бромид l-(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2- фенилпропокси)-8-метил- 8-(1-метилэтил)-8-азони- абицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100% и ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином

Формула изобретения

1. Бромид-L-(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана с чистотой 90 - 100%, предпочтительно 95 - 100%.

2. Ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, отличающийся тем, что он содержит соединение по п.1 и, при необходимости, обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к средствам с бронхоспазмолитической активностью, в частности к бромиду L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1- метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана с чистотой 90-100%, и ингаляционному препарату для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином.

Известно применение (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-(1- метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана и его солей, в частности его бромида (известный под названием ипратропиумбромид) в качестве активного вещества в лекарствах с антихолинергической активностью (см. заявку DE N 4140861, кл. C 07 D 451/10, опуб. 17.06.1993 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента бронхоспазмолитических средств.

Поставленная задача решается предлагаемым бромидом L-(-)-энантиомера (эндо, син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8- метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100%, предпочтительно 95-100%.

Поставленная задача также решается ингаляционным препаратом для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащим бромид L-(-)-энантиомера вышеуказанного октана и при необходимости обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества.

Получение бромида L-(-)-энантиомера вышеуказанного соединения, ипратропиума, поясняется следующим примером.

Пример 1. 18 г бромида ипратропиума отделяют жидкостной хроматографией под давлением на колонке типа Chiracel OD (250 х 20 мм) в подвижной фазе, содержащей гексан, метанол, этанол и насыщенный раствор бромида натрия в среде спирта в соотношении 600:250:150:1 (скорость подачи 6 мл/мин, длина волны 254 нм, чувствительность 0,5 абсорбционной единицы (A.U.F.S. = Absorbance Units Full Scale), исходный раствор: 1 г бромида ипратропиума в среде 5 мл этанола + 5 мл подвижной фазы + 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты).

Путем повторной хроматографии и перекристаллизации из этанола получают L-(-)-энантиомер, белые кристаллы, т.п. 239-240^oC (разл.), удельное вращение []²_D⁰ = -24,06 (c = 1,014; H₂O), чистота энантиомера 97,4% (в результате жидкостной хроматографии под давлением).

Элементный анализ и спектр подтверждают наличие указанного энантиомера.

Предлагаемое активное вещество можно переводить в ингаляционные препараты, примеры которых приводятся.

Примеры препаратов (данные по содержанию ингредиентов указаны в весовых процентах).

Пример 2.

Аэрозоли

Предлагаемое активное вещество - 0,005

Сорбитантриолеат - 0,1

Монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотношении 2:3 - До 100

Полученную путем перемешивания ингредиентов суспензию помещают в обычный баллон с клапанным устройством и распылительной головкой. При каждом нажатии выделяется, например, 50 мкл суспензии. Активное вещество может содержаться при необходимости и в более высоких дозах (например, 0,02 вес.%).

Вместо хлорсодержащих пропеллентов можно также использовать альтернативные пропелленты, как 1,1,1,2-тетрафторэтан и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан.

Пример 3.

Ингаляционные порошки

Микронизированные порошки с размером частиц 0,5-7 мкм смешивают с микронизированной лактозой и подают при необходимости вместе с другими добавками в твердые желатиновые капсулы. В каждую капсулу подают, например, 0,01 мг активного вещества и 5 мг лактозы. Для ингаляции можно использовать стандартные ингаляторы.

Пример 4.

Ингаляционные растворы

Можно также использовать жидкие растворы активного вещества, причем для получения аэрозоля можно использовать, например, устройство, описанное в международной опубликованной заявке WO 91/14468. При каждом нажатии выделяется, например, 0,005 мг активного вещества.

Лучшая биологическая активность предлагаемого L-(-)-энантиомера по сравнению с рацематом подтверждается результатами опытов на наркотизированных собаках, которые представлены на чертеже.

На чертеже показано процентное ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма в зависимости от времени. При этом пунктирная линия показывает ингибирование при использовании бромида L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана, а сплошная линия - ингибирование при использовании соответствующего рацемата. Дают 5 мкг чистого L-(-)-энантиомера и соответственно 10 мкг рацемата. Чистый L-(-)-энантиомер дают 5 экспериментальным животным, а рацемат - 7 экспериментальным животным.

Чертеж показывает, что ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у собаки достигает своего пика (приблизительно 55%) через 10 мин после дачи аэрозоля, содержащего предлагаемый L-(-)-энантиомер бромида ипратропиума (см. сплошную кривую), а через 60 мин уже достигается исходный уровень. При использовании того же количества L-(-)-энантиомера, содержащегося в исследуемом рацемате, через 10 мин достигается 60%-ное ингибирование, а только через 180 мин достигается исходный уровень.

Согласно измеряемым периодам полураспада продолжительность активности предлагаемого L-(-)-энантиомера приблизительно в 4 раза дольше продолжительности активности рацемата.

Предлагаемое активное вещество можно также использовать в комбинации с другими лекарственными веществами, например ₂- миметическими средствами, причем по сравнению с раздельным применением используемые дозы ₂-миметических средств составляют 50-100%.

В качестве примера можно назвать бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, зальбутамол, зальметерол, зульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, 1-(2-фтор-4-оксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол, эритро-5"-окси-8"-(1-окси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)-этанол, 1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)-этанол.

Возможны комбинации с ингаляционно применяемыми стероидами, такими как будезонид, беклометазон (или 17,21-дипропионат), дексаметазон-21-изоникотинат, флунизолид, а также с противоаллергическими средствами, такими как динатрийкромогликат, недокромил, эпинастин. Эти вещества можно также использовать в равных или меньших дозах, чем при их раздельном применении.