новые производные индол-2,3-дион-3-оксима

Формула изобретения

1. Производные индол-2,3-дион-3-оксима, представленные общей формулой (I)



где R¹ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R³ представляет собой Het или группу формулы



где Het представляет собой тетрагидрофуранильное кольцо, которое возможно может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, _1-6-алкила, C_1-6-алкокси и оксо;

по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой водород, C_1-6-алкил или гидрокси-С_1-6-алкил и по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой (СН₂)_nR³⁴, где R³⁴ представляет собой гидроксил, карбоксил, C_1-6-алкоксикарбонил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкоксикарбонил, изоксазолильное кольцо, которое возможно может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси и оксо, или CONR³⁵R³⁶, где R³⁵ и R³⁶ представляет собой водород, C_1-6-алкил, гидрокси-С_1-6-алкил или (CH₂)_nR³⁷, где R³⁷ представляет собой гидроксил, C_1-6-алкоксикарбонил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкоксикарбонил или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный атом О;

n представляет собой 0,1,2 или 3;

R⁵ представляет собой фенил, который может быть замещен фенилом или SO₂NR⁵¹R⁵²,

где R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляет собой C_1-6-алкил или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо;

А является кольцом, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных "а" и "b", и образованным бивалентными радикалами a-CH₂-NR⁶CH₂-CH₂-b, где R⁶ представляет собой C_1-6-алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Химическое соединение по п. 1, где Het представляет собой лактоновое кольцо общей формулы (VI)



где m является 2.

3. Химическое соединение по любому из пп. 1 и 2, представленное общей формулой (II)



где R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

Het представляет собой тетрагидрофурильное кольцо, когда n представляет собой 0, и Het представляет собой изоксазолильное кольцо, когда n представляет собой 1, 2 или 3,

причем эти кольца возможно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксила и оксогруппы;

R⁵ представляет собой фенил, который может быть замещен фенилом или SO₂NR⁵¹R⁵², где R⁵¹ и R⁵² представляет собой С_1-6-алкил или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо;

А является кольцом, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных "а" и "b", и образованным бивалентными радикалами

a-CH₂-NR⁶-CH₂-CH₂-b,

где R⁶ представляет собой C_1-6-алкил.

4. Химическое соединение по п. 3, где n является 0, 1 или 2; R⁵ представляет собой фенил, который может быть замещен фенилом или SO₂NR⁵¹R⁵², где R⁵¹ и R⁵² представляет собой С_1-6-алкил.

5. Химическое соединение по любому из пп. 1-4, где Het представляет собой лактон общей формулы (VII)



где р является 2.

6. Химическое соединение по п. 3, которое представляет собой

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(3-(2-оксо)тетрагидрофурил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-метокси)изоксазолилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-этокси)изоксазолилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N, 5-диметил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N-метил-5-тертбутил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим;

8-мeтил-5-(4-(N, N-димeтилcyльфaмoил)фeнил)-6-7-8-9-тeтpaгидpo-1H-пирроло{ 3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-метокси)изоксазолилметил)оксим или

8-мeтил-5-(4-(N, N-димeтилcyльфaмoил)фeнил)-6-7-8-9-тeтpaгидpo-1H-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-этокси)изоксазолилметил)оксим;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Химическое соединение по п. 1, представленное общей формулой (IV)



где R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой водород, C_1-6-алкил или гидрокси-С_1-6-алкил и по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой (CH₂)_nR³⁴, где R³⁴ представляет собой гидроксил, карбоксил, C_1-6-алкоксикарбонил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкоксикарбонил или CONR³⁵R³⁶, где R³⁵ и R³⁶ представляет собой водород, C_1-6-алкил, гидрокси-C_1-6-алкил или (CH₂)_nR³⁷, где R³⁷ представляет собой гидроксил, C_1-6-алкоксикарбонил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкоксикарбонил, или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный атом О; n представляет собой 0,1,2 или 3, или один из R³¹, R³² и R³³ представляет собой водород или С_1-6-алкил, а два из R³¹, R³² и R³³ вместе образуют лактоновое кольцо общей формулы (VI)



где m является 2;

R⁵ представляет собой фенил, который может быть замещен фенилом или SO₂NR⁵¹R⁵²,

где R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляет собой C_1-6-алкил или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо;

А является кольцом, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных "а" и "b", и образованным бивалентными радикалами а-СН₂-NR⁶-СH₂-СН₂-b, где R⁶ представляет собой C_1-6-алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Химическое соединение по п. 7, которое представляет собой

1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидропирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим;

1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-1-(этоксикарбонил-1-метилэтил)оксим;

1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)-оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-этоксикарбонил-1-метил )этилоксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(t-бутоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло(3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N, N-диметилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-метилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-фенилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N, N-ди(2-гидроксиэтил)карбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h)изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(2-гидроксиэтил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(циклопропилметоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим;

8-мeтил-5-(4-(N, N-димeтилcyльфaмoил)фeнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-1H-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N, N-диметилкарбамоилметил)оксим;

8-мeтил-5-(4-(N, N-димeтилcyльфaмoил)фeнил)-6,7,8,9-тетрагидро- 1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинокарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(пиперидиносульфонил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинокарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим или

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-гидроксимасляной кислоты-2-ил)оксим,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Химическое соединение по любому из пп. 1-8 для использования в получении фармацевтической композиции, обладающей сродством к АМРА рецептору.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к АМРА рецептору, содержащая терапевтически эффективное количество активного ингредиента и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по любому из пп. 1-8.

11. Способ лечения расстройства или заболевания, реагирующего на антагонист АМРА рецептора, у животного, включая человека, путем введения такому животному, нуждающемуся в лечении, эффективного количества химического соединения по любому из пп. 1-8.

12. Способ получения производных индол-2,3-дион-3-оксима, по любому из пп. 1-8, включающий в себя стадию взаимодействия соединения общей формулы



где R¹, R⁵ и А имеют значения, указанные в п. 1,

с соединением формулы

H₂N-O-R³ или



где R³ имеет значение указанное в п. 1,

возможно с последующим превращением полученного таким образом соединения в его фармацевтически приемлемую соль при помощи общеизвестных способов.

Приоритет по пунктам:

01.10.1996 по п. 1 за исключением C_1-6 по меньшей мере один из R³¹, R³², R³³ представляет собой алкил, гидрокси - C₁-С₆алкил; R³⁴ - гидроксил, карбоксил, C₁-С₆-алкоксикарбонил, С₃-С₇циклоалкил - C₁-С₆-алкоксикарбонил, CONR³⁵R³⁶; R³⁵, R³⁶ - водород, C₁-С₆алкил, гидрокси - C₁-С₆-алкил, (СН₂)_nR³⁷; R³⁷ - гидроксил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₃-С₇-циклоалкил - C₁-С₆алкоксикарбонил или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный атом О; n равно 3; пп. 2, 3, 4, 5; п. 6 - за исключением 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-этокси)изоксазолилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-этокси)изоксазолилметил)оксим п. 7 - где R¹ - водород, С₁-С₆алкил; пп. 9-17.

13.11.1996 - по п. 8, п. 1 - все, что составило исключения, кроме по меньшей мере R³¹, R³², R³³ гидрокси - C₁-С₆алкил; п. 6 - что составило исключение, кроме 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил) 6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-этокси)изоксазолилметил)оксим; п. 7 - за исключением R¹ - водород или C₁-С₆алкил и по меньшей мере один из R³¹, R³², R³³ представляет собой гидрокси - С_1-6-алкил.

01.10.1997 - по пп. 1 и 7, где по меньшей мере один из R³¹, R³², R³³ независимо представляет собой гидрокси - C₁-С₆-алкил; п. 6 - где соединение представляет собой 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-0-(5-(4-бром-3-этокси)изоксазолилметил)оксим.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к новым производным индол-2,3-дион-3-оксима, способным антагонизировать действие возбуждающих аминокислот, таких как глутамат. Изобретение также относится к способу получения химических соединений по данному изобретению, к фармацевтическим композициям, включающим в себя эти химические соединения, и способу лечения с их применением.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Избыточное возбуждение нейротрансмиттерами может обусловливать дегенерацию и смерть нейронов. Считается, что эта дегенерация отчасти опосредована эксцитотоксическим действием возбуждающих аминокислот (excitatory amino acids, EAA), глутамата или аспартата, на N-метил-D-аспартатный (NMDA) рецептор, или рецептор альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА), и на каинатный рецептор. Это эксцитотоксическое действие ответственно за потерю нейронов при цереброваскулярных расстройствах, таких как ишемия мозга, инфаркт мозга, вытекающих из целого ряда патологических состояний, таких как тромбоэмболический или геморрагический приступы, вазоспазм сосудов мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептическое состояние, перинатальная асфиксия, аноксия как в случае утопления, легочная хирургия и мозговая травма, а также латиризм, болезни Альцгеймера и Хантингтона. Поэтому соединения, способные блокировать рецепторы возбуждающих аминокислот, считаются полезными при лечении вышеперечисленных расстройств и заболеваний, а также при боковом амиотрофическом склерозе (болезни Шарко) (ALS), шизофрении, паркинсонизме, эпилепсии, тревоге, боли и наркомании.

РЕЗЮМЕ

Задачей настоящего изобретения является получение новых производных индол-2,3-дион-3-оксима, являющихся антагонистами возбуждающих аминокислот и полезных для лечения расстройств или заболеваний млекопитающих, включая человека, причем расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот.

Соответственно, в первом аспекте по данному изобретению предлагаются новые производные индол-2,3-дион-3-оксима, описанные в п.1 формулы изобретения.

Во втором аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для приготовления фармацевтической композиции.

В третьем аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество химического соединения по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.

В четвертом аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для производства фармацевтической композиции для лечения расстройства или заболевания млекопитающего, включая человека, расстройство или заболевание, которое реагирует на антагонистов рецептора глутаминовой и/или аспарагиновой кислоты.

В более специфичном аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для производства фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения расстройств или заболеваний животных, включая людей, причем расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот, то есть способ, при котором в тело животного, включая человека, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по данному изобретению.

В более конкретном аспекте в изобретении предлагается способ лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

В шестом аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению в способе лечения расстройства или заболевания млекопитающего, включая человека, то есть расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот, то есть способ, при котором в тело животного, включая человека, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество химического соединения.

В более конкретном аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению в способе лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

В седьмом аспекте в изобретении предлагается способ получения химического соединения по данному изобретению.

Другие цели настоящего изобретения далее будут очевидны для специалистов.

ПРОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные Индол-2,3-дион-3-оксима

В своем первом аспекте в настоящем изобретении предлагаются новые производные индол-2,3-дион-3-оксима. Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима могут быть описаны общей формулой (I):



где R¹ представляет собой водород, алкил или бензил;

R³ представляет собой "Het" или группу следующей формулы



где "Het" представляет собой насыщенное или ненасыщенное, 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкоксила, оксо-группы; и

по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой водород, алкил или гидроксиалкил, и

по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой (CH₂)_nR³⁴,

где

R³⁴ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, CONR³⁵R³⁶ или "Het", где

R³⁵ и R³⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, циклоалкил, арил, аралкил или (CH₂)_nR³⁷, где

R³⁷ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или О-атом; и "Het" такое, как определено выше; и

n представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

R⁵ представляет собой фенил, нафтил, тиенил или пиридил, причем все они могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CF₃, NO₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵²;

где

R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляет собой водород или алкил; или

R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и

"А" является кольцом из пяти - семи атомов, слитых с бензольным кольцом в положениях, отмеченных литерами "а" или "b", образованным следующими бивалентными радикалами:

a-NR⁶CH₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶-b;

a-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶CН₂-b;

aCН₂CН₂CН₂-NR⁶-b;

a-NR⁶CН₂CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂CН₂-NR⁶CН₂-b или

aCН₂CН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; где

R⁶ представляет собой водород, алкил или CH₂CH₂OH или их фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (I), см. выше, где "Het" представляет собой лактоновое кольцо общей формулы (VI):



и где m является 1, 2, 3 или 4.

В другом предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (II):



где R¹ представляет собой водород, алкил или бензил;

"Het" представляет собой насыщенное или ненасыщенное, 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкоксила, оксо-группы; и

n является 0, 1, 2 или 3;

R⁵ представляет собой фенил, нафтил, тиенил или пиридил, причем все перечисленные группировки могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СF₃, NО₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵²;

где

R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляют собой водород или алкил; или

R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и

"А" является кольцом из пяти-семи атомов, слитых с бензольным кольцом в положениях, отмеченных литерами "а" или "b", образованным следующими бивалентными радикалами:

a-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶-b;

a-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶CН₂-b;

aCН₂CН₂CН₂-NR⁶-b;

a-NR⁶CН₂CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂CН₂-NR⁶CН₂-b или

aCН₂CН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; где

R⁶ представляет собой водород, алкил или СН₂-СН₂-ОН.

В более предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (II), см. выше, где n является 0, 1 или 2; R⁵ представляет собой фенил или пиридил, причем оба могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СF₃, NO₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵², где

R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляет собой водород или алкил; или

R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют цепь -(CH₂)_m-,

где m является 2, 3, 4, 5 или 6.

В другом предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (III):



где R¹, R⁵, R⁶, "Het" и n те же, что обозначены выше.

В еще одном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (II), где

"Het" представляет собой лактон общей формулы (VII):



где р является 1, 2, 3 или 4.

В другом предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (IV):



где R¹ представляет собой водород, алкил или бензил;

по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой водород, алкил или гидроксиалкил, и

по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой (CH₂)_nR³⁴,

где

R³⁴ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, или CONR³⁵R³⁶, где

R³⁵ и R³⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, циклоалкил, арил, аралкил или (СН₂)_nR³⁷, где

R³⁷ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и

n представляет собой 0, 1, 2 или 3; или

один из R³¹, R³² и R³³ представляет собой водород или алкил, а двое из R³¹, R³² и R³³ вместе формируют лактоновое кольцо общей формулы (VI):



где m является 1, 2, или 3; и

R⁵ представляет собой фенил, нафтил, тиенил или пиридил, причем все перечесленные группировки могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СF₃, NO₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵²;

где

R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляют собой водород или алкил; или

R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и

"А" является кольцом из пяти-семи атомов, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных литерами "а" или "b", образованным следующими бивалентными радикалами:

a-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶-b;

a-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶CН₂-b;

aCН₂CН₂CН₂-NR⁶-b;

a-NR⁶CН₂CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂-NR⁶CН₂CН₂-b;

aCН₂CН₂CН₂-NR⁶CН₂-b или

aCН₂CН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; где

R⁶ представляет собой водород, алкил или CH₂CН₂-OH или их фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (V):



где R¹, R³¹, R³², R³³, R⁵ и R⁶ те же, что обозначены в формуле (IV) выше.

Определение заместителей

В контексте настоящего изобретения алкил обозначает прямую или разветвленную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆алкил), включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, t-бутилом, пентилом и гексилом. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения алкил представляет собой C₁-C₆алкил, предпочтительно C₁-С₃алкил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте настоящего изобретения циклоалкил обозначает циклический алкил, содержащий от трех до семи атомов углерода (С₃-С₇циклоалкил), включая, но не ограничиваясь циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом и циклогексилом.

В контексте настоящего изобретения алкенил обозначает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкенил), включающую по меньшей мере одну двойную связь, например, но не ограничиваясь этинилом, 1,2-или 2,3-пропинилом, 1,2-, 2,3- или 3,4- бутенилом.

В контексте настоящего изобретения алкинил обозначает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкинил), включающую по меньшей мере одну тройную связь, например, но не ограничиваясь этинилом, 1,2- или 2,3-пропинилом, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутинилом.

В контексте настоящего изобретения циклоалкилалкил обозначает циклоалкил, как обозначено выше, который присоединен к алкилу, как тоже обозначено выше, например, циклопропилметил.

В контексте настоящего изобретения арил обозначает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.

В контексте настоящего изобретения аралкил обозначает арил как обозначено выше, который присоединен к алкилу как тоже обозначено выше, например, бензил.

В контексте настоящего изобретения алкоксил обозначает алкил-б, где алкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения алкоксикарбонил обозначает алкил-O-СО-, где алкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения циклоалкоксикарбонил обозначает циклоалкил-O-СО-, где циклоалкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения циклоалкил-алкоксикарбонил обозначает циклоалкил-алкил-O-СО-, где циклоалкил-алкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения алкенилоксикарбонил обозначает алкенил-O-СО-, где алкенил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения алкинилоксикарбонил обозначает алкинил-O-СО-, где алкинил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения арилоксикарбонил обозначает арил-O-СО-, где арил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения аралоксикарбонил обозначает аралкил-O-СО-, где аралкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод.

В контексте настоящего изобретения амино-группа представляет собой NH₂, NH-алкил или N-(алкил)₂, где алкил тот, что обозначен выше.

В более конкретном аспекте новыми производными индол-2,3-дион-3-оксима являются

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-метокси) изоксазолилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-этокси)изоксазолилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N,5-диметил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N-метил-5-третбутил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-метокси)изоксазолилметил)оксим; или

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-этокси)изоксазолилметил)оксим;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом специфическом воплощении, новые производные индол-2,3-дион-3-оксима по данному изобретению представляют собой

1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло-[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим;

1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонил 1-метилэтил)оксим;

1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагвдро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилоксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(t-бутоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-диметилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-метилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-фенилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-ди(2-гидроксиэтил)карбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-ди(2-(N,N-диэтиламино)этил)карбамоил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(2-гидроксиэтил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(циклопропилметоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-диметилкарбамоилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинокарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(пиперидиносульфонил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинокарбонилметил)оксим;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим; или

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-гидроксимасляной кислоты-2-ил)оксим;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Стерические изомеры

Некоторые из химических соединений по настоящему изобретению существуют в (+) или (-) формах, а также в рацемических формах.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы при помощи известных способов, например, путем сепарации их диастереомерных солей оптически активной кислотой, а также путем высвобождения оптически активного соединения амина при помощи обработки основанием. Другой способ для разделения рацематов на оптические антиподы основывается на хроматографии на оптически активном матриксе. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации, например, d- или 1-(тартраты, манделаты или камфорсульфонат) солей.

Химические соединения по настоящему изобретению можно также разделить путем образования диастереомерных амидов при помощи реакции химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, полученная из (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановая кислота, или путем образования диастереоизомерных карбаматов при помощи реакции химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформатом или т.п.

Дополнительные способы для разделения оптических изомеров известны из уровня техники. Такие способы включают в себя те, что описаны в Jaques J., Collet А., & Wilen S. в "Enantiomers, Racemates and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).

Кроме того, будучи оксимами, химические соединения по настоящему изобретению могут существовать в двух формах, син- и анти-форме, в зависимости от расположения заместителей вокруг -C=N- двойной связи. Химическое соединение по настоящему изобретению может, таким образом, находиться в син- или анти-формах или в смеси этих форм.

Фармацевтически приемлемые соли

Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима по настоящему изобретению могут быть предоставлены в любой подходящей для предполагаемого введения форме. Подходящие формы включают в себя фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислоты, включают в себя неорганические и органические соли, полученные путем присоединения кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, циннамат, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликоллат, толуол-p-сульфонат, формат, малонат, нафталин-2-сульфонат, салицилат и ацетат. Такие соли образуются при помощи процедур, хорошо известных из уровня техники.

Другие кислоты, такие как оксалиновая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении химического соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты.

Металлические соли химического соединения по данному изобретению включают в себя соли щелочных металлов, такие как соль натрия, химического соединения по данному изобретению, содержащего карбоксил.

Химическое соединение по данному изобретению может быть предоставлено в растворенной или нерастворенной форме вместе с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В целом растворенные формы считаются эквивалентными нерастворенным формам для целей данного изобретения.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте в изобретении предлагаются новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество химического соединения по данному изобретению. Тогда как химическое соединение по данному изобретению для применения в терапии может быть введено в форме неочищенного химического соединения, предпочитают вводить активный ингредиент возможно в форме физиологически приемлемой соли в фармацевтической композиции вместе с одним или более эксципиентами, носителями и/или разбавителями.

В предпочтительном воплощении в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие химическое соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или его производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, возможно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым", т. е. совместим с другими ингредиентами препарата и безвреден для реципиента.

Фармацевтические композиции являются подходящими для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального и парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или представлены в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции.

Химическое соединение по данному изобретению вместе с общепринятым адъювантом, носителем или разбавителем, может, таким образом, быть представлено в форме фармацевтических композиций и в формах стандартной дозы, и в таких формах может быть применено в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или в виде капсул с тем же содержимым, - все для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и формы стандартной дозы могут заключать в себе общеприменимые ингредиенты в общепринятых пропорциях с или без дополнительных активных соединений или основ, и такие формы стандартной дозы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с уровнем назначенной к применению суточной дозы. Композиции, содержащие десять (10) миллиграммов активного ингредиента или, более широко, от 0,1 до ста (100) миллиграммов на таблетку, соответственно являются подходящими репрезентативными формами стандартной дозы.

Химическое соединение по настоящему изобретению может быть введено в виде целого ряда пероральных или парентеральных дозовых форм. Для специалистов будет очевидно, что следующие формы доз могут включать в себя в качестве активного компонента как химическое соединение по данному изобретению, так и фармацевтически приемлемую соль химического соединения по данному изобретению.

Для приготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердым, так и жидким веществом. Препараты твердой формы включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связывающие вещества, консерванты, агенты, разжижающие таблетки или инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой тонко разделенное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко разделенным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую емкость в подходящих соотношениях и уплотненным в заданную форму и размер.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до около семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями могут быть карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, кокосовое масло и т. п. Подразумевается, что термин "препарат" включает формы активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, получая капсулу, в которой активный компонент вместе или без носителей окружен носителем, который, таким образом, с ним ассоциирован. Также производят крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки можно применять в твердом виде, подходящем для перорального введения.

При получении суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или кокосовое масло, и в этой смеси, перемешивая, равномерно диспергируют активный компонент. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, дают смеси охладиться и затвердеть.

Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, губок или спреев, содержащих кроме активного ингредиента такие носители, как те, что известны из уровня техники, которые подходят.

Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, воду и водные растворы пропиленгликоля. Например, парентеральные инъекции жидких препаратов могут быть сформированы в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Химическое соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть, таким образом, сформулировано для парентерального введения (например, путем инъекции, например, инъекции шарика или непрерывной инфузии) и может быть представлено в форме стандартной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, упаковках для инфузии малого объема или контейнерах на много приемов с добавленным консервантом. Композиции могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях и могут содержать композиционные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Иначе, активный ингредиент может быть в форме порошка, перед применением полученного путем асептической изоляции стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, в составе с подходящим наполнителем, например, стерильной, апирогенной воде.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления красителей, вкусовых добавок, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получить, диспергируя тонко разделенный активный компонент в воде с вяжущим материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Сюда же включены препараты твердого вида, для которых подразумевается, что непосредственно перед употреблением они будут переведены в жидкую форму для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать кроме активного компонента красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загущающие и солюбилизирующие агенты и т. п.

Для местного введения через эпидермис химическое соединение по данному изобретению может быть сформировано как мази, кремы или лосьоны или в качестве трансдермального пластыря. Мази и кремы могут, например, быть сформированы на водной или масляной основе с добавлением подходящего загущающего и/или гелеобразующего агента. Лосьоны могут быть сформированы на водной или масляной основе и, в общем случае, содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов и красящих агентов.

Композиции, подходящие для локального введения в рот, включают в себя лепешки, содержащие активный компонент во вкусовой основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь (акация); и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии применяют непосредственно в носовую полость общепринятыми способами, например, с помощью капельного устройства, пипетки или спрея. Композиции могут быть предложены в формах одно- и многократных доз. В последнем случае при применении капельницы или пипетки этого можно достичь путем введения пациенту подходящего или заранее заданного объема раствора или суспензии. В случае применения спрея этого можно достичь, например, при помощи пульверизатора с заданной дозой распыления.

Введения в дыхательные пути можно также достичь посредством формирования аэрозоля, в котором активный ингредиент представлен в упаковке под давлением с подходящим распыляющим веществом (пропеллянтом), таким как хлорфторный углерод (chlorofluorocarbon, CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, двуокись углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать при помощи мерного клапана.

Иначе, активные ингредиенты могут быть подставлены в виде сухого порошка, например, порошковой смеси соединения на подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Удобно, когда порошковый носитель образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в форме стандартной дозы, например, в капсулах или кассетах из, например, желатина или в блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен при помощи ингалятора.

В композициях, предназначенных для в введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение, в общем, будет иметь маленький размер частицы, например, порядка 5 мкм или меньше. Частицы такого размера можно получить при помощи способов, известных из уровня техники, например, путем микронного коллоидного перемалывания.

По желанию, можно применять композиции, адаптированные для получения пролонгированного высвобождения активного ингредиента.

Фармацевтические препараты представляют собой предпочтительно формы стандартной дозы. В такой форме препарат подразделяют на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Форма стандартной дозы может быть в виде упакованного препарата, упаковки, содержащей дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также форма стандартной дозы может быть в виде непосредственно самой капсулы, таблетки, крахмальной капсулы или самой лепешки, или она может быть в виде подходящего числа в упакованном виде.

Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и продолжительной инфузии.

Биологическая активность и способы лечения

Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима и их фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению обладают ценными терапевтическими свойствами. В частности, новые производные индол-2,3-дион-3-оксима по данному изобретению являются антагонистами возбуждающих аминокислот и являются полезными при лечении расстройств или заболеваний млекопитающих, включая человека, причем расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот. Та же биологическая активность относится к физиологическим метаболитам новых производных индол-2,3-дион-3-оксима по данному изобретению.

Химическое соединение по данному изобретению пригодно в лечении расстройств центральной нервной системы, связанных с их биологической активностью. В частности, новые производные индол-2,3-дион-3-оксима по данному изобретению проявляют сильные антагонистические свойства по отношению к возбуждающим аминокислотам на АМРА ((RS)-альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) связывающем сайте.

Химическое соединение по настоящему изобретению может, соответственно, быть введено субъекту, включая человека, при необходимости лечения, смягчения боли, или ликвидации расстройства или заболевания, ассоциированного с биологической активностью соединения. Особенно это включает в себя ишемию мозга, инфаркт мозга, расстройства или заболевания, зависимые от действия возбуждающих аминокислот, включая глутамат и/или аспартат зависимый латиризм, болезни Альцгеймера и Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, психоз, паркинсонизм, эпилепсию, тревогу, боль

(мигрень), наркоманию и судороги.

Поэтому изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для производства фармацевтической композиции для лечения расстройства или заболевания млекопитающего, включая человека, причем расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот.

В более конкретном аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для производства фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

Также в изобретении предлагается способ лечения расстройств и заболеваний животных, включая людей, причем расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот, при котором в тело животному, включая человека, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по данному изобретению.

В более специфичном аспекте в изобретении предлагается способ лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

Диапазоны подходящих дозировок составляют от 0,1 до 1000 мг в день, от 10 до 500 мг в день и особенно от 30 до 100 мг в день в зависимости, как правило, от точного способа введения, формы вводимого препарата, показаний к введению, субъекта лечения и его веса тела и дополнительно от предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара.

Способы получения

Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима по данному изобретению могут быть получены общепринятыми способами химического синтеза, например, теми, что описаны в рабочих примерах. Исходные материалы для способов, описанных в настоящей заявке, известны и могут быть легко получены общепринятыми способами из коммерчески доступных химикатов.

Конечные продукты реакций, описанных здесь, могут быть изолированы с помощью общепринятых методик, например, путем экстракции, кристаллизации, перегонки, хроматографии и т.д.

В еще одном аспекте в изобретении предлагается способ получения химического соединения по данному изобретению, которое включает в себя стадию взаимодействия соединения общей формулы:



где R¹, R⁵ и "А" обладают теми же значениями, что обозначены выше, с соединением формулы

H₂N-O-R³ или



где R³ и m обладают теми же значениями, что обозначены выше, возможно с последующим превращением соединения, полученного таким образом, в другое соединение по данному изобретению или в его фармацевтически приемлемую соль с помощью общепринятых способов.

Примеры

Далее изобретение поясняется со ссылками на следующие примеры, причем подразумевается, что они никоим образом не ограничивают объем заявленного изобретения.

Пример 1

Подготовительный пример



Раствор 4-ацетамидо-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндола (10 г) и брома (3,0 г) в трифторуксусной кислоте (150 мл) перемешивают при 50^oС в течение 40 часов. Раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде (300 мл) и доводят рН до нейтрального при помощи насыщенного Na₂CO₃. Эта обработка дает кристаллический осадок продукта, который собирают путем фильтрации. Выход 9 г, т.пл. 145-148^oС.

Пример 2

Подготовительный пример



Раствор нитрата калия (1,78 г, 8,56 ммоль) медленно добавляют к раствору 5-бромизохинолина в 12 мл H₂SО₄. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют концентрированным гидроксидом аммония. Желтый преципитат экстрагируют этилацетатом (3х) и объединенные органические слои промывают насыщенным NaCl, сушат над MgSO₄. фильтруют и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (40% этилацетат в гексане в качестве элюента), получая 5-бром-8-нитроизохинолин при 96% выходе.

Пример 3

Подготовительный пример



Смесь 5-бром-8-нитроизохинолина (0,99 г, 3,91 ммоль) и диметилсульфата (0,41 мл) в безводном ДМФ (диметилформамиде) (20 мл) нагревают при 80^oС в течение 24 часов. После удаления ДМФ in vacuo, получают соль изохинолин метиламмония (применяют без дополнительной очистки).

Схожим путем получают следующее соединение:

Этилсульфат-2-этил-5-бром-8-нитрохинолиния путем реакции с диэтилсульфатом.

Пример 4

Подготовительный пример



Соль изохинолина (3,9 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и добавляют боргидрид натрия (0,15 мл, 3,97 ммоль). После перемешивания в течение 24 часов, реакционную смесь разбавляют смесью этилацетата и воды, и порциями добавляют карбонат калия для нейтрализации уксусной кислоты. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х), промывают насыщенным NaCl, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (30% этилацетат в гексане в качестве элюента), получая светочувствительный N-метил-5-бромо-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,47 г, 45% выход).

N-этил-5-бромо-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получают согласно той же процедуре. Т.пл. 52-53^oС.

Пример 5

Подготовительный пример



Смесь 4-ацетамидо-7-бром-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндола (0,2 г), фенилбороновой кислоты (137 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия [0] (26 мг), NaHCO₃ (315 мг) перемешивают при температуре флегмы в смеси воды (3,75 мл) и диметоксиэтана (7,5 мл) 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяют между ЕtOАс (25 мл) и водн. NaOH (25 мл, 1Н). Затем органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают, получая 4-ацетамидо-7-фенил-2-метил-2Н-1,3-дигидро-изоиндол, т.пл. 160-162^oС.

Схожим образом получают следующие соединения из подходящих бромидов и бороновых кислот:

4-ацетамидо-7-фенил-2-этил-2Н-1,3-дигидро-изоиндол, т.пл. 67-68^oС;

4-ацетамидо-7-(1-нафтил)-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндол, т.пл. 260-62^oС;

4-ацетамидо-5-нитро-7-фенил-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндол, т.пл. 270-72^oС;

5-ацетамидо-2-метил-6-нитро-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т.пл. 214-217^oС;

2-метил-5-фенил-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т.пл. 75-78^oС (из реакции между фенилбороновой кислотой и 5-бром-2-метил-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином);

2-метил-5-(4-хлорфенил)-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 162-163^oС;

2-метил-5-(4-трифторметилфенил)-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 133-134^oС;

2-метил-5-(4-фторфенил)-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 159-160^oС;

5-ацетамидо-2-метил-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 140-143^oС.

Пример 6

Подготовительный пример



Смесь 4-ацетамидо-7-бром-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндола (8 ммоль), диэтил(3-пиридил)борана, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (400 мг), порошка гидроксида калия (32 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (4 ммоль) нагревают с обратным холодильником в ТГФ (50 мл) 48 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ЕtOАс (100 мл). Полученную смесь затем фильтруют через ускоритель фильтрования и фильтрат выпаривают. Остаток разделяют между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (25 мл). Обработка дает кристаллический осадок, который собирают путем фильтрации и промывают водой и диэтиловым эфиром, т.пл. 180-86^oС.

Пример 7

Подготовительный пример



4-ацетамидо-7-фенил-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндол (2,6 г) греют при перемешивании при 80^oС в течение 48 часов в серной кислоте (66%, 25 мл), после чего раствор выливают на лед и затем нейтрализуют водным NaOH. Осажденный продукт собирают путем фильтрации и промывают водой. Т. пл. 154-55^oС.

Те же деацетилирования дают:

4-амино-7-(1-нафтил)-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндол, т.пл. 145-48^oС;

4-амино-5-нитро-7-фенил-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндол, т.пл. 170-72^oС;

5-амино-2-метил-6-нитро-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 128-130^oС;

4-амино-7-фенил-2-этил-2Н-1,3-дигидроизоиндолгидрохлорид, т. пл. 222-225^oС и

5-амино-2-метил-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т.пл. 273-275^oС.

Пример 8

Подготовительный пример



8-амино-2-метил-5-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид, т. пл. 210-21^oС,

8-амино-2-метил-5-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 141^oС,

8-амино-2-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 132-134^oС,

8-амино-2-метил-5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид, т.пл. 213-215^oС

получают путем гидрирования, применяя Pd/C в качестве катализатора и этанол в качестве растворителя.

Пример 9

Подготовительный пример



Смесь 4-амино-7-фенил-2-метил-2Н-1,3-дигидроизоиндола (2,0 г, 9 ммоль), конц. НСl (0,83 мл), 1,5 мл хлораля, 10 г Na₂SO₄, NH₂OH (2,0 г) в воде (60 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов, после чего смесь охлаждают и нейтрализуют насыщенным NaHCO₃. Водный раствор декантируют из маслянистого остатка, который растворяют в метиленхлориде (100 мл). Этот раствор сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют путем выпаривания. Остаток снова растворяют в метансульфоновой кислоте (3 мл) и нагревают до 120^oС в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор разбавляют водой (20 мл) и нейтрализуют насыщенным Na₂CO₃. Неочищенный продукт фильтруют. Чистый 7-метил-5-фенил-1,6,7,8-тетрагидробенз[2,1-b: 3,4-с]дипиррол-2,3-дион, т.пл. 187-90^oС, получают после очистки на колонке с силикагелем, применяя смесь метиленхлорид : ацетон : метанол (4:1:1) в качестве элюента.

Схожим образом получают следующие продукты:

7-этил-5-фенил-1,6,7,8-тетрагидробенз[2,1-b: 3,4-с]дипиррол-2,3-дион, т. пл. >250^oС (разлагается);

7-этил-5-(1-нафтил)-1,6,7,8-тетрагидробенз[2,1-b: 3,4-с] дипиррол-2,3-дион-3-оксим при низком выходе, т.пл. >300^oС;

7-этил-5-(3-пиридил)-1,6,7,8-тетрагидробенз[2,1-b: 3,4-с] дипиррол-2,3-дион-3-оксим.

ЯМР (¹Н, 500 МГц, 6-D DMSO): 2,5 ppm (3Н, S), 3,8 ppm (2H, S), 3,9 ppm (2H, S), 6,5-8,7 ppm (5H ароматический, 1S, 4M), 11,0 ppm (1H, S, NH) 13,4 ppm (1H, S, NOH);

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион, т.пл. 280-82^oС;

8-метил-5-(4-хлорфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион, т.пл. 225^oС (разлагается);

8-метил-5-(4-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион, т.пл. 220-25^oС;

8-метил-5-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион, т.пл. 220-21^oС;

7-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-f]изохинолин-2,3-дион, т.пл. >300^oС.

Пример 10

Подготовительный пример



4 г 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-диона добавляют по частям к ледяной хлорсульфоновой кислоте (20 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре полчаса перед тем, как охладить его на льду. Затем избыток хлорсульфоновой кислоты осторожно удаляют водой. После добавления 40 мл воды получают тяжелый осадок сульфонилхлорида. Это твердое вещество фильтруют и промывают водой, после чего, без высушивания, его растворяют в тетрагидрофуране (100 мл). К этому раствору по каплям добавляют раствор диметиламина в тетрагидрофуране (100 мл, 0,5 моль). Конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем выпаривают. Маслянистый осадок делят между водой и этилацетатом. Органическую фазу экстрагируют 100 мл 0,5 н. соляной кислоты. Водную фазы отделяют и рН доводят до 9. Это дает осадок неочищенного продукта, который можно очистить путем колоночной хроматографии.

Аналогично получают 8-метил-5-(4-пиперидиносульфонил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион, т.пл. >300^oС.

Пример 11

Подготовительный пример



NaH 60% (110 мг, 2,8 ммоль) добавляют при 0^oС к смеси 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-диона (1 г, 2,5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивают при 0^oС в течение 10 минут. Добавляют метилйодид (175 мкмоль, 2,8 ммоль) и смесь перемешивают 1 час при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливают в воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (225 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Чистый 1-метил-8-метил-5-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион получают после очистки на силикагеле, применяя смесь дихлорметан/ацетон/метанол (8:1:1) в качестве элюента. Выход 160 мг, т.пл. 232-240^oС (разлагается).

Следующее соединение получают аналогично:

1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион.

Пример 12

Подготовительный пример





1a) К раствору N-гидроксифталимида (48,9 г, 305,37 ммоль) и этил-2-бромацетата (51,0 мл, 459,8 ммоль) в сухом диметилформамиде (500 мл) добавляют триэтиламин (84,6 мл, 610,74 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтруют и промывают диметилформамидом. Фильтрат выпаривают и остаток перемешивают с разбавленной соляной кислотой (450 мл, 0,7 моль). Осадок фильтруют и высушивают. Выход: 72,4 г.

1б) Соединение N-(2-бромэтокси)фталимид получают аналогично из 1,2-дибромэтана и N-гидроксифталимида.

2а) Продукт, полученный в п. а) выше (72,0 г, 288,9 ммоль), суспендируют в 6 Моль НСl (720 мл). Смесь перемешивают при 100^oС в течение 1,5 часов. Смесь, перемешивая, оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осадок фильтруют и фильтрат концентрируют путем выпаривания. К остатку добавляют толуол и смесь выпаривают до сухости. Полученный таким образом остаток затем перемешивают со смесью толуола и этилацетата. В результате этой обработки осаждается продукт, который фильтруют и высушивают. Фильтрат выпаривают до сухости и остаток растирают с метанолом. Это дает осадок продукта, который фильтруют и высушивают. Общий выход составляет 25,6 г.

2б) Соединение О-(2-гидроксиэтил)гидроксиламингидрохлорид получают аналогично из соединения, полученного в п. 1б) выше.

Пример 13



Суспензию 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-диона (2,6 г, 8 ммоль) в воде (75 мл) нагревают до состояния флегмы. Добавляют продукт из примера 12 (2а) (1,1 г, 8,7 ммоль) и нагревание продолжают еще 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры осажденный продукт отфильтровывают.

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим, выход 3,27 г, т.пл. 283-285^oС (разлагается).

Следующие соединения получают аналогично:

8-метил-5-фенил-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксимгидрохлорид, т. пл. >338^oС (разлагается);

1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксимгидрохлорид, т.пл. 180-194^oС (разлагается);

1-метил-8-метил-5-фенил-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксимгидрохлорид, т.пл. 277-285^oС (разлагается);

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(2-гидроксиэтил)оксим, т. пл. 163^oС (разлагается);

1-метил-8-метил-5-(4(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-этоксикарбонил-1-метилэтил)оксимметансульфат, т.пл. 250^oС (разлагается);

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксимгидрохлорид, т.пл. 250^oС (разлагается; в темноте при 220^oС); и

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксимгидрохлорид, т.пл. 250^oС (разлагается; в темноте при 220^oС).

Пример 14



8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион (3,0 г, 7,5 ммоль) в сухом этаноле (50 мл) нагревают до флегмы. Добавляют соединение примера 12 (2,4 г, 18,8 ммоль) и НСl в эфире (2-3 мл, 0,9 Моль) и перегонку с обратным холодильником продолжают 48 часов. В течение этого периода через интервалы добавляют дополнительно НСl в эфире. Смесь выпаривают и остаток перемешивают с водой и нейтрализуют насыщенным NаНСО₃. Смесь фильтруют и чистый 8-метил-5-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим получают после очистки на силикагеле, применяя смесь дихлорметан/метано/ацетон (4:1:1) в качестве элюента.

Соединение 1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксимгидрохлорид, т.пл. 271-275^oС, получают аналогично.

Пример 15



8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим, НСl (1 г, 2,1 ммоль) нагревают до состояния флегмы в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Через 15-минутные интервалы добавляют карбонилдиимидазол (34 г, 9,5 ммоль). После добавления карбонилдиимидазола нагревание с обратным холодильником продолжают 30 минут. После охлаждения добавляют сухой этанол (1 мл, 16 ммоль), смесь мешают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют путем выпаривания. Остаток перемешивают с водой и NаНСО₃. Получившийся кристаллический продукт, 8-метил-5-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим, фильтруют и высушивают. Т.пл. >300^oС (разлагается).

Следующие соединения получают аналогично:

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло(3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим, т.пл. 294^oС (разлагается);

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим, т.пл. 174-176^oС (разлагается);

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилоксим, т.пл. 159-169^oС;

1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим, т.пл. 287-300^oС (разлагается);

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(t-бутоксикарбонилметил)оксим, т.пл. 295^oС (176^oС разлагается);

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-диметилкарбамоилметил)оксим, т.пл. 194-196^oС;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-метилкарбамоилметил)оксим, т.пл. 219-221^oС;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-фенилкарбамоилметил)оксим, т.пл. 208-210^oС;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N, N-ди(2-гидроксиэтил)карбамоилметил)оксим, т. пл. 136-144^oС (разлагается);

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим, т.пл. 216-217^oС;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметилкарбамоилметил)оксим, т.пл. 170-172^oС;

8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-ди(2-(N,N-диэтиламино)этил)карбамоил) оксим, масло;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(циклопропилметоксикарбонилметил)оксим, т.пл. 143-145^oС;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим, т.пл. >300^oС;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-О-(N, N-диметилкарбамоилметил)оксим, т.пл. 183-185^oС;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинкарбонилметил)оксимметансульфат, т.пл. 200-211^oС (разлагается);

8-метил-5-(4-(пиперидинсульфонил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинкарбонилметил)оксимметансульфат, т.пл. 195-215^oС (разлагается); и

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим, т. пл. 222-224^oС.

Пример 16

Подготовительный пример

3-метокси-5-метилизоксазоль

К раствору 3-гидрокси-5-метилизоксазоля (13,5 г, 136 ммоль) в эфире (100 мл) добавляют диазометан до тех пор, пока не появится стойкий желтый цвет. Реакционную смесь перемешивают еще 30 минут при комнатной температуре. Эфир выпаривают, а остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, применяя эфир в качестве элюента, получают 9 г искомого материала.

Пример 17

Подготовительный пример

3-гидрокси-4,5-диметилизоксазоль

К раствору гидроксиламингидрохлорида (12,1 г, 0,17 М) в смеси метанол/вода (1:5, 60 мл) добавляют гидроксид натрия (7,7 г, 0,19 моль) в 20 мл воды. Реакционную смесь охлаждают до -70^oС и фильтруют. Холодный (-70^oС) фильтрат добавляют к холодному (-70^oС) раствору этил-2-метилацетоацетата (12,5 г, 87 ммоль) и гидроксида натрия (3,6 г, 90 ммоль) в смеси метанол/вода (1: 5, 60 мл). Реакционную смесь перемешивают при -70^oС еще 2 часа. Добавляют ацетон (13 мл) и реакционную смесь выливают в 10% водную соляную кислоту, нагретую до 80^oС. Окончательную смесь выдерживают при 75-80^oС еще 30 минут. Экстракция эфиром (6150 мл), высушивание объединенных экстрактов над сульфатом магния и последующая фильтрация и выпаривание растворителя дают 8,1 г искомого материала.

Следующее соединение получают аналогично:

3-гидрокси-4-метил-5-тертбутилизоксазоль.

Пример 18

Подготовительный пример

N,4,5-триметил-3-изоксазолон

К раствору 3-гидрокси-4,5-диметилизоксазоля (7 г, 62 ммоль) в эфире (50 мл) добавляют диазометан до тех пор, пока не появится стойкий желтый цвет. Реакционную смесь перемешивают еще 30 минут при комнатной температуре. Эфир выпаривают и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, применяя эфир в качестве элюента. Получают 4 г искомого материала.

Следующие соединения получают аналогично:

N,4-диметил-5-тертбутил-3-изоксазолон; и

3-метокси-4,5-диметилизоксазолон.

Пример 19

Подготовительный пример

3-метокси-4-бром-5-бромметилизоксазоль

К раствору 3-метокси-5-метил-изоксазоля (9 г, 79,6 ммоль), нагретого до состояния флегмы в тетрахлорметане (120 мл), добавляют N-бромсукцинимид (17,7 г, 99,5 ммоль) четырьмя порциями в течение 2 часов. В то же время с первой и третьей порциями N-бромсукцинимида добавляют каталитические количества бензоилпероксида. Реакционную смесь охлаждают до 10^oС и фильтруют. Фильтрат выпаривают до состояния сухости и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, применяя смесь петролейный эфир/эфир (3:2) в качестве элюента. Получают 10 г искомого материала.

Следующие соединения получают аналогично:

4-бромметил-N,5-диметил-3-изоксазолон;

4-бромметил-N-метил-5-тертбутил-3-изоксазолон; и

4-бромметил-3-метокси-5-метилизоксазолон.

Пример 20

Подготовительный пример

-фталимидокси--бутиролактон гидрохлорид

К раствору -бром--бутиролактона (3 мл, 36 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляют N-гидроксифталимид (4,6 г, 28 ммоль), а затем триэтиламин (7,7 мл, 56 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и выпаривают до сухости при помощи масляного насоса. Добавляют соляную кислоту (1 моль, 28 мл) и воду (20 мл). Осадок фильтруют и промывают водой. Высушивание на воздухе дает 7,1 г бежевых кристаллов.

Следующие соединения получают аналогично:

4-бром-3-метокси-5-фталимидоксиметилизоксазоль;

N,5-диметил-4-фталимидоксиметил-3-изоксазолон;

N-метил-4-фталимидоксиметил-5-тертбутил-3-изоксазолон и

4-фталимидоксиметил-3-метокси-5-метилизоксазоль.

Пример 21

Подготовительный пример

-аминоокси--бутиролактон гидрохлорид

-фталимидокси--бутиролактон (1,0 г, 4 ммоль) добавляют к соляной кислоте (1 М, 10 мл) в состоянии флегмы. Через 5 минут, применяя нагревание с обратным холодильником в течение 5 минут, реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и фильтруют. Фильтрат выпаривают до состояния сухости. Добавляют толуол и остатки воды удаляют путем азеотропной дистилляции. Получают 0,75 г искомого материала.

Следующие соединения получают аналогично:

4-бром-3-метокси-5-аминооксиметилизоксазолгидрохлорид;

N,5-диметил-4-аминооксиметил-3-изоксазолонгидрохлорид;

N-метил-4-аминооксиметил-5-тертбутил-3-изоксазолонгидрохлорид и

4-аминооксиметил-3-метокси-5-метилизоксазольгидрохлорид.

Пример 22

К раствору 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-диона (1,06 г, 2,7 ммоль) в метаноле (30 мл), нагретом до состояния флегмы, добавляют -аминоокси--бутиролактон (0,75 г, 4 ммоль), растворенный в теплом метаноле (10 мл). Выпадает осадок из желтых кристаллов. Реакционную смесь нагревают в обратном холодильнике еще 15 минут и охлаждают до комнатной температуры. Продукт фильтруют и промывают холодным метанолом.

Получают 0,88 г 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло(3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(3-(2-оксо)тетрагидрофурил)оксимгидрохлорида. Т.пл. 245^oС (разлагается).

Следующие соединения получают аналогично:

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-этокси)изоксазолилметил)оксимгидрохлорид. Т.пл. 265^oС (разлагается);

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N,5-диметил-3-оксо)изоксазолилметил)оксимгидрохлорид. Т.пл. 260^oС (разлагается);

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N-метил-5-тертбутил)оксо)изоксазолилметил)оксимгидрохлорид. Т.пл. 260^oС (разлагается);

и

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-этокси)изоксазолилметил)оксимгидрохлорид.

Пример 23

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(3-(2-оксо)тетрагидрофурил)оксим (0,6 г) перемешивают при комнатной температуре 24 часа в воде (5 мл) и 1 н. NaOH (вод. ) в таких количествах, чтобы рН раствора был примерно 12. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Водный слой отделяют и восстанавливают в вакууме до объема 2 мл. Добавление изопропанола (10-15 мл) дает твердый желтый осадок соединения, указанного в заголовке.

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-гидроксимасляная кислота-2-ил)оксим натриевая соль, т.пл. >200^oС (разлагается; в темноте при 190^oС).

Пример 24

Биологическая активность

В тестах на активность in vitro (сродство к рецептору) химические соединения по настоящему изобретению оценивали по их сродству к АМРА-рецептору.

L-глутамат (GLU) является главным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Из результатов электрофизиологических исследований и экспериментов на связывание должно быть, по меньшей мере, три подтипа GLU-рецепторов, ориентировочно названных N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами, квискилятными рецепторами и каинатными рецепторами. АМРА известен в течение нескольких лет как сильнодействующий и селективный агонист рецепторов, традиционно именуемых квискилятных. Активация квискилятных рецепторов АМРА ассоциирована с входом Na⁺ и выходом К⁺, ведущим к деполяризации. ³Н-АМРА является селективным радиолигандом для мечения ионотропных квискилятных (АМРА) рецепторов. Получение ткани

Препараты получают при 0-4^oС, если не указано иначе. Кору мозга, взятую из самцов крыс линии Wistar (150-200 г), гомогенизируют 5-10 секунд в 20 мл трис-НС1 (30 ммоль, рН 7,4) с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax^ТМ. Суспензию центрифугируют при 27000 g в течение 15 минут и осадок трижды промывают буфером (центрифугируют при 27 000 g в течение 10 минут). Отмытый осадок гомогенизируют в 20 мл буфера и инкубируют на водяной бане (при 37^oС) в течение 30 минут для удаления эндогенного глутамата и затем центрифугируют 10 минут при 27000 g. Затем осадок гомогенизируют в буфере, центрифугируют 10 минут при 27000 g. Окончательный осадок ресуспендируют в 30 мл буфера и препарат замораживают и хранят при -30^oС.

Анализ

Мембранный препарат оттаивают и центрифугируют при 2^oС в течение 10 минут при 27000 g. Осадок дважды промывают 20 мл 30 мМ трис-НСl буфером, содержащим 2,5 мМ CaCl₂, рН 7,4, применяя гомогенизатор Ultra-Turrax^TM, и центрифугируют 10 минут при 27000 g. Окончательный осадок ресуспендируют в 30 мМ трис-HCl, содержащем 2,5 мМ CaCl₂ и 100 мМ KSCN, рН 7,4 (100 мл на грамм оригинальной ткани), и применяют в анализе на связывание. Аликвоты по 0,5 (0,2) мл добавляют к 25 (20) мкл тест-раствора и 25 (20) мкл ³Н-АМРА (5 нмоль, конечная концентрация), перемешивают и инкубируют 30 минут при 2^oС. Неспецифическое связывание определяют, применяя L-глутамат (0,6 ммоль, окончательная концентрация).

После инкубации 550 мкл образцов добавляют 5 мл охлажденного на льду буфера и выливают непосредственно на Whatman^TM GF/C стекловолоконные фильтры при всасывании и сразу промывают 5 мл охлажденным на льду буфером. Образцы по 240 мкл фильтруют через стекловолоконный фильтр, применяя скатроновский (Skatron^TM) харвестер клеток. Фильтры промывают 3 мл охлажденным на льду буфером. Количество радиоактивности на фильтрах определяют общепринятым способом считывания жидкостной сцинтилляции. Специфическим связыванием является общее связывание минус неспецифическое связывание.

Значения теста даны в ИК₅₀ (50% ингибирующая концентрация) (концентрация (мкмоль) тест-вещества, которое ингибирует специфическое связывание ³Н-АМРА на 50%).

Из этого теста обнаружено, что:

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим по данному изобретению имеет значение ИК₅₀, равное 0,1 мкмоль;

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(3-(2-оксо)тетрагидрофурил)оксим по данному изобретению имеет значение ИК₅₀, равное 0,15 мкмоль и

8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-гидроксимасляная кислота-2-ил)оксим по данному изобретению имеет значение ИК₅₀, равное 0,05 мкмоль. Сравнительные данные приведены в табл. 1 и 2.