производные нафтиламида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ лечения психотических состояний

Формула изобретения

1. Производные нафтиламида формулы (I)



в которой R¹ - галоген, цианогруппа;

R² - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;

R³ - фенил незамещенный или замещенный 1 - 2 заместителями, выбранными из C_1-6алкила, галогена, C_1-6алкокси или тио-C_1-6алкокси, 4-пиридинил, 3-бензизотиазолил или 7-бензо[b]фуранил,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Производные нафтиламида формулы (I) по п.1, в которой R¹ - галоген или цианогруппа, а R²- метил или этил.

3. Производные нафтиламида формулы (I) по п.1, представляющие собой

4-бром-N-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил)] этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-[2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил] -2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-[2-(4-пиридин-2-ил-1-пиперазинил)этил]-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-{ 2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] этил}-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-{ 2-[4-(2-пропилсульфанил-фенил)-1-пиперазинил]-этил} -2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-[2-(4-о-толил-1-пиперазинил)этил] -2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)-1-пиперазинил] этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил] этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил] этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил] этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-этокси-N-{ 2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] этил} -2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-этокси-N-[2-(4-пиридин-2-ил-1-пиперазинил)этил] -2-нафталенкарбоксамид;

4-циано-1-метокси-N-[2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил] -2-нафталенкарбоксамид;

N-{ 2-[4-3-(бензизотиазолил)-1-пиперазинил] этил} -4-бром-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид и N-{ 2-[4-(7-бензо[b]фуранил)-1-пиперазинил]этил}-4-бром-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид.

4. Способ лечения психотических состояний путем введения больному терапевтически эффективного количества производного нафтиламида, отличающийся тем, что в качестве производного нафтиламида используют соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в виде подходящего препарата.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным нафтиламида, обладающим биологическими свойствами, а также к способу лечения психотических состояний.

Антагонисты допамина Д2 являются общеизвестными антипсихотическими агентами. Недавно обнаружили рецептор допамина Д3, который, видимо, ответствен за некоторые из действий антипсихотропических агентов (см. Jean-Charles Schwartz и др., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, в Novel Antipsychotic Drugs, под ред. H. Y. Meltzer, издательство Raven Press, Нью-Йорк, 1992 г. , стр. 135-144). Идентификация местонахождения рецептора допамина Д3 в зоне головного мозга позволяет полагать, что избирательный антагонист Д3 сохраняет антипсихотическое действие рецепторов Д2, однако не имеет их неврологические побочные действия (см. P. Sokoloff и др., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics, в Nature, 347: 146 (1990 г.); P. Sokoloff и др., Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor, в Arzneim.-Forsch./Drug Res., 42(1): 224 (1992 г.)).

В опубликованной заявке EP N 539281 A1 описаны производные нафтиламида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые пригодны в качестве антипсихотических, антидепрессивных, психостимулирующих, антиаутистических агентов, агентов против Паркинсонизма и агентов против гипертензии.

Задачей изобретения является расширение ассортимента высокоактивных производных нафтиламида в качестве обладающих избирательностью относительно субтипа рецептора допамина Д3 допаминергических агентов, которые можно использовать в способе лечения психозов.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными нафтиламида общей формулы (I)



в которой R¹ - галоген, цианогруппа,

R² - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,

R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C_1-6 алкила, галогена, C_1-6 алкокси или тио-C_1-6 алкокси, 4-пиридинил 3-бензизотиазолил или 7-бензо[b]фуранил

и их фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями.

Фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений формулы (I) являются, например, соли нетоксичных неорганических кислот, например хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, ортофосфорной кислоты, серной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, фосфорной кислоты и т. п. , а также соли нетоксичных органических кислот, например алифатических моно- и дикарбоновых кислот, гидроксильных алканоильных кислот, алкандиоических кислот, ароматических кислот, алифатических кислот, ароматических сульфокислот и т. д. Таким образом, указанные соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат и т.п. Другими возможными солями являются соли аминокислот, например, аргинат и т.п., глуконат, галактуронат.

Кислотно-аддитивные соли указанных основных соединений получают путем взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты, в результате чего образуется соль известным образом. Свободную основную форму можно вновь получать путем приведения соли в контакт с основанием и выделения свободного основания известным методом. Свободные основания отличаются от их соответствующих солей относительно определенных физических свойств, например растворимости в полярных растворителях, однако в остальном соли являются равноценными с их соответствующим свободным основанием в области фармацевтического применения согласно настоящему изобретению.

Некоторые представители предлагаемых соединений могут иметься в нерастворенном или же в растворенном виде, включая гидратированную форму. В общем растворенные формы, включая гидратированную форму, равноценны с нерастворенными формами, и они также охватываются настоящим изобретением.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), у которых R¹ - галоген или цианогруппа, а R² - метил или этил.

В частности предпочитаются соединения, выбранные из группы, включающей

4-бром-N-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил] этил}-1-метокси-2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-[2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил] -2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-[2-(4-пиридин-2-ил-1-пиперазинил)этил] -2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-{ 2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил}-2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-{ 2-[4-(2-пропилсульфанил-фенил)-1- пиперазинил]этил} -2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-метокси-N-[2-(4-о-толил-1-пиперазинил)этил] -2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил]этил}-1-метокси-2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]этил}-1-метокси-2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]этил}-1-метокси-2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил]этил}-1-метокси-2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-N-{ 2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]этил}-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-этокси-N-{ 2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] этил}-2- нафталенкарбоксамид;

4-бром-1-этокси-N-[2-(4-пиридин-2-ил-1-пиперазинил)этил]-2- нафталенкарбоксамид;

4-циано-1-метокси-N-[2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил] -2- нафталенкарбоксамид;

N-{ 2-[4-(3-бензизотиазолил)-1-пиперазинил] этил} -4-бром-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид;

N-{ 2-[4-(7-бензо[b] фуранил)-1-пиперазинил] этил}-4-бром-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Способность соединений формулы (I) к избирательному связыванию с рецептором допамина Д3 выявлялась путем определения ингибирования связывания [H³] спиперона к рецепторам Д2 и Д3 человека с применением опыта, описанного R.G. MacKenzie и др. (см. Characterization of the human D3 dopamine receptor expressed in transfected cell lines, в Eur. J. Pharmacol. 266: 79 (1994 г.)) и способности к обратимой вызываемой амфетамином стимуляции двигателей системы в крысе по методике, описанной R.В. Parker (см. Life Sci., 22: 1067-1076 (1978 г. )). Эта методика представляет собой традиционный опыт для предсказания антипсихотического действия антагонистов допамина. Известно, что амфетамины повышают высвобождение допамина в головном мозге, что приводит к подобным психозным явлениям в человеке. Дача амфетамина грызунам приводит к болезненному состоянию, проявляющемуся в повышенной двигательной активности. Снятие этой двигательной активности в грызунах вследствие снижения уровня допамина указывает на антипсихотическую активность в человеке. Приведенные в таблице данные показывают связывающую рецептор активность и антипсихотическую активность соединений формулы (I) (см. в конце описания).

Аналогичную активность проявляют и другие соединения согласно изобретению.

С учетом вышеприведенных биологических данных дополнительным объектом изобретения является способ лечения психотических состояний путем введения больному терапевтически эффективного количества производного нафтиламида, который заключается в том, что в качестве производного нафтиламида используют соединение вышеприведенной формулы (I) или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в виде подходящего препарата.

Соединения вышеприведенной формулы (I) можно получать известными способами, например путем взаимодействия соединения формулы (II)



в которой R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

с соединением формулы (III)



в которой R³ имеет вышеуказанные значения. в присутствии связывающего агента, например изобутил-хлороформата, и основания, например триэтиламина или т. п. , или дициклогексилкарбодиимида или т.п., в среде растворителя, например, тетрагидрофурана, дихлорметана или т.п., при температуре примерно 0^oC.

Соединение формулы (III) получают из соединения формулы (IV)



в которой R³ имеет вышеуказанные значения,

в присутствии восстанавливающего агента, например алюмогидрида лития или т. п. , в среде растворителя, например тетрагидрофурана или т.п., при температуре примерно 0^oC. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в присутствии алюмогидрида лития в среде тетрагидрофурана при температуре примерно 0^oC.

Соединение формулы (IV) получают путем взаимодействия соединения формулы (V)



в которой R³ имеет вышеуказанные значения,

с соединением формулы (VI)

Hal-CH₂-CH,

в которой Hal означает галоген,

в присутствии основания, например карбоната или гидроксида щелочного металла, например карбоната калия или т.п., или карбоната или гидроксида щелочноземельного металла, в среде растворителя, например ацетонитрила или т. п. , при температуре примерно от комнатной до температуры флегмы растворителя. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии карбоната калия в среде ацетонитрила примерно при температуре флегмы.

Соединения формул (II), (V) и (VI) или известны, или их можно получать известными методами.

Соединения согласно изобретению можно давать в форме самых различных препаратов, предназначенных для оральной или парентеральной дачи. Например, предлагаемые соединения можно дать путем внутривенной, внутримышечной, внутрикожной, подкожной, внутридуоденальной или внутрибрюшинной инъекции, или же их можно дать путем ингаляции, например, через нос. Далее, предлагаемые соединения можно дать трансдермально.

Для получения фармацевтических композиций с использованием соединений формулы (I) можно применять или твердые, или жидкие фармацевтически приемлемые носители. Твердые препараты могут иметься в виде порошка, таблеток, пилюлей, капсул, суппозиториев, или способного к диспергированию гранулята. В качестве твердого носителя можно взять одно или несколько веществ, одновременно пригодных в качестве разбавителя, вкусового агента, связывающего агента, консервирующего агента, способствующего растворению таблеток агента, или материала капсулы.

В порошках носитель представляет собой мелкораспределенное твердое вещество, смешанное с мелкораспределенным активным веществом.

В таблетках активное вещество в пригодном соотношении смешано с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, и смесь переведена в компактную таблетку желаемых формы и размера.

В порошках и таблетках активное вещество имеется предпочтительно в количестве от 5 или 10 примерно до 70 процентов. Пригодными носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, воск с низкой точкой плавления, кокосовое масло и т.п. В данном контексте под термином "препарат" в случае капсул следует понять совокупность активного вещества с заключающим его материалом в качестве носителя, образующим капсулу, в котором заключено активное вещество с дальнейшими носителями или без них. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, cachets и lozenges можно использовать в виде отдельных доз, имеющихся в твердом виде и способных к оральной даче.

Для получения суппозиториев сперва расплавляют воск, имеющий низкую точку плавления, например смесь глицеридов жирных кислот или кокосовое масло, а затем при размешивании в нем гомогенно диспергируют активное вещество. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы пригодного размера и охлаждают, причем суппозитории отвердевают.

В качестве препаратов в жидкой форме можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например растворы в воде или воде и пропиленгликоле. Жидкие препараты, предназначенные для парентеральной инъекции, могут иметься в качестве раствора в воде и полиэтиленгликоле.

Водные растворы, пригодные для оральной дачи, можно получать путем растворения активного вещества в воде и добавления, в случае необходимости, пригодных красителей, вкусовых агентов, стабилизаторов и загустителей.

Далее, предназначенные для оральной дачи суспензии можно получать путем диспергирования мелкораспределенного активного вещества в воде, содержащей вязкий материал, например, естественные или синтетические каучуки, смолы, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия или другие известные суспендирующие агенты.

Возможны также твердые препараты, предназначенные для приготовления жидких препаратов для оральной дачи непосредственно перед использованием. В качестве таких жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, кроме активного вещества, красители, вкусовые агенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и естественные подслащивающие вещества, диспергаторы, загустители, растворяющие агенты и т.п.

Предпочтительно фармацевтический препарат имеется в виде отдельных доз. Это означает, что препарат подразделен на индивидуальные дозы, содержащие пригодные количества активного вещества. Отдельные дозы могут быть упакованы, причем одна единица, например коробка, содержит определенное количество препарата, например упакованные таблетки, капсулы, порошки в бутылочках или ампулах. Отдельная доза может представлять собой также саму капсулу, таблетку, или же определенное количество указанных единиц в упакованном виде.

Количество активного вещества в одной дозе может колебаться и составлять 1 - 1000 мг, предпочтительно 10 - 100 мг в зависимости от конкретной формы дачи и силы действия активного вещества. В случае необходимости композиция может содержать и другие совместимые агенты, обладающие терапевтическим действием.

В случае использования в рамках предлагаемого способа лечения психозов соединения дают в количестве примерно 1 - 50 мг на 1 кг веса тела в сутки в качестве начальной дозы. Предпочтительной является суточная доза в количестве примерно 5 - 25 мг на 1 кг веса тела. Однако доза может варьироваться в зависимости от потребностей больного, серьезности заболевания, и конкретно используемого соединения. Специалист в данной области в состоянии определить подходящую дозу в каждом конкретном случае. В общем лечение начинают с дозой, меньшей оптимальной дозы, а затем дозу повышают медленно до достижения оптимального результата в имеющихся условиях. При желании ради удобности общую суточную дозу можно разделять на отдельные дозы, которые дают по нескольким порциям в день.

Получение соединений формулы (I) поясняется следующими примерами.

Пример 1. 4-Бром-N-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил}-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид

Стадия А: Получение 4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинацетонитрила

0,5 г (0,0216 моль) 2,3-дихлорфенилпиперазина, 1,37 мл (0,0216 моль) хлорацетонитрила и 14,95 г (0,0108 моль) карбоната калия подают в ацетонитриле и нагревают при температуре флегмы в течение 18 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, и полученный остаток распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и сгущают, в результате чего получают 5,45 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества: точка плавления: 89-92^oC.

Стадия Б: Получение 4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинэтанамина

Раствор 5,45 г (0,0202 моль) 4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинацетонитрила в 50 мл сухого тетрагидрофурана при 0^oC каплями добавляют к суспензии 0,84 г (0,210 моль) алюмогидрида лития в 50 мл сухого тетрагидрофурана. Суспензию размешивают при 0^oC в течение 3 ч, затем каплями добавляют 2 н. гидроокись натрия.

Полученную смесь фильтруют через силикат марки Celite и сгущают в вакууме, причем получают 5,7 г целевого соединения в виде желтого масла.

Стадия В: Получение 4-бром-N-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-1- пиперазинил] этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамида

1,24 мл (8,87 ммоль) триэтиламина и 0,50 мл (3,9 ммоль) изобутилхлороформата при 0^oC добавляют к 1,0 г (3,55 ммоль) 1-метокси-4-бром-2-нафтоновой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана и размешивают в течение 1 ч. К полученному смешанному ангидриду добавляют 0,97 г (3,55 ммоль) 4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинэтанамина в 5 мл сухого тетрагидрофурана и продолжают размешивать в течение 18 ч, причем смеси дают медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают, в результате чего получают 0,27 г целевого соединения в виде белого твердого вещества: точка плавления: 137^oC.

Аналогично примеру 1 получают еще следующие соединения.

Пример 2. 4-Бром-1-метокси-N-[2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил]-2- нафталенкарбоксамид: точка плавления: 112-114^oC.

Пример 3. 4-Бром-1-метокси-N-[2-(4-пиридин-2-ил-1- пиперазинил)этил]-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 201^oC.

Пример 4. 4-Бром-1-метокси-N-{2-[4-(2-метоксифенил)-1- пиперазинил]этил} -2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 198^oC.

Пример 5. 4-Бром-1-метокси-N-{2-[4-(2-пропилсульфанилфенил)-1- пиперазинил]этил}-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 206^oC.

Пример 6. 4-Бром-1-метокси-N-[2-(4-о-толил-1-пиперазинил)этил]-2- нафталенкарбоксамид; точка плавления: 190^oC.

Пример 7. 4-Бром-N-{2-[4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил]этил}-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 192^oC.

Пример 8. 4-Бром-N-{2-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]этил}-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 158^oC.

Пример 9. 4-Бром-N-{2-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]этил-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 113-114^oC.

Пример 10. 4-Бром-N-{ 2-[4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил]этил)-1- метокси-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 153^oC.

Пример 11. 4-Бром-N-{2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1- пиперазинил]этил}-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления 143^oC.

Пример 12. 4-Бром-1-этокси-N-{2-[4-(2-метоксифенил)-1- пиперазинил]этил} -2-нафталенкарбоксамид; точка плавления 130^oC.

Пример 13. 4-Бром-1-этокси-N-[2-(4-пиридин-2-ил-1- пиперазинил)этил]-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления 100-104^oC.

Пример 14. 4-Циано-1-метокси-N-[2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил]-2- нафталенкарбоксамид: точка плавления: 128-129^oC

Пример 15. N-{2-[4-(3-Бензизотиазолил)-1-пиперазинил]этил}-4- бром-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления 125-126^oC.

Пример 16. N-{2-[4-(7-Бензо[b]фуранил)-1-пиперазинил]этил}-4- бром-1-метокси-2-нафталенкарбоксамид; точка плавления: 136^oC.