ был адаптирован для скрининга больших объемов с использованием 96-луночных планшетов для микротитрования. Основное описание этого анализа можно найти в статье "Analysis Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles. Development of a Spectrophotometric Assay suitable for a Microtiterplate Reader", by Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, and Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pp. 001-008, 1992. При этом использовали реагенты, раскрытие которых вводится в настоящее описание посредством ссылки. Реакционный буфер:
CaCl2
2H2O (1,46 г/л)KCl (7,455 г/л)
Альбумин бычьей сыворотки (не содержащий жирной кислоты) (1 г/л) (Sigma A-7030, продукт Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA)
Трис-HCl (3,94 г/л)
pH 7,5 (корректировали с помощью NaOH)
Ферментный буфер:
0,05 NaOAc
3H2O, pH 4,50,2 NaCl
pH доводили до 4,5 с помощью уксусной кислоты
Рацемическая смесь дигептаноилтио - PC
Рацемический 1,2-бис(гептаноилтио)-1,2-дидезокси-sn-глицеро- 3-фосфорилхолин
Тритон X-100TM получали при концентрации 6,249 мг/мл в реакционном буфере (10 мкМ)
Реакционная смесь:
Измеренный объем рацемического дигептаноилтио PC вливали в хлороформ при концентрации 100 мг/мл, осушали досуха и снова растворяли в 10 мМ водного раствора неионогенного детергента Тритона X-100TM. После этого к раствору добавляли реакционный буфер, а затем DТNB, в результате чего получали реакционную смесь. Полученная таким образом реакционная смесь содержала 1 мМ дигептаноилтио-PC-субстрата, 0,29 мМ детергента Тритон-X-100TM и 0,12 мМ DTNB в буферном водном растворе при pH 7,5. Процедура анализа:
1. Во все лунки добавляют 0,2 мл реакционной смеси;
2. В соответствующие лунки добавляют 10 мкл испытуемого соединения (или, в случае контрольных лунок, растворителя) и 20 с размешивают;
3. В соответствующие лунки добавляют 50 нанограммов sPLA2 (10 микролитров);
4. Планшеты инкубируют при 40oC в течение 30 минут;
5. С помощью автоматического планшет-ридера снимают показания оптической плотности при 405 нм. Все испытания соединений осуществляли с тройным дублированием. В основном, соединения испытывали при конечной концентрации 5 мкл/мл. При этом, считалось, что указанные соединения являются активными, если по сравнению с неингибированным контролем, они обнаруживают 40%-ное ингибирование или более при 405 нм. На ингибирование указывает отсутствие окраски при 404 нм. Соединения, которые первоначально обнаруживали свою активность, были снова проанализированы для подтверждения этой активности, и если она оказывалась достаточной, вычисляли величины IC50. В основном, IC50-величины определяли путем серийного двухкратного разведения испытуемого соединения, так, что конечная концентрация в проводимой реакции составляла в диапазоне от 45 мкг/мл до 0,35 мкг/мл. Для более сильных ингибиторов требовалось значительно большее разведение. Во всех случаях, измеряли % ингибирования (при 405 нМ), обусловленного ферментными реакциями, содержащими ингибиторы, по сравнению с реакциями неингибируемого контроля. Каждый образец подвергали титрованию с тройным дублированием; полученные результаты усредняли для построения графиков и вычисляли IC50-величины. IC50-величины определяли с помощью кривых зависимостей логарифма концентрации от логарифма показателя ингибирования в диапазоне от 10% до 90% ингибирования. Для каждого испытуемого соединения, IC50-величины определяли, по крайней мере, три раза. Средние значения, полученные по этим измерениям, представлены в нижеприведенной таблице 1. Пример анализа 2
Метод. Самцов морских свинок (500-700 г) вида Hartlwy умерщвляли путем сворачивания шеи, а их сердце и легкие целиком удаляли и помещали в аэрированный буфер Кребса (95% O2 : 5% CO2). Из целых паренхимных сегментов (8х4х25 мм), разрезанных параллельно внешнему краю нижних долей легкого, нарезали полоски дорсальной плевры (4х1х25 мм). Две смежные полоски плевры, полученные из одной доли и представляющие образец одной ткани, связывали любым концом и независимо прикрепляли к металлическому стержню-держателю. Один стержень подсоединили к датчику силы-смещения Грасса (Grass) (model FTD3C, продукт Grass Medical Instrument Co., Quincy, MA, USA). Изменения изометрического натяжения наблюдали с помощью монитора и термографа (продукт Modular Instrumrnt, Malvern, PA). Все ткани помещали в 10-миллиметровые бани для тканей, снабженные рубашками и поддерживаемые при 37oC. Эти тканевые бани, которые поддерживали при постоянном аэрировании, содержали модифицированный раствор Кребса, имеющий следующий состав (мМ): NaCl-118,2, KCl - 4,6, CaCl2
2H2O - 2,5, MgSO47H2O - 1,2, NaHCO3 - 24,8, KH2PO4 - 1,0 и декстроза - 10,0. Полоски плевры, вырезанные из противоположных долей легких, использовали для спаренных экспериментов. Предварительные данные, полученные исходя из кривых зависимости "натяжение/ответ", показали, что остаточное натяжение 800 мг является оптимальным. Ткани оставляли для уравновешивания на 45 минут, при этом жидкость бани периодически меняли. Кривые зависимости "кумулятивная концентрация - ответ"Сначала ткани подвергали провокационной стимуляции с использованием KCl (3х40 мМ) в целях испытания их жизнеспособности и получения соответствующего ответа. После того, как был зарегистрирован максимальный ответ на KCl-стимуляцию, ткани промывали и оставляли для их возвращения к базовому уровню перед тем, как осуществляли следующую провокационную стимуляцию. Кривые зависимости "кумулятивная концентрация - ответ" строили для полосок плевры путем увеличения концентрации агониста (sPLA2) в бане с приращением на 1/2 (Ioo10), при этом предыдущая концентрация оставлялась в контакте с тканями [1] . Концентрацию агониста повышали после достижения плато кривой, которое соответствует сокращению, выявленному предыдущей концентрацией. Для минимизации вареабельности среди тканей, полученных от различных животных, ответное сокращение выражали как процент от максимального ответа, полученного при конечной KCl-стиммуляции. Для исследования влияния различных лекарственных средств на сокращающее действие sPLA2, за 30 минут до построения кривых "концентрация sPLA2 - ответ", к тканям добавляли соединения и их соответствующие наполнители. Статистические анализы
Данные, полученные в различных экспериментах, объединяли и выражали как процент от максимальных KCl-ответов (среднее
ср. кв. ош.). Для оценки сдвигов вправо на кривых "концентрация-ответ", индуцированных лекарственным средством, эти кривые анализировали одновременно с использованием статических нелинейных методов моделирования, аналогичных методам, описанным Waud (1976), Eguation 26, стр. 163 [2]. Эта модель включает в себя четыре параметра: максимальная реакция ткани, которая, как предполагается, является одинаковой для каждой кривой; ED50 для контрольной кривой; крутизна кривых; и pF2, концентрация антагониста, которая требует двукратного увеличения концентрации агониста для достижения эквивалентного ответа. Как было определено с помощью статиcтических нелинейных методов моделирования, аналогичных методам, описанным Waud (1976) Fguation 27, стр. 164 [2], угловой коэффициент Шильда (Schild) был равен 1. Тот факт, что угловой коэффициент Шильда равен 1, свидетельствует о том, что данная модель находится в соответствии с предложенными относительно конкретного антагониста; а следовательно, pA2 может быть интерпретирован как движущаяся константа диссоциации, KB, ингибитора. Для оценки супрессии индуцированных лекарственным средством максимальных ответов, SPLA2 - ответы (10 мкг/мл) измеряли как в отсутствии, так и в присутствии лекарственного средства, и для каждой пары тканей вычисляли процент супрессии. В нижеприведенной таблице 2 представлены характерные примеры ингибирующих активностей. Хотя настоящее изобретение описано выше на некоторых конкретных примерах его осуществления, однако эти примеры не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения. Источники информации1. Van Rossum, J.M. Cumulative dose-response curves. II. Technigue for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143:299-330, 1963. 2. Waud, D. Analusis of dose-response relationship. in Advances in General and Celliar Pharmacology eds Narashi, Bianchi 1:145-178, 1976.
Класс C07D209/22 с аралкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца
Класс C07D209/24 с алкильным или циклоалкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца
Класс C07D209/30 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
Класс A61K31/405 индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин
