способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона

Формула изобретения

1. Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, отличающийся тем, что осуществляют контактирование боргидрида натрия и -пинена с трихлоридом бора в инертном растворителе.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что -пинен представляет собой (1R)-(+)--пинен и диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I



3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой полиалкоксилированный эфир.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан.

5. Способ восстановления прохирального кетона с получением оптически активного спирта с высокой оптической чистотой, отличающийся тем, что проводят контактирование боргидрида натрия и трихлорида бора с -пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением реакционной смеси, содержащей диизопинокамфеилхлорборан, которую затем подвергают взаимодействию с прохиральным кетоном.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что -пинен представляет собой (1R)-(+)--пинен, диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I



кетон имеет формулу II



и спирт имеет формулу III



где А представляет собой -CH=CH-S- или -CH=CH-CH=CH-;

R¹ и R² независимо представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой CO₂R⁶, COR⁶ или C(R⁷)₂-O-R⁸;

R⁶ представляет собой водород или низший алкил;

R⁷ представляет собой низший алкил;

R⁸ представляет собой водород или гидроксизащитную группу,

и указанный растворитель представляет собой полиалкоксилированный эфир.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что R¹, R² и бициклический гетероцикл, к которому они присоединены, вместе представляют собой 7-хлорхинолинильный фрагмент.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

Изобретение относится к получению диизопинокамфеилхлорборана. Изобретение также относится к использованию сырого диизопинокамфеилхлорборанового продукта при восстановлении прохиральных кетонов.

Диизопинокамфеилхлорборан является хорошо известным хиральным восстанавливающим агентом и описано несколько способов его получения. В одной из ранних работ (Brown Н. С. and Jadhav P.К., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2092-2093), диизопинокамфеилхлорборан получают реакцией эфирата монохлорборана с -пиненом в диэтиловом эфире. Эфират монохлорборана в свою очередь получают из боргидрида лития и трихлорида бора (Brown Н.С. and Ravindran N., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2112-3). В патенте США 5043479 сообщается, что вышеуказанный способ приводит к смеси продуктов, которая неудовлетворительна для достижения асимметричного восстановления кетонов с высоким энантиомерным избытком.

В патенте США 5043479 также описан новый способ получения диизопинокамфеилхлорборана. В этом способе вначале необходимо получить промежуточный диизопинокамфеилборан и выделить его кристаллизацией. Этот промежуточный продукт отличается высокой чувствительностью к кислороду и воде, что усложняет его выделение. Энантиомерная чистота диизопинокамфеилхлорборана была увеличена до > 99% после кристаллизации при исходной оптической чистоте -пинена приблизительно 90%. Такое увеличение энантиомерной чистоты диизопинокамфеилхлорборана при кристаллизации считают предельным для получения максимальной энантиоселективности при восстановлении кетонов в спирты (См. Brown Н. С. et al, J. Org. Chem., 1987, 52, 5406 и ссылки, приведенные в этой работе; Brown Н.С. et al, J. Org. Chem., 1986, 51, 3394; Srebnick M. et al, J. Org. Chem., 1988, 53, 2916; и Brown H.C. et al, J. Am. Chem. Soc., 1988, 1539).

В патенте США 5292946 показано, что полученный in situ диизопинокамфеилхлорборан, без выделения или отдельной очистки как конечного продукта, так и промежуточного диизопинокамфеилборана, ведет себя аналогично выделенному реагенту. Оба описанных в патентах США 5043479 и 5292946 способа требуют использования коррозионного реагента хлористого водорода, и, следовательно, не идеальны с точки зрения промышленного применения.

В другом способе (King А.О. et al, J. Org. Chem., 1993, 58, 3731-5) диизопинокамфеилхлорборан получают из монохлорборандиметилсульфидного комплекса и -пинена. Источник бора в этом способе содержит дурно пахнущее соединение диметилсульфид, что делает его неподходящим реагентом для применения в больших количествах.

Все известные ранее способы требуют использования или борана или монохлорборана, которые оба являются дорогостоящими реагентами и очень чувствительными к кислороду и влаге. Таким образом, существует необходимость в экономичном, удобном и эффективном способе получения диизопинокамфеилхлорборанового продукта, используемого при восстановлении прохиральных кетонов с получением гидроксисоединений с высокой оптической чистотой.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на получение диизопинокамфеилхлорборана in situ и его использование при восстановлении прохиральных кетонов до спиртов с высокой оптической чистотой.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ получения диизопинокамфеилхлорборана, который включает:

- контактирование боргидрида натрия и -пинена с трихлоридом бора в инертном растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения -пинен представляет собой (1R)-(+)--пинен и диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I:



Используемое в данном описании выражение "композиция, содержащая диизопинокамфеилхлорборан" служит для того, чтобы показать, что названный продукт реакции диизопинокамфеилхлорборан никоим образом и ни в какой степени не выделяется из таких веществ, как растворитель, непрореагировавшие реагенты или возможных побочных реакционных продуктов, которые могут присутствовать в реакционном сосуде. Сокращение "ЭИ" ("ее") означает энантиомерный избыток. Термин "высокая оптическая чистота" означает соотношении энантиомерной пары, по меньшей мере, 95:5 в пользу требуемого энантиомера.

-Пинен, используемый в настоящем способе, может представлять собой (1R)-(+)--пинен или (1S)-(-)--пинен, в котором энантиомерный избыток может быть низким, вплоть до приблизительно 70%. Таким образом, даже -пинен с оптической чистотой приблизительно 70% обычно приводит к конечному спирту с оптической чистотой приблизительно 94%. -Пинен с оптической чистотой менее приблизительно 70% также может быть использован с небольшой потерей оптической чистоты конечного спирта. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется (1R)-(+)--пинен с ЭИ 70% или выше.

Органический растворитель, используемый в настоящем способе, может быть любым, который практически не мешает проведению требуемой реакции. Предпочтительными растворителями являются полиоксигенированные эфиры. Примеры полиоксигенированных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, 1,2-диметоксиэтан, диглим, триглим и им подобные соединения. Предпочтительным полиоксигенированным растворителем является 1,2-диметоксиэтан.

Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно -40 до приблизительно 60^oC. Предпочтительно во время добавления трихлорида бора к другим реагентам температуру реакционной смеси поддерживают при приблизительно 0^oC или ниже; впоследствии температура может быть повышена до приблизительно 40^oC. Реакции дают протекать по существу до завершения, что происходит за время от приблизительно 15 минут до приблизительно 2 часов; как правило, реакция по существу завершается за приблизительно 30 минут. Ход реакции можно контролировать способами, известными в данной области; например, потребления -пинена может контролироваться с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или путем определения отношения изопинокамфеола (получаемого окислением диизопинокамфеилхлорборана пероксидом водорода) к -пинену с использованием газохроматографического анализа.

Реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.

Мольное отношение боргидрида натрия к трихлориду бора составляет предпочтительно 1:1.1. Мольное отношение -пинена к боргидриду натрия и к трихлориду бора составляет по меньшей мере 4:1:1.1.

Полученная по описанному выше способу композиция, содержащая диизопинокамфеилхлорборан, может быть использована без дополнительной очистки для хирального восстановления прохиральных кетонов.

Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ восстановления прохирального кетона с получением оптически активного спирта с высокой оптической чистотой, который включает:

(а) контактирование боргидрида натрия и трихлорида бора с -пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан;

(б) взаимодействие прохирального кетона с композицией, полученной на стадии (а), с получением соответствующего оптически активного спирта с высокой оптической чистотой.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения указанный -пинен представляет собой (1R)-(+)--пинен, указанный диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I:



указанный кетон имеет формулу II:



и указанный спирт имеет формулу III:



А представляет собой -CH=CH-S- или -CH=CH-CH=CH-;

заместители R¹ и R² независимо представляют собой водород или галоген;

заместитель R³ представляет собой CO₂R⁶, COR⁶ или CO(R⁷)₂-O-R⁸;

заместитель R⁶ представляет собой водород или низший алкил;

заместитель R⁷ представляет собой низший алкил; и

заместитель R⁸ представляет собой водород или гидроксизащитную группу; и указанный растворитель представляет собой полиоксигенированный эфир.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения заместители R¹, R² и бициклический гетероцикл, к которому они присоединены, вместе представляют собой 7-хлорхинолинильный фрагмент.

В способе настоящего изобретения стадию (а) проводят в соответствии с описанной ранее методикой. Стадию (б) способа предпочтительно проводят в эфирном растворителе. Более конкретно эфирные растворители включают, но не ограничиваются только ими, эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-н.-бутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофуран, фуран, 2-метил-тетрагидрофуран и 2-этокситетрагидрофуран, наиболее предпочтительно использовать тетрагидрофуран.

Реакция может проводиться при температуре от -25 до 25^oC, предпочтительно от приблизительно -20 до приблизительно 0^oC. Реакции дают протекать по существу до завершения в течение от приблизительно 1 до 100 часов; при использовании прохирального кетона и диизопинокамфеилхлорборана предпочтительного варианта осуществления изобретения, конверсия до оптически активного спирта, как правило, составляет 90% в течение приблизительно 3 часов при температуре приблизительно -20^oC; дальнейшее превращение может быть ускорено путем нагревания реакционной смеси до приблизительно 0^oC. Реакцию предпочтительно проводят при давлении окружающей среды и в инертной атмосфере, например в азоте. По окончании требуемый оптически активный спирт может быть выделен обычными способами, например, с помощью кристаллизации, что приводит к желаемому оптическому изомеру с энантиомерным избытком до 99%.

Диизопинокамфеилхлорборан является полезным реагентом для восстановления прохиральных кетонов до соответствующих хиральных гидроксисоединений. Соединения формулы III иллюстрируют полезность хиральных гидроксисоединений. Соединения формулы III являются промежуточными при получении антагонистов лейкотриена формулы IV:



где А принимает значения, определенные ранее;

заместители R^a, R^b представляют собой, между прочим, водород или галоген; и

заместитель R^c может представлять собой CO₂R^d, COR^d или C(R^e)₂-OH;

заместитель R^d может представлять собой водород или низший алкил;

заместитель R^e может представлять собой низший алкил;

ALK представляет собой, например, циклопропил-1,1-(бис)метилен, изопропил и т. д. Соединения формулы IV полезны как антиастматические, антиаллергические, противовоспалительные и цитозащитные терапевтические агенты. Получение этих антагонистов лейкотриена с использованием хиральных гидроксисоединений формулы III описано в патенте США 5270324 и в Европейской Патентной опубликованной заявке 604114, а также в находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке США с серийным номером 08/174931. Вышеупомянутые патент США, Европейская Патентная заявка и находящаяся на одновременном рассмотрении патентная заявка США также описывают получение предшественников прохиральных кетонов формулы II.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения.

Пример 1

Получение диизопинокамфеилхлорборана in situ

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещают NaBH₄ (1.89 г, 50.0 ммолей) и вытесняют азотом воздух. Добавляют диметоксиэтан (30 мл) и (+)--пинен (85% ЭИ, 31.8 мл, 200 ммолей) и полученную смесь охлаждают до -20^oC. Добавляют раствор BCl₃ (55 мл, 1.0 М в гептане, 55.0 ммолей) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0^oC (15 мин). Смесь выдерживают последовательно при 0^oC в течение 15 минут, при комнатной температуре в течение 1 часа и при 40^oC в течение 1 часа с получением хирального восстанавливающего агента диизопинокамфеилхлорборан.

Пример 2

Восстановление 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)- фенил)-3-оксопропил)бензоата до метил 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2- хинолинил)этенил)фенил)-3(S)-гидроксипропил)бензоата.

В отдельной колбе в атмосфере азота готовят суспензию метил 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-оксопропил)-бензоата (в дальнейшем - кетоэфир, 25.77 г, 97.3% вес. , 55 ммолей) в тетрагидрофуране (200 мл) и затем охлаждают до -20^oC. К кетоэфиру добавляют охлажденную суспензию хирального восстанавливающего реагента примера 1 (при -20^oC) и полученную смесь выдерживают при -20^oC в течение нескольких часов и затем при 0^oC в течение 1 часа.

Реакцию гасят бензальдегидом (15 мл), смесь нагревают до 40^oC и выдерживают в течение 1.5 часов. После охлаждения до 20^oC смесь медленно вливают в интенсивно перемешиваемый водный раствор K₂CO₃ (30% вес., 100 мл). Перемешивание продолжают до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. Органический слой отделяют, фильтруют и затем концентрируют до 1/3 его исходного объема (вакуум 20-23 дюйма (508-584.2 мм), температура бани 40-50^oC). Добавляют гептан (120 мл), затем воду (3 мл), чтобы вызвать кристаллизацию. Добавляют еще гептан (120 мл) и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 4 часов для завершения кристаллизации. После фильтрования и промывки осадка смесью ТГФ/гептан (1/5, до тех пор пока фильтрат не станет почти бесцветным, 120 мл) и сушки в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40^oC, получают 25.3 г названного моногидрата (S)-гидроксиэфира в виде желтого твердого вещества (выход 94.7%, в пересчете на степень чистоты 98% вес. ) ЭИ% составляет 99.0%.