новые формы тиотропия бромида и способы их получения

Формула изобретения

1. Кристаллический тиотропия бромид, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,2, 26,5, 28,0 и 31,2±0,2 градусах 2-тета.

2. Кристаллический тиотропия бромид по п.1, дополнительно характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 8,9, 15,6, 17,7, 21,7, 23,4 и 24,3±0,2 градусах 2-тета.

3. Кристаллический тиотропия бромид по п.2, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, как показано на фиг.12.

4. Кристаллический тиотропия бромид по п.1, дополнительно характеризующийся потерей веса приблизительно <0,1% посредством TGA.

5. Кристаллический тиотропия бромид по п.4, дополнительно характеризующийся кривой TGA, как изображено на фиг.13.

6. Кристаллический тиотропия бромид по п.1, дополнительно характеризующийся термограммой DSC, имеющей эндотермический пик при приблизительно 227°С.

7. Способ получения кристаллического тиотропия бромида по п.1, содержащий нагревание сольвата тиотропия бромида до температуры в пределах от приблизительно 160°С до приблизительно 170°С.

8. Кристаллический тиотропия бромид, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,9, 21,1, 21,4 и 34,43±0,2 градусах 2-тета.

9. Кристаллический тиотропия бромид по п.8, дополнительно характеризующийся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,5, 15,3, 18,1, 19,9, 20,9, 21,1, 21,4, 23,9, 25,1, 27,1 и 34,4±0,2 градусах 2-тета.

10. Кристаллический тиотропия бромид по п.9, дополнительно характеризующийся структурой PXRD, изображенной на фиг.14.

11. Кристаллический тиотропия бромид по п.8, дополнительно характеризующийся стадией потери веса приблизительно 5,9% при температуре от приблизительно 125°С до приблизительно 184°С посредством TGA.

12. Кристаллический тиотропия бромид по п.11, дополнительно характеризующийся рентгенограммой PXRD, изображенной на фиг.15.

13. Кристаллический тиотропия бромид по п.12, дополнительно характеризующийся термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик при приблизительно 158°С и второй эндотермический пик при приблизительно 229°С.

14. Кристаллический н-пропаноловый сольват тиотропия бромида по п.8, где указанная кристаллическая форма является геми-н-пропаноловым сольватом тиотропия бромида.

15. Способ получения кристаллического н-пропанолового сольвата тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,9, 21,1, 21,4 и 34,4±0,1 градусах 2-тета, содержащий получение раствора тиотропия бромида в н-пропаноле и охлаждение до температуры от приблизительно 55°С до приблизительно 25°С для получения суспензии.

16. Кристаллическая форма по пп.1 и 8, где любая из указанных форм тиотропия бромида содержит не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида.

17. Тиотропия бромид по п.16, где любая из указанных форм тиотропия бромида содержит не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида.

18. Микродисперсные формы тиотропия бромида по пп.1 и 8.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергическим действием, содержащая по меньшей мере одну форму тиотропия бромида по пп.1 и 8 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергическим действием, содержащая по меньшей мере одну форму тиотропия бромида по пп.1 и 8, полученные способом настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергическим действием, содержащая по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида по пп.1 и 8, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергическим действием, содержащая по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида по пп.1 и 8, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта заявка испрашивает преимущество даты регистрации Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/752672, поданной 19 декабря 2005; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/754530, поданной 27 декабря 2005; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/761437, поданной 23 января 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/774051, поданной 15 февраля 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/780310, поданной 7 марта 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/832189, поданной 20 июля 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/851223, поданной 12 октября 2006; и Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/852740, поданной 18 октября 2006, раскрытия которых тем самым включены здесь посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

Тиотропия бромид является антихолинергическим веществом со специфичностью к мускариновым рецепторам. Таким образом, оно предоставляет терапевтический эффект при лечении астмы или хронической обструктивной болезни легких ("ХОБЛ").

Химическим названием тиотропия бромида является (1 , 2 , 4 , 5 , 7 )-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0]нонана бромид или 6 ,7 -эпокси-3 -гидрокси-8-метил-1 H,5 H-тропания бромид, ди-2-тиенилгликолят, и он имеет следующую структуру:

Тиотропия бромид доступен коммерчески как SPIRIVA® HandiHaler®, доступный от Boehringer Ingelheim, в котором он присутствует в виде моногидратной формы.

Получение и кристаллизация тиотропия бромида из ацетона и метанола раскрыты в Патенте Соединенных Штатов № 5610163, предоставляя продукт, имеющий точку плавления 217-218°C.

Кристаллические формы тиотропия бромида также были опубликованы в различных публикациях, таких как Патент Соединенных Штатов № 6777423, который описывает кристаллический моногидрат тиотропия бромида, Патент Соединенных Штатов № 6608055, который описывает кристаллическую форму безводного тиотропия бромида, WO № 2005/042527, который описывает другую кристаллическую форму безводного тиотропия бромида, и публикация № IPCOM000143595D, которая описывает кристаллический сольват дихлорметана тиотропия бромида.

Образование различных кристаллических форм (полиморфизм) является свойством некоторых молекул и молекулярных комплексов. Одна и та же молекула, такая как тиотропия бромид в вышеупомянутой формуле, может дать начало множеству твердых тел, обладающих различными физическими свойствами, как точка плавления, структура преломления рентгеновский лучей, характер поглощения в инфракрасной области спектра и спектр ЯМР. Различия в физических свойствах полиморфов являются результатом ориентации и межмолекулярных взаимодействий прилегающих молекул (комплексные соединения) в блочном твердом теле. Соответственно, полиморфы являются различными твердыми телами, совместно использующими ту же самую молекулярную формулу, однако полиморфы обладают различными выгодными и/или неблагоприятными физическими свойствами по сравнению с другими формами в семействе полиморфа. Одним из самых важных физических свойств фармацевтических полиморфов является их растворимость в водном растворе.

Открытие новых кристаллических полиморфных форм лекарственного средства увеличивает репертуар материалов, которые имеются в наличии у ученых, занимающихся композициями, для проектирования фармацевтических лекарственных форм дозировки лекарства с направленным профилем высвобождения выпуска и/или другими желательными характеристиками. Поэтому существует потребность найти дополнительные кристаллические формы тиотропия бромида.

Подобные преимущества могут появиться из новых сольватов, которые могут привести к другим полиморфам, могут предоставить лучший способ получения все еще других форм или сольватов или могут предоставить преимущества способа получения.

Краткое описание изобретения

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 1, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 8,7, 15,3, 15,5 и 25,3±0,2 градусах 2-тетa.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 1 тиотропия бромида, включающий кристаллизацию формы тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющей отношение приблизительно 1/3 (об./об.).

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 2, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 23,1, 23,6, 24,1, 30,1 и 30,3±0,2 градусах 2-тетa.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 2 тиотропия бромида, включающий кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, состоящей из метанола и ацетона в отношении приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.).

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 27,7, 27,8, 30,3 и 30,5±0,2 градусах 2-тетa. Эта форма может быть обозначена как форма 6.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 6 тиотропия бромида посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида от смеси, включающей уксусную кислоту, метанол и гептан.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначаемую как форма 7, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 8,8, 9,0, 11,7 и 17,7±0,2 градусах 2-тета.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 7 тиотропия бромида, полученного посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей смесь растворителя, содержащей уксусную кислоту и ацетонитрил, и антирастворителя, содержащего диизопропиловый эфир.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначаемую как форма 8, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 16,2, 16,5, 28,0, и 28,3±0,2 градусах 2-тета.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет н-пропаноловый сольват тиотропия бромида.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 9.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет геми-н-пропаноловый сольват, обозначаемый как форма 9, характеризующийся единичным кристаллом XRD следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Рс (номер 7); параметры элементарной ячейки: а, b, с: 13,4245, 12,0419, 13,6027 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103, 818, 90 [град], соответственно, и объем: 2135,3 [ų], Z 4 для состава С_20,5 Н₂₆ВrNO_4,5S₂; и вычисленная плотность D 1,53 [г/см³]. Упомянутая форма геми-н-пропанолового сольвата может быть также преимущественно идентифицирована посредством расчетного PXRD, изображенного на фиг.10.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 9 тиотропия бромида посредством кристаллизации тиотропия бромидов из н-пропанола в изотермических условиях.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 11, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD пиками при приблизительно 20,2, 26,5, 28,0, и 31,2±0,2 градусах 2-тета.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 12, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,9, 21,1, 21,4 и 34,4±0,1 градусах 2-тета.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 12 тиотропия бромида посредством предоставления раствора тиотропия бромида в н-пропаноле и охлаждения от температуры приблизительно 55°С до приблизительно 25°С, для получения суспензии.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет аморфный тиотропия бромид.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения аморфной формы тиотропия бромида посредством способа, включающего лиофилизацию раствора тиотропия бромида в воде, трет-бутаноле, метаноле или их смеси.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы моногидрата тиотропия бромида, характеризующегося посредством PXRD пиками при 8,9, 11,9, 13,5 2-тета посредством способа, включающего предоставление смеси тиотропия бромида в воде.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет микродисперсные формы тиотропия бромида, обозначаемые как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 и аморфную.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 3, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90, и 21,45±0,2 градусах 2-тета, посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 3/1 (об./об.), соответственно.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 4, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94, и 21,41±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из этанола.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из изопропанола.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71, и 21,30±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из н-бутанола.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, приготовленных согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 1 тиотропия бромида.

На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 2 тиотропия бромида.

На фиг.3 показана кривая TGA формы 2 тиотропия бромида.

На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 6 тиотропия бромида.

На фиг.5 показана кривая TGA формы 6 тиотропия бромида.

На фиг.6 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 7 тиотропия бромида.

На фиг.7 показана кривая TGA формы 7 тиотропия бромида.

На фиг.8 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 8 тиотропия бромида.

На фиг.9 показана кривая TGA формы 8 тиотропия бромида.

На фиг.10 показана расчетная порошковая рентгенограмма XRD формы 9 тиотропия бромида.

На фиг.11 показан ORTEP вид формы 9 тиотропия бромида.

На фиг.12 показано XRD порошковых рентгенограмм формы 11 тиотропия бромида.

На фиг.13 показана кривая TGA формы 11 тиотропия бромида.

На фиг.14 показана XRD порошковая рентгенограмма формы 12 тиотропия бромида.

На фиг.15 показана кривая TGA формы 12 тиотропия бромида.

На фиг.16 показана XRD порошка аморфного тиотропия бромида.

Подробное описание

Как применено здесь, термин "комнатная температура" относится к температуре в пределах от приблизительно 18°C до приблизительно 25°C, предпочтительно в пределах от приблизительно 20°C до приблизительно 22°C.

Способ кристаллизации, раскрытый в американском патенте № 5610163, не в состоянии обучить, каким образом закристаллизовать тиотропия бромид, чтобы последовательно получить ту же самую кристаллическую форму. Следовательно, настоящее изобретение не только предоставляет различные кристаллический и аморфный тиотропия бромид, но также и способы их получения.

Как применено здесь, термин "сольват" относится к кристаллическому веществу, которое включает любой растворитель, отличный от воды, на уровнях больше чем 1%.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 1, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD ( PXRD ) с пиками при приблизительно 8,7, 15,3, 15,5 и 25,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 1 может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 13,3, 18,0, 20,2 и 24,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 1 также может быть преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.1. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 1 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 1 может являться сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно метанолятом. Кристаллическая форма 1 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 1 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Указанная форма 1 тиотропия бромида получена посредством способа, содержащего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.).

Тиотропия бромид, примененный для вышеуказанного способа кристаллизации, так же как и для следующих способов кристаллизации, описанных в этой заявке, может быть получен посредством любого способа, известного квалифицированному специалисту. Например, он может быть получен посредством способа, раскрытого в американском патенте № 5610163.

Кристаллизация сделана посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.), и нагревание. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, более предпочтительно, до приблизительно 57°C.

Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно от -6°C до приблизительно -14°C, более предпочтительно, до приблизительно -10°C. В самом предпочтительном способе осуществления охлаждение постепенно выполняется так, чтобы раствор был охлажден сначала до температуры в пределах от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C, предпочтительно при температуре приблизительно 21°C, что сопровождается охлаждением до второй температуры в пределах от приблизительно -6°C до приблизительно -14°C. Предпочтительно, постепенное охлаждение выполнено в течение приблизительно 3 часов. Далее охлаждение до температуры приблизительно -10°C, предпочтительно, выполнено в течение приблизительно 5 минут.

Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов.

Способ получения формы 1 может далее включать восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в этой области техники, таким как фильтрование, за которым следует высушивание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, 7 часов.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 3, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 23,1, 23,5, 24,1, 30,1 и 30,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 2 может быть далее охарактеризована структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 18,1, 19,9, 21,4, 24,7, 25,2, 26,0 и 27,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 2 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.2. Форма 2 может также быть охарактеризована посредством этапа потери в весе при приблизительно 160°C, от приблизительно 0,8% до приблизительно 2,3%, посредством термогравиметрического анализа ("TGA"). Форма 2 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.3. Форма 2 может быть также охарактеризована дифференциальной сканирующей калориметрической ("DSC") термограммы, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 144°C и второй эндотермический пик в приблизительно 228°C. Форма 2 тиотропия бромида может дополнительно быть охарактеризована точкой плавления приблизительно 207,6°C. Квалифицированные специалисты в области техники признали бы, что форма 2 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.

Форма 2 может являться сольватируемой формой тиотропия бромида, предпочтительно метанолятовым сольватом. Предпочтительно, количество метанола при измерении посредством газовой хроматографии ("GC") составляет приблизительно 4,1%. Кристаллическая форма 2 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 2 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не больше чем приблизительно 5% тиотропия бромида моногидратом при измерении посредством PXRD.

Указанная форма 2 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромид из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.).

Кристаллизация сделана посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор тиотропия бромида предоставлен посредством комбинации тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение от приблизительно 1/1 до приблизительно 3/1 (об./об.), и нагревания. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, более предпочтительно, до приблизительно 60°C.

Как правило, раствор охлаждают для вызывания выпадения кристаллической формы. Предпочтительно, охлаждение осуществляют при температуре от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C. Предпочтительно, этой предельной температуры достигают в течение приблизительно 3 часов. Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов.

Способ получения формы 2 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в этой области техники, такого как фильтрование, за которым следует высушивание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, 7 часов.

Настоящее изобретение далее предоставляет кристаллический тиотропия бромид, характеризующийся структурой PXRD с пиками при приблизительно 27,7, 27,8, 30,3 и 30,5±0,2 градусах 2-тета. Эту форма может быть далее обозначена как форма 6. Эта форма может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,3, 15,3, 18,1, 19,9 и 21,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 6 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.4. Форма 6 может быть далее охарактеризована посредством этапа потери веса при приблизительно 160°C от приблизительно 5,3% до приблизительно 5,7%, посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению гемиуксуснокислого сольвата тиотропия бромида. Форма 6 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.5. Форма 6 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в пределах от приблизительно 146°C до приблизительно 150°C и второй эндотермический пик в пределах от приблизительно 227°C до приблизительно 228°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 6 может быть охарактеризована другими способами, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 6 может быть сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно сольватом уксусной кислоты, более предпочтительно сольватом гемиуксусной кислоты. Предпочтительно, количество уксусной кислоты при измерении посредством GC составляет приблизительно 5,4%. Кристаллическая форма 6 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 6 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Форма 6 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей уксусную кислоту, метанол и гептан.

Способ кристаллизации включает предоставление первого раствора тиотропия бромида из смеси, включающей уксусную кислоту и метанол; добавление н-гептана к первому раствору для получения второго решения, и охлаждение второго раствора для получения суспензии.

Первый раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, включающей уксусную кислоту и метанол, и нагревание.

Отношение уксусной кислоты и метанола в первом растворе, включающем уксусную кислоту и метанол, является предпочтительно от приблизительно 7/1 до приблизительно 7/2 (об./об.), соответственно.

Предпочтительно, первую смесь нагревают до температуры в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, до температуры приблизительно 45°C. Предпочтительно, нагревание проводится в течение приблизительно 1,5 часов.

Предпочтительно, добавление н-гептана к первому раствору сделано по каплям. Предпочтительно, капельное дополнение проведено в течение периода по меньшей мере от приблизительно 20 до приблизительно 40 минут. Предпочтительно, добавление сделано при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, при температуре приблизительно 45°C. После добавления н-гептана полученный второй раствор поддерживают при вышеуказанных температурах в течение от приблизительно получаса до приблизительно одного часа.

Как правило, второй раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Для получения суспензии второй раствор охлаждают, предпочтительно, до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, до температуре в пределах от приблизительно 30°C до приблизительно 23°C. Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов.

Способ получения формы 6 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы в н-гептане и высушивание.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 7, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 8,8, 9,0, 11,7 и 17,7±0,2 градусах 2-тета. Форма 7 может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 13,4, 15,1, 15,3, 15,6, 18,1 и 20,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 7 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.6. Форма 7 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно 5,2%, посредством TGA. Форма 7 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.7. Форма 7 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 136°C и второй эндотермический пик в приблизительно 228,0°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 7 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 7 может являться сольватируемой формой тиотропия бромида, предпочтительно уксуснокислым сольватом. Предпочтительно, количество уксусной кислоты при измерении посредством GC составляет приблизительно 1,7%. Кристаллическая форма 7 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 7 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Указанная форма 7 тиотропия бромида приготовлена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей смесь растворителя, включающего уксусную кислоту и ацетонитрил, и антирастворитель, содержащий диизопропиловый эфир.

Способ кристаллизации включает получение раствора тиотропия бромида в указанном растворителе и добавление диизопропилового эфира к раствору для получения суспензии.

Предпочтительно, раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и указанного растворителя и нагревания.

Отношение уксусной кислоты и ацетонитрила в указанном растворителе, предпочтительно, от приблизительно 1/4 до приблизительно 1/5 (об./об.), соответственно.

Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 45°C. Предпочтительно, нагревание выполнено в течение приблизительно 1,5 часов.

Предпочтительно, добавление диизопропилового эфира к раствору является капельным, более предпочтительно по меньшей мере дольше чем приблизительно 15 минут. Предпочтительно, добавление сделано при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, при температуре приблизительно 45°C. После добавления диизопропилового эфира полученная суспензия поддерживалась при вышеуказанных температурах в течение приблизительно часа.

Как правило, суспензию охлаждают для того, чтобы увеличить выход преципитированного продукта. Предпочтительно, охлаждение осуществляют при температуре от приблизительно 30°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 21°C. Охлаждение сделано в течение по меньшей мере 3 часов.

Способ получения формы 7 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, за которым следует промывание фильтрованной формы в диизопропиловом эфире и высушивание.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 8, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 16,2, 16,5, 28,0 и 28,3±0,2 градусах 2-тета. Эта форма может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 17,9, 19,7, 20,9 и 21,4±0,2 градусах 2-тета. Форма 8 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.8. Форма 8 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно 5,1% посредством TGA. Форма 8 может быть также преимущественно идентифицирована порошковой рентгенограммой PXRD, изображенной на фиг.9. Форма 8 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 149°C и второй эндотермический пик в приблизительно 226°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 8 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.

Форма 8 может являться сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно алкоголятом и более предпочтительно метанолятом. Кристаллическая форма 8 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 8 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Кристаллическая форма 8 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из метанола.

Способ включает раствор тиотропия бромида в метаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.

Предпочтительно, раствор тиотропия бромида в метаноле получают комбинированием тиотропия бромида и метанола и нагревания для получения раствора. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре в пределах от приблизительно 61°C до приблизительно 65°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 63°C. Предпочтительно, нагревание выполнено в течение приблизительно 1 часа.

Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Раствор, предпочтительно, охлаждают до температуры в пределах от приблизительно 27°C до приблизительно 22°C. Более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно 22°C. Достижение вышеуказанной температуры проделано за период по меньшей мере приблизительно 2 часов.

Полученная суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3,5 часов для увеличения выхода преципитированного продукта.

Способ получения формы 8 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Полученный преципитат может восстановлен из суспензии посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, за которым следует промывание профильтрованной формы в метаноле и высушивание.

Настоящее изобретение также предоставляет н-пропаноловый сольват тиотропия бромида.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида, преимущественно идентифицируемую расчетной картиной PXRD, изображенной на фиг.10. Кристаллический н-пропанолятовый сольват может быть далее охарактеризован по потере веса приблизительно 5,9% посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида. Стехиометрическое значение геми-н-пропанолята составляет 5,9%. Кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида может быть предоставлен в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида может быть предоставлен в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 9 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет геми-н-пропаноловый сольват, обозначаемый как форма 9, характеризующийся посредством XRD единичного кристалла следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Pc, ( № 7); параметры элементарной ячейки: a, b, c: 13,42, 12,04, 13,60 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103,8, 90 [град], соответственно, и объем: 2135 [ų], Z 4 для формулы C_20,5H₂₆BrNO_4,5 S₂; и вычисленная плотность D 1,53 [г/cм³ ]. Указанная форма геми-н-пропанолового сольвата может быть также преимущественно идентифицирована посредством расчетного PXRD, изображенного на фиг.11.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 9 тиотропия бромида, характеризующейся монокристаллом XRD следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Pc, ( № 7); параметры элементарной ячейки: a, b, c: 13,4245, 12,0419, 13,6027 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103,818, 90 [град], соответственно, и объем: 2135,3 [ų ], Z 4 для формулы C_20,5H₂₆BrNO_4,5 S₂; и вычисленная плотность D 1,53 [г/cм³ ], посредством кристаллизации тиотропия бромида из н-пропанола в изотермических условиях.

Как правило, термин "изотермические условия" относится к постоянной температуре. Предпочтительно, изотермическими условиями получения формы 9 является температура 25°C.

Способ включает получение раствора тиотропия бромида в н-пропаноле, охлаждение раствора до температуры 25°C для получения смеси и поддержание смеси при 25°C в течение приблизительно 5 дней.

Предпочтительно, раствор тиотропия бромида в н-пропаноле предоставлен посредством объединения тиотропия бромида и н-пропанола и нагревания. Нагревание проводят, предпочтительно, при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C, более предпочтительно, до 97°C.

Как правило, раствор охлаждали для вызывания преципитации монокристаллов.

Способ получения формы 9 может далее включать восстановление кристаллической формы. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы и высушивание.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 11, характеризующуюся структурой РXRD с пиками при приблизительно 22,2, 26,5, 28,0 и 31,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 11 может быть далее охарактеризована структурой РXRD с пиками при приблизительно 8,9, 15,6, 17,7, 21,7, 23,4 и 24,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 11 может быть также преимущественно охарактеризована структурой PXRD, изображенной на фиг.12. Форма 11 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно <0,1% посредством TGA. Форма 11 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.13. Форма 11 может быть далее охарактеризована термограммой DSC, имеющей эндотермический пик при приблизительно 227°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 11 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 11 может быть безводной формой тиотропия бромида. Кристаллическая форма 11 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 11 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Кристаллическая форма 11 тиотропия бромида получена при помощи способа, включающего нагревание любого сольвата тиотропия бромида до температуры в пределах от приблизительно 160°C до приблизительно 170°C.

Предпочтительно, сольват тиотропия бромида нагревают до температуры приблизительно 160°C. Предпочтительно, нагревание проводят в течение от приблизительно 1 часа до приблизительно 2 часов, более предпочтительно в течение приблизительно 1 часа.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 12, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,9, 21,1, 21,4 и 34,4±0,1 градусах 2-тета.

Форма 12 может быть далее охарактеризована структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,5, 15,3, 18,1, 19,9, 20,9, 21,1, 21,4, 23,9, 25,1, 27,1 и 34,4±0,2 градусах 2-тета. Форма 12 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.14. Форма 12 может быть далее охарактеризована посредством потери веса приблизительно 5,9% при температуре от приблизительно 125°C до приблизительно 184°C посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида. Форма 12 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.15. Форма 12 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик при приблизительно 158°C и второй эндотермический пик при приблизительно 229°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 12 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 12 тиотропия бромида приготовлена посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в н-пропаноле и охлаждение до температуры от приблизительно 55°C до приблизительно 25°C для получения суспензии.

Предпочтительно, раствор тиотропия бромида в н-пропаноле предоставлен посредством объединения тиотропия бромида и н-пропанола и нагревания. Нагревание проводят, предпочтительно, до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C, более предпочтительно до 97°C.

Как правило, раствор охлаждают для вызывания преципитации указанной кристаллической формы. Раствор охлаждали, предпочтительно, до температуры от приблизительно 55°C до приблизительно 25°C. Предпочтительно, охлаждение проводится постепенно. Постепенное охлаждение выполнено посредством достижения температуры приблизительно 55°C, и затем далее охлаждаясь до температуры от приблизительно 25°C до приблизительно 21°C. Предпочтительно, достижение 55°C выполнено за период приблизительно 4 часов. Предпочтительно, достижение температуры от приблизительно 25°C до приблизительно 2°C проведено за период приблизительно 3 часов.

Предпочтительно, охлажденная суспензия далее поддержана в течение от приблизительно 5 до приблизительно 18 часов.

Способ получения формы 9 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы и высушивание.

Настоящее изобретение предоставляет аморфную форму тиотропия бромида. Аморфный тиотропия бромид может быть преимущественно идентифицирован посредством PXRD, изображенной на фиг.16. Аморфная форма тиотропия бромида может быть с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, аморфная форма тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Аморфная форма тиотропия бромида приготовлена посредством способа, включающего лиофилизацию раствора тиотропия бромида в воде, трет-бутаноле, метаноле или их смеси.

Как правило, любая форма тиотропия бромида может быть применена в качестве исходного материала для процедуры лиофилизации. Метаноловые формы тиотропия бромида, обозначенные 1, 2, и 8, и форма н-пропанолового сольвата тиотропия бромида, обозначенная как форма 9, являются предпочтенным исходным материалом для вышеупомянутого способа. Предпочтительно, раствор приготовлен посредством растворения тиотропия бромида в воде, в трет-бутаноле, в метаноле или их смеси. Предпочтительно, растворение выполнено при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C. Полученный раствор может быть профильтрован до его лиофилизации. Лиофилизация может быть проведена в течение от приблизительно 24 до приблизительно 48 часов.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 3, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тета, посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 3/1 (об./об.), соответственно.

Способ кристаллизации включает получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 1/3 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 3/1 (об./об.), и нагреванием.

Предпочтительно, нагревание до температуры от приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, более предпочтительно, до температуры приблизительно 60°C.

Как правило, раствор охлаждают для вызывания преципитации кристаллической формы. Предпочтительно, охлаждение до температуры от приблизительно комнатной температуры до приблизительно -5°C. Предпочтительно, когда охлаждение проводят при температуре ниже комнатной температура, эта температура достигнута в течение приблизительно 5 минут.

Для увеличения выхода кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов. Способ получения формы 3 может далее включать восстановление кристаллической формы из суспензии.

Способ получения формы 3 может далее включить восстановление формы 3 из суспензии. Восстановление может быть выполнено посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование и высыхание под азотом в течение приблизительно 30 минут, за которым следует дополнительное высыхание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, приблизительно 15 часов.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначенной как форма 10, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71 и 21,30±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из н-бутанола.

Способ включает получение раствора тиотропия бромида в н-бутаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор получают комбинированием тиотропия бромида и н-бутанола и нагреванием. Предпочтительно, нагревание проводят при температуре в пределах от приблизительно 90°C до приблизительно 96°C, более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 94°C. Предпочтительно, нагревание до температуры в пределах от приблизительно 90°C до приблизительно 96°C выполнено за период приблизительно от 2,5 до 3 часов. Необязательно, горячий раствор может быть профильтрован перед его охлаждением.

Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллического продукта. Раствор охлаждают, предпочтительно, до температуры в пределах от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно 22°C. Достижение вышеуказанной температуры проделано за период по меньшей мере приблизительно 6 часов.

Полученная суспензия поддерживается для увеличения выхода кристаллического продукта. Предпочтительно, суспензия поддерживается в течение по меньшей мере приблизительно 5 часов.

Способ получения кристаллической формы 10 может далее включать восстановление ее из суспензии. Восстановление может быть выполнено посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы в н-бутаноле и высушивание.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 4, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 и 21,41±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из этанола.

Предпочтительно, способ включает получение раствора тиотропия бромида в метаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор получают комбинированием тиотропия бромида и этилового спирта и нагревания.

Предпочтительно, раствор нагревают до температуры в пределах от приблизительно 70°C до приблизительно 80°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре в пределах от приблизительно 73°C до приблизительно 78°C.

Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Предпочтительно, раствор охлаждают до комнатной температуры. Предпочтительно, охлаждение до комнатной температуры выполнено за период приблизительно 5 часов. Полученная суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов для увеличения выхода кристаллического продукта.

Способ получения вышеуказанной кристаллической формы может далее включать способ восстановления указанной кристаллической формы из суспензии. Способ восстановления может быть выполнен посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование и высыхание под азотом в течение приблизительно 30 минут, за которым следует дополнительное высыхание под приведенным давлением в течение по меньшей мере приблизительно 9 часов.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из изопропанола.

Способ включает получение раствора тиотропия бромида в изопропаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор предоставлен посредством комбинации тиотропия бромида и изопропанола и нагревания. Нагревание проводят, предпочтительно, при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C, более предпочтительно до 81°C. Предпочтительно, нагревание комбинации изопропанола до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C выполнено за период приблизительно 5 часов. Необязательно, горячий раствор может быть профильтрован перед его охлаждением.

Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллов. Раствор охлаждают, предпочтительно, до температуры от приблизительно 25°C до приблизительно 21°C, более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры в пределах от приблизительно 23°C до приблизительно 25°C. Достижение вышеуказанной температуры поделано за период по меньшей мере приблизительно 4 часов, предпочтительно от приблизительно 4 часов до приблизительно 5 часов.

Полученная суспензия поддерживается для того, чтобы увеличить доход кристаллизованного продукта. Предпочтительно, суспензия поддерживается в течение по меньшей мере приблизительно 5 часов.

Способ получения указанной кристаллической формы может далее включать ее восстановление из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы и высушивание.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы моногидрата тиотропия бромида, характеризующегося структурой PXRD с пиками при 8,9, 11,9, 13,5, 14,8, 16,7, 17,5, 20,3, 23,6, 24,1 и 26,9±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего предоставление смеси тиотропия бромида в воде.

Исходной формой тиотропия бромид может быть любая форма тиотропия бромида. Любая форма тиотропия бромида относится к сольвату тиотропия бромида, безводному и аморфному. Как правило, сольват тиотропия бромида относится к любой сольватированной форме тиотропия бромида. Предпочтительно, сольватированная форма тиотропия бромида выбрана из группы, состоящей из алкоголята и сольвата уксусной кислоты. Предпочтительно, алкоголятом является любой сольват алкоголята тиотропия бромида, более предпочтительно, метанолят, этанолят, сольват н-пропанола, изопропанолят и н-бутанолят, наиболее предпочтительно, сольват н-пропанола и метанолят.

Предпочтительно, смесь предоставлена при комнатной температуре. Способ может включить стадию поддержания смеси при комнатной температуре в течение приблизительно от 4 до 8 часов.

Способ получения моногидрата может далее включать восстановление моногидрата из смеси. Восстановление может быть сделано посредством способа, включающего фильтрование суспензии, промывание профильтрованного осадка моногидратной формы тиотропия бромида и высыхания под потоком азота.

Новые формы тиотропия бромида, обозначенные 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 и аморфный могут быть микродисперсными для получения материала, подходящего для композиции. Как правило, термин, "подходящий для композиции" со ссылкой на микродисперсный тиотропия бромид, соответствует тиотропия бромиду, имеющему по меньшей мере 90% частиц менее 20 микрон.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет микродисперсные формы тиотропия бромида, обозначаемые как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 и аморфную. Как правило, термин "микродисперсный" относится к веществу где, по меньшей мере, 90% частиц имеют размер частиц меньше чем 20 микрон.

Способ микродиспергирования может, необязательно, сопровождаться способом, включающим экспонирование микродисперсной формы с подходящим растворителем для восстановления исходного содержания растворителя в сольвате. Обычно, термин "подходящий растворитель" соответствует виду растворителя в исходно сольватированной форме.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, полученную согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, полученные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или аморфную, полученные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, полученные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Композиции изобретения включают порошки, грануляты, агрегаты и другие твердые композиции, содержащие любую из обозначенных форм тиотропия бромида.

Кроме того, твердые композиции, содержащие вышеуказанные формы тиотропия бромида настоящего изобретения, могут далее включать растворители, такие как материалы производные целлюлозы, как порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, микротонкая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, соли карбоксилметилцеллюлозы и другие замещенные и незамещенные целлюлозы; крахмал; преджелатинизированный крахмал; неорганические растворители, такие как углекислый кальций и дифосфат кальция и другие растворители, известные в фармацевтической промышленности. Все же другие подходящие растворители включают воски, сахара и сахарные спирты, такие как маннит и сорбит, акрилатные полимеры и сополимеры, так же как пектин, декстрин и желатин.

Дополнительные наполнители, которые являются подходящими в настоящем изобретение, включают байндеры, такие как аравийскую камедь, преджелатинизированный крахмал, альгинат натрия, глюкозу и другие байндеры, применяемые при влажной и сухой грануляции и способах таблетирования прямым сжатием. Наполнители, которые также могут присутствовать в твердой композиции вышеуказанных форм тиотропия бромида, далее включают дезинтегранты, такие как эфир гликолевой кислоты крахмала натрия, кросповидон, малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, и другие. Кроме того, наполнители могут включать таблетированные смазки, как магния и стеарат кальция и стеарилфумарат натрия; отдушки; подслащивающие вещества и консервирующие средства.

Композиции могут применяться перорально, парентерально, (включая подкожный, внутримышечный и внутривенный), посредством ингаляции и офтальмологически. Хотя самый подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое подлежит лечению, самым предпочтительным путем настоящего изобретения является пероральный. Дозировки могут быть удобно представлены в единичной лекарственной форме и приготовлены посредством любого из способов, известных в области фармацевтики.

Лекарственные формы включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, свечи, пакетики, таблетки, так же как жидкие суспензии и эликсиры. В то время как описание не предназначено быть ограничивающим, изобретение также не предназначено принадлежать к истинным растворам тиотропия бромида, при условии которых свойства, которые различают твердые формы тиотропия бромида, теряются. Однако применение новых форм для получения таких растворов (например, чтобы предоставить в дополнение к тиотропия бромиду, сольват указанного раствора в определенном отношении с сольватом) рассматривается внутри охвата этого изобретения.

Капсулированные формы, конечно, будут содержать твердую композицию внутри капсулы, которая может быть сделана из желатина или другого общепринятого инкапсулирующего материала. Таблетки и порошки могут быть покрыты. Кроме того, таблетки и порошки могут быть покрыты тонкокишечным покрытием. Порошковые формы с тонкокишечным покрытием могут иметь покрытия, включая, но не ограниченные, фталатацетилцеллюлозой, гидроксипропилметилфталатцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, карбоксиметилэтилцеллюлоза, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты и подобные материалы, и если желательно, они могут быть применены с подходящими смягчителями и/или растягивающимися веществами. Таблетка, покрытая оболочкой, может иметь покрытие на поверхности таблетки или может быть таблеткой, содержащей порошок или гранулы с тонкокишечным покрытием.

Специалист в области техники оценит, что существует типичная малая аналитическая ошибка, включенная в измерениях PXRD, обычно порядка приблизительно ±0,2 градуса 2-тета или меньше для каждого пика. Соответственно, данные пика PXRD здесь представлены в форме «структуры PXRD с пиками при A, B, C, и т.д. ±0,2 градуса 2-тета». Это указывает на то, что для рассматриваемой кристаллической формы пик при A на данном приборе при данном измерении мог появиться где-нибудь между А±0,2 градуса 2-тета, пик при B мог появиться при B±0,2 градуса 2-тета, и т.д. Такая малая, неизбежная неопределенность при идентификации индивидуальных пиков не приводит к неопределенности относительно идентификации индивидуальных кристаллических форм, поскольку это обычно является специфической комбинацией пиков в пределах указанных диапазонов, не любого специфического пика, который служит для однозначного определения кристаллических форм. В качестве альтернативы настоящее изобретение предоставляет общую структуру, которая может также быть применена независимо от приведенных положений пиков или высот пиков.

Описав изобретение со ссылкой на определенные предпочтительные способы осуществления, другие способы осуществления станут очевидными для специалиста в области техники из соображения спецификации. Изобретение далее определено посредством ссылки на следующие примеры, описывающие в подробности получение композиции и способы применения изобретения. Для квалифицированных в области техники будет очевидно, что множество модификаций, как к материалам и к способам, могут быть применены на практике, не отступая от охвата этого изобретения.

Инструменты и реагенты, которые применяли, включают:

Примеры

Инструмент газовый хроматограф Agilent Technologies Mod. 6850

Колонка: DB-WAX, 30 м, 0,32 мм ID, 0,5 мкм df

Детектор: FID

Температура 300°С

Поток водорода 30,0 мл/мин

Поток воздуха 300,0 мл/мин (суммарный поток)

Впускной клапан:

Режим беспрерывный

Температура 140°С

Давление 9,00 psi

Тип газа: гелий

Продуваемый поток 60,0 мл/мин

Время продувания 0,10 мин

Суммарный поток 64,6 мл/мин

Объем введения 1,0 мкл

Печь:

Исходная температура 40°С

Исходное время 5,00 мин

Изменения

#	Скорость(°С/мин)	Конечная температура (°С)	Конечное время
1	10,00	230	7.00
2	0,0
Время работы	31,00 мин

Промывающий растворитель: Диметилсульфоксид

Проверка на:

Диизопропиловый эфир, н-гептан, ацетон, метанол, дихлорметан, этанол, ацетонитрил, уксусная кислота.

Внутренний стандартный раствор:

250 мкл Диоксана 250 мл Диметилсульфоксид.

Стоковый стандартный раствор:

1 мл каждого растворителя до 100,0 мл внутреннего стандартного раствора.

Рабочий стандартный раствор:

1 мл стокового стандартного раствора до 100,0 мл внутреннего стандартного раствора.

Рентгеновская дифракция порошка:

Анализ рентгеновской дифракции порошка ( PXRD ), применяя ARL рентгеновский дифрактометр порошков модель XTRA-030, снабженный детектором Peltier и источником рентгеновского излучения Cu K , длина волны: 1,54178А. Образец помещали, применяя круглый стандартный алюминиевый держатель для образца с круглой нулевой фоновой кварцевой тарелкой. Параметры сканирования: Интервал: 2-40 град. 2 , постоянное Сканирование, Скорость: 3 град./мин. Точность положений пиков определяется ±0,2 градусов в силу экспериментальных различиях, таких как пользование прибором, подготовка образца, и т.д.

Способ XRD монокристаллов для анализа н-пропанолового сольвата тиотропия бромида:

Данные были получены на Xcalibur PX, Cu K , применяя комбинированные и сканы. Все неводородные атомы отфильтровывались анизотропически, атомы водорода отфильтровывались, направляясь в ожидаемые геометрические положения, ОН атомы водорода локализовались по картам Фурье. Сбор данных: CrysAlis RED (Oxford Diffraction, 2002); отфильтровывание ячейки: CrysAlis RED; восстановление данных: CrysAlis RED; программа, применяемая для разрешения структуры: SIR92 (Altomare et al., 1994); программа, применяемая для настройки структуры: CRYSTALS (Betteridge et al., 2003).

Термогравиметрический анализ («TGA»)

TGA/STDA 851, Mettler Toledo, Вес образца 7-15 мг.

Скорость нагрева: 10°С/мин, в струе N₂: скорость потока: 50 мл/мин.

Интервал сканирования: 30-250°С.

Дифференциальная сканирующая калориметрия («DSC»)

DSC 822^e/700, Mettler Toledo, Вес образца: 3-5 мг.

Скорость нагрева: 10°С/мин, число отверстий в тигеле: 3.

В струе N₂: скорость потока = 40 мл/мин.

Интервал сканирования: 30-250°С, скорость нагрева 10°С/мин.

Пример 1

Получение формы 1 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 57°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (55 мл). Раствор нагрели до 57°C приблизительно в течение 30 мин и затем охладили до 21°C по меньшей мере за 3 часа (никакое твердое образование не наблюдалось) и быстро охладили до -10°C приблизительно за 5 мин. Полученная суспензия была поддержана при -10°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтровали на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто 1,0 мл этой смеси. Высыхание в течение 30 мин при 21°C под потоком N₂ и затем в течение 7 часов при 111°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 0,01 г формы 1 тиотропия бромида.

Пример 2

Получение формы 2 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C в течение приблизительно 30 минут и затем охлаждался до 22°C по меньшей мере за 3 часа. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 2 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто дважды 1,5 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 22°C под потоком N ₂ и затем в течение 7 часов при 111°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 1,19 г формы 2 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 2,3%.

Пример 3

Получение формы 3 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (1,00 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (8,5 мл). Раствор был нагрет до 60°C приблизительно за 30 мин и затем охлаждался до 21°C по меньшей мере в течение 3 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто трижды 1,0 мл в этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 21°C под потоком N₂ и затем в течение 7 часов при 111°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 0,154 г формы 2 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 0,8%.

Пример 4

Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тета

Неочищенный тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C в течение приблизительно 30 минут и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере в течение 3 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 2 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто два раза 1,5 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 22°C под потоком N₂ привело к выходу 1,40 г формы 3 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 5,1%.

Пример 5

Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тета

Тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C в течение приблизительно 30 минут и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере в течение 3 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 2 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто два раза 1,5 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 21°C под потоком N₂ и затем в течение 15 часов при 60°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 1,33 г формы 3 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,3%.

Пример 6

Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тета

Неочищенный тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C приблизительно в течение 30 мин, был быстро охлажден до -5°C (5 мин) и поддержан при -5°C в течение по меньшей мере 3 часов. Полученную суспензию отфильтровали на спеченной стеклянной трубе, и твердое тело было промыто 1,0 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 21°C под потоком N₂ привело к выходу 1,31 г формы 3 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,5%.

Пример 7

Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 и 21,41±0,2 градусах 2-тета

Неочищенный тиотропия бромид (1,00 г) был растворен в абсолютном этиловом спирте (65 мл) при 78°C. Раствор был нагрет до 78°C в течение приблизительно 30 минут и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере за 6 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто дважды абсолютным этанолом (2×1,0 мл). Высушивание в течение 30 мин при 22°C под потоком N₂ и затем в течение 9 часов при 60°C под приведенным давлением (17 mbar) привело к выходу 0,66 г формы 4 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,8%. Стехиометрическое значение геми-этанолята: 4,64%.

Пример 8

Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 и 21,41±0,2 градусах 2-тета

Неочищенный тиотропия бромид (0,80 г) был растворен в 96% этиловом спирте (18,4 мл) при 73°C. Раствор был нагрет до 73°C в течение приблизительно 1 часа и затем был охлажден до 23°C по меньшей мере за 5 часов. Полученная суспензия была поддержана при 23°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто два раза 96% этиловым спиртом (2×1,5 мл). Высушивание в течение 1,5 часов при 23°C под потоком N₂ и затем в течение 5 часов при 60°C под приведенным давлением (18 mbar) привело к выходу 0,39 г формы 4 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,7%. Стехиометрическое значение геми-этинолята: 4,64%.

Пример 9

Получение формы 6 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (1,00 г) был растворен при 45°C в смеси 7/2 (об./об.) уксусной кислоты/метанола (11 мл), раствор был нагрет до 45°C в течение 1,5 часов, и н-гептан (2,75 мл) был тогда добавлен по каплям по меньшей мере в течение 20 минут. Полученный раствор был нагрет до 45°C в течение одного часа (никакое твердое образование не наблюдалось), был охлажден до 23,5°C по меньшей мере за 3 часа, и суспензия была поддержана при 23,5°C в течение по меньшей мере 3 часов. После фильтрации на спеченной стеклянной трубе твердое тело было промыто три раза 3,0 мл н-гептана. Высушивание в течение 16 часов при 60°С под приведенным давлением (18 mbar) привело к выходу 0,67 г формы 6 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 5,4%.

Пример 10

Получение формы 6 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (0,50 г) был растворен при 45°С в смеси 7/1 (об./об.) уксусной кислоты/метанола (10 мл), раствор был нагрет до 45°С в течение 1,5 часов, и н-гептан (2,5 мл) был тогда добавлен по каплям по меньшей мере за 15 минут. Полученный раствор был нагрет до 45°С в течение 0,5 часов (никакое твердое образование не наблюдалось), был охлажден до 28°С по меньшей мере за 3 часа, и суспензия была поддержана при 28°С в течение по меньшей мере 3 часов. После фильтрации на спеченной стеклянной трубе твердое тело было промыто три раза 2,0 мл н-гептана. Высушивание в течение 18 часов при 60°С под приведенным давлением (19 mbar) или в течение 7 часов в 90-100°С при давлении 18 mbar привело к выходу 0,29 г формы тиотропия бромида 6. TGA потеря веса: 5,7%.

Пример 11

Получение формы 7 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (0,60 г) был растворен при 45°С в смеси 1/4 (об./об.) уксусной кислоты/ацетонитрила (6,75 мл), раствор был нагрет до 45°С в течение одного часа, и диизопропиловый эфир (DIPE) (6,75 мл) был тогда добавлен по каплям по меньшей мере за 15 минут. Полученная суспензия была нагрета до 45°С по меньшей мере в течение одного часа, была охлаждена до 21,5°C по меньшей мере за 3 часа и была поддержана при 21,5°C в течение по меньшей мере 3 часов. После фильтрации на спеченной стеклянной трубе твердое тело было вымыто три раза 1,8 мл диизопропилового эфира (DIPE). Высушивание в течение одного часа при 21°C под потоком N₂ привело к выходу 0,40 г формы 7 тиотропия бромида.

Пример 12

Получение формы 8 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (0,80 г) был растворен в метаноле (3,4 мл) при 63°C. Раствор был нагрет до 63°C в течение приблизительно 1 часа и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере за 2 часа. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 3,5 часов и была профильтрована через спеченную стеклянную трубу. Твердое тело было вымыто два раза метанолом (2×0,8 мл) и высушено в течение 1 часа при 22°C под потоком N₂, приведя к выходу 0,49 г формы 8 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 5,1%.

Пример 13

Получение формы 9 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (45 мг) был растворен в 97°C в н-пропаноле (4 мл). Затем к горячему раствору тиотропия бромида в н-пропаноле был добавлен амилацетат (4 мл). Кристаллизация в течение 5 дней в изотермических условиях в 25°C предоставила монокристаллы формы 9 тиотропия бромида. Монокристалл был захвачен посредством методики липкого клея из маточного раствора на вершине стеклянной иглы сборки гониометра и был измерен при 298 K.

Пример 14

Получение тиотропия бромида

Тиотропия бромид (0,40 г) был растворен в изопропаноле (160 мл) при 81°С. Раствор был нагрет до 81°С в течение приблизительно 5 часов, профильтрован через спеченную стеклянную трубу и затем охлаждался до 23°С по меньшей мере в течение 4 часов. Полученная суспензия была поддержана при 23°С в течение по меньшей мере 5 часов и профильтрована через спеченную стеклянную трубу. Твердое тело было промыто два раза изопропанолом (2 1,0 мл) и высушено в течение 1 часа при 23°С под потоком N2 и затем в течение 5 часов при 60°С под приведенным давлением (18 mbar), приводя к выходу 0,23 г тиотропия бромида. TGA потеря веса: 6,0%.

Пример 15

Получение формы 12 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (4 г) был растворен при 97°С в н-пропаноле (348 мл), затем охлаждался до 55°С в течение 4 ч и от 55°С до 25°С в течение 3 ч. После перемешивания в течение 12 ч при 20-25°С суспензию отфильтровали, высушивали при 45°С в течение 20 ч под приведенным давлением, и была получена форма 12 (3 г) тиотропия бромида.

Пример 16

Получение формы 12 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (2 г) был растворен при 83°С в н-пропаноле, содержащем 5% в./в. воды (60 мл), затем охлаждался до 25°С в течение 4 ч. После перемешивания в течение 12 ч при 20-25°С суспензию отфильтровали, высушивание при 45°С в течение 20 ч под приведенным давлением, и форма тиотропия бромида 12 (1,3 г) была получена.

Пример 17

Получение формы 12 тиотропия бромида

Тиотропия бромид (2 г) был растворен при 85°С в н-пропаноле, содержащем 2% в./в. воды (58,5 мл), затем охлаждался до 25°С в течение 5 ч. После перемешивания в течение 12 ч при 20-25°С суспензию отфильтровывали, высушивали при 45°С в течение 20 ч под приведенным давлением, и форма тиотропия бромида 12 (1,8 г) была получена.

Пример 18

Получение тиотропия бромида, характеризующегося структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 13,39, 17,96, 20,71 и 21,30±0,2 градусах 2-тета

Неочищенный тиотропия бромид (0,40 г) был растворен в н-бутаноле (70 мл) при 94°С. Раствор был нагрет до 94°С в течение приблизительно 2,5 часов, профильтрован через спеченную стеклянную трубу и затем охлаждался до 22°С по меньшей мере в течение 4 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°С в течение по меньшей мере 5 часов и профильтрована через спеченную стеклянную трубу. Твердое тело было промыто два раза н-бутанолом (2 1,0 мл) и высушено в течение 3 часов при 22°С под потоком N₂ и затем в течение 16,5 часов при 65°С под приведенным давлением (18 mbar), приводя к выходу 0,133 г формы 10 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 6,9%.

Пример 19

Получение формы 11 тиотропия бромида

Тиотропия бромид метанолят, геми-н-бутанолят и сольват гемиуксусной кислоты были нагреты в отдельных стеклянных емкостях в сушильном шкафу до 160°С в течение 1 часа, затем каждое вещество было измерено посредством XRD.

Пример 20

Получение аморфной формы тиотропия бромида

1 г тиотропия бромида был растворен при комнатной температуре в 50 мл воды, затем его профильтровали (для избавления от малых нерастворимых частиц) и поместили для лиофилизации в течение 24 часов.

Камерный вакуум: <20 мкм Нg.

Температура камеры в течение 24 часов: от -40° до 22°С.

Пример 21

Общая процедура для получения моногидрата тиотропия бромида

Тиотропия бромид смешивали с 80,7 мл воды, и смесь размешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь отфильтровывали и промывали 10 мл воды. Продукт оставляли на фильтре под вакуумом и под азотом при комнатной температуре в течение 15 минут, предоставляя форму моногидрата.

Пример 19

Получение тиотропия бромида моногидрата

Тиотропий суспендировали в воде, и суспензию размешивали при 22-25°С в течение 4 ч. После этого его отфильтровали, и твердое тело промывали 10 мл воды. Продукт оставили на фильтре под вакуумом и под азотом при 20°-25°С в течение 15'. Содержание воды на образце составляло 4,3% (анализ TGA).

Пример 20

Получение моногидрата тиотропия бромида из этанолята тиотропия бромида

13,45 г сухого этанолята тиотропия бромида суспендировали в 80,7 мл воды, и суспензию размешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После того, как ее отфильтровывали, проводили промывание 10 мл воды. Продукт оставляли на фильтре под вакуумом и под азотом при комнатной температуре в течение 15 мин. 11,66 г моногидрата были получены. Содержание воды на образце составляло 4,3% (анализ TGA).

Пример 21

Микродиспергирование тиотропия бромида

Для получения желаемого P.S.D. тиотропия бромид был микродиспергирован:

Мин. 80% <5,84 мкм

Мин. 70% между 0,6 и 10 микронами

Применяемым микродиспергирующим прибором был Jet-mill MC 50 (сделанный Micro-Macinazionne). Были установлены 32°05' угловые форсунки. В качестве микродиспергирующего газа был применен азот.

Давление воздуха микронизации составило 10 бар.

Скорость подачи составляла 0,2 кг/час.

Микродиспергированный тиотропия бромид, полученный посредством вышеупомянутого способа, имел значение PSD:

80% <5,84 мкм

93,76% между 0,6 и 10 микронами.